Влияние кордарона на гормоны щитовидной железы

Опубликовано:
Клиническая фармакология и терапия, 2012, 21 (4)

С.В.Моисеев, 1 Н.Ю.Свириденко 2
1 Кафедра терапии и профболезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедра внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова, 2 Эндокринологический научный центр РАМН Обсуждается тактика диагностики и лечения дисфункции щитовидной железы при лечении амиодароном.
Ключевые слова. Амиодарон, гипотиреоз, тиреотоксикоз.

Амиодарон на протяжении более 40 лет остается одним из самых эффективных антиаритмических препаратов и широко применяется для лечения как наджелудочковых (прежде всего фибрилляции предсердий), так и желудочковых нарушений ритма сердца. Амиодарон блокирует калиевые каналы (эффект III класса), вызывает однородное удлинение реполяризации миокарда и увеличивает длительность рефрактерного периода большинства тканей сердца. Кроме того, он блокирует натриевые каналы (эффект I класса) и снижает проводимость сердца, оказывает неконкурентное b-адреноблокирующее действие (эффект II класса) и подавляет медленные кальциевые каналы (эффект IV класса). Особенность амиодарона – низкая аритмогенность, которая отличает его от большинства других антиаритмических препаратов. В то же время амиодарон вызывает различные экстракардиальные эффекты, прежде всего изменения функции щитовидной железы, которые наблюдаются у 15-20% больных [1]. При их появлении врач всегда сталкивается с нелегкой дилеммой: следует ли отменить амиодарон или можно продолжить лечение на фоне антитиреоидной или заместительной терапии гормонами щитовидной железы? О постоянном интересе к этой проблеме свидетельствует большое число отечественных и зарубежных публикаций, посвященных индуцированной амиодароном дисфункции щитовидной железы 4.

Каковы механизмы изменения функции щитовидной железы под действием амиодарона?

Молекула амиодарона по структуре сходна с тироксином (Т4) и содержит 37% йода (т.е. в состав одной таблетки 200 мг входит около 75 мг йода). При метаболизме амиодарона в печени высвобождается примерно 10% йода. Таким образом, в зависимости от дозы препарата (200-600 мг/сут) количество свободного йода, поступающего в организм, достигает 7,2-20 мг/сут и значительно превышает суточное его потребление, рекомендованное ВОЗ (0,15-0,3 мг/сут). Высокая йодная нагрузка вызывает защитное подавление образования и выделения Т4 и Т3 (эффект Wolff-Chaikoff) в течение первых двух недель после начала лечения амиодароном. Однако в конечном итоге щитовидная железа «ускользает» из-под действия этого механизма, что позволяет избежать развития гипотиреоза. При этом концентрация Т4 нормализуется или даже увеличивается. Амиодарон ингибирует также 5’-монодейодиназу I типа и подавляет превращение Т4 в трийодтиронин (Т3) в периферических тканях, в основном щитовидной железе и печени, а также снижает клиренс Т4 и обратного Т3. В результате сывороточные уровни свободного Т4 и обратного T3 увеличиваются, а концентрация Т3 снижается на 20-25%. Ингибирующий эффект сохраняется во время лечения амиодароном и в течение нескольких месяцев после его отмены. Кроме того, амиодарон ингибирует гипофизарную 5’-дейодиназу II типа, что приводит к снижению содержания Т3 в гипофизе и повышению сывороточной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) по механизму обратной связи [5]. Амиодарон блокирует поступление тиреоидных гормонов из плазмы в ткани, в частности печень. При этом снижается внутриклеточная концентрация Т4 и, соответственно, образование, Т3. Дезэтиламиодарон – активный метаболит амиодарона – блокирует взаимодействие Т3 с клеточными рецепторами. Кроме того, амиодарон и дезэтиламиодарон могут оказывать прямое токсическое действие на фолликулярные клетки щитовидной железы.

Изменения уровней гормонов щитовидной железы и ТТГ отмечаются уже в первые дни после назначения амиодарона [6]. Препарат не оказывает влияния на содержание тироксинсвязывающего глобулина, поэтому концентрации общих и свободных гормонов щитовидной железы меняются однонаправленно. В течение 10 дней после начала лечения происходит значительное увеличение уровня ТТГ и обратного Т3 (примерно в 2 раза) и несколько позднее – Т4, в то время как концентрация общего Т3 снижается. В более поздние сроки (>3 месяцев) концентрация Т4 примерно на 40% превышает исходную, а уровень ТТГ нормализуется. При длительном лечении концентрации общего и свободного Т3 снижены или находятся на нижней границе нормы (табл. 1) [5]. Эти нарушения не требуют коррекции, а диагноз индуцированного амиодароном тиреотоксикоза не должен основываться только на обнаружении повышенного уровня тироксина [2].

Механизмы дисфункции щитовидной железы, вызванной амиодароном, включают в себя воздействие йода, входящего в состав препарата, а также другие эффекты амиодарона и его метаболита (блокада превращения Т4 в Т3 и клиренса Т4, подавление поступления тиреоидных гормонов в ткани, прямое действие на фолликулярные клетки щитовидной железы).

Таблица 1. Изменения уровней гормонов щитовидной железы при лечении амиодароном

Показатели	Длительность терапии амиодароном
Показатели	3 мес
T4 или свободный T4	Увеличение	Увеличение (до 40% по сравнению с исходным)
T3 или свободный T3	Снижение	Снижение
Обратный T3	Увеличение	Увеличение
ТТГ	Увеличение	Норма
Тироксинсвязывающий глобулин	Норма	Норма

Как часто контролировать функцию щитовидной железы при лечении амиодароном?

У всех больных перед началом лечения амиодароном следует определять показатели функции щитовидной железы, антитела тиреопероксидазе, а также проводить ультразвуковое исследование щитовидной железы [1,2]. Сывороточные уровни ТТГ, свободных Т4 и Т3 целесообразно измерить повторно через 3 месяца. У пациентов с эутиреозом уровни гормонов в этот срок используют в качестве референсных значений для будущих сравнений. В последующем каждые 6 месяцев следует контролировать сывороточную концентрацию ТТГ, в то время как уровни других гормонов измеряют только в тех случаях, когда содержание ТТГ отклонено от нормы или имеются клинические признаки нарушения функции щитовидной железы. Определение титров антител к щитовидной железе в динамике не требуется, так как амиодарон не вызывает аутоиммунные нарушения или вызывает их крайне редко. Исходные изменения уровней тиреоидных гормонов и ТТГ, а также наличие аутоантител повышают риск развития дисфункции щитовидной железы при лечении амиодароном [7,8]. Однако у значительной части пациентов с нарушением функции щитовидной железы, вызванным амиодароном, отсутствуют какие-либо функциональные или структурные признаки ее поражения перед началом лечения этим препаратом. Длительность лечения амиодароном и кумулятивная доза препарата, по-видимому, не являются предикторами развития дисфункции щитовидной железы [9].

Следует отметить, что в обычной клинической практике врачи нередко не выполняют рекомендации по мониторированию функции щитовидной железы при лечении амиодароном. Например, по данным исследования, проводившегося в Новой Зеландии, показатели функции щитовидной железы были измерены у 61% пациентов, начавших лечение амиодароном в стационаре, а через 6 и 12 месяцев – только у 32% и 35% больных, продолжавших терапию [10]. Сходные данные приводят американские авторы [11]. В этом исследовании исходная частота определения показателей функции щитовидной железы перед началом лечения амиодароном в университетской клинике превышала 80%, однако в динамике мониторирование соответствующих показателей с рекомендуемыми интервалами проводили только у 20% пациентов.

До лечения амиодароном следует определить показатели функции щитовидной железы и антитела к тиреопероксидазе и провести ультразвуковое исследование щитовидной железы. Во время лечения необходимо каждые 6 месяцев контролировать уровень ТТГ. Повышение уровня тироксина при лечении амиодароном само по себе не является критерием диагноза тиреотоксикоза.

Эпидемиология нарушений функции щитовидной железы при лечении амиодароном

Лечение амиодароном может осложниться как гипотиреозом, так и тиреотоксикозом. Данные о частоте дисфункции щитовидной железы, вызванной амиодароном варьируются достаточно в широких пределах (в среднем 14-18%) [2]. По-видимому, это связано с тем, что она зависит от географического региона, распространенности дефицита йода в популяции, а также особенностей выборки пациентов (возраст и пол обследованных, наличие заболеваний щитовидной железы) и других факторов. Например, частота гипотиреоза, вызванного амиодароном, составляла от 6% в странах, характеризующихся низким потреблением йода, до 16% при достаточном поступлении йода [5]. Риск его развития был выше у пожилых людей и женщин, что, вероятно, отражало более высокую частоту заболеваний щитовидной железы в этих выборках пациентов. Например, у женщин с аутоантителами к щитовидной железе риск развития гипотиреоза при применении амиодарона был в 13 раз выше, чем у мужчин без антитирероидных антител [12] Гипотиреоз обычно развивается в начале лечения амиодароном и редко встречается более, чем через 18 месяцев после начала терапии.

Частота индуцированного амиодароном тиреотоксикоза составляет 2-12% [5]. Тиреотоксикоз может развиться в любые сроки после начала лечения, а также после прекращения антиаритмической терапии. В отличие от гипотиреоза, он чаще встречается при дефиците йода в популяции (например, в центральной Европе) и реже – при адекватном потреблении йода (например, в США и Великобритании). По данным опросов американских и европейских эндокринологов, в структуре нарушений функции щитовидной железы в Северной Америке преобладает гипотиреоз (66% случаев), а в Европе – тиреотоксикоз (75%) [13]. Однако в достаточном крупном исследовании, проводившемся в Нидерландах, частота тиреотоксикоза и гипотиреоза в течение в среднем 3,3 лет после начала лечения амиодароном у 303 пациентов отличалась не столько значительно и составила 8% и 6%, соответственно [14].

В российском исследовании у 133 пациентов в возрасте в среднем 60 лет, получавших амиодарон в течение от 1 до более 13 лет, частота субклинического гипотиреоза составила 18% (явного – всего 1,5%), а тиреотоксикоза – 15,8% [15]. У пациентов с исходной сопутствующей патологией щитовидной железы частота нарушений ее функции на фоне приема амиодарона была примерно в 2 раза выше, чем у больных без заболеваний щитовидной железы. В то же время в другом исследовании у 66 пациентов, получавших амиодарон в течение более 1 года, частота гипотиреоза была сопоставимой с таковой в предыдущем исследовании (19,2%), однако тиреотоксикоз развивался значительно реже (5,8%) [7]. Предикторами развития тиреотоксикоза были более молодой возраст и мужской пол.

Несмотря на вариабельность эпидемиологических данных, очевидно, что при лечении амиодароном относительно нередко развивается как гипотиреоз (в первые 3-12 месяцев), так и тиреотоксикоз (в любые сроки, а также после отмены препарата). Вероятность нарушения функции значительно повышается при исходном ее поражении, поэтому в таких случаях следует особенно тщательно контролировать симптомы тиреоидной дисфункции.

Гипотиреоз, вызванный амиодароном

Как указано выше, поступление йода, содержащегося в амиодароне, вызывает подавление образования гормонов щитовидной железы (эффект Wolff-Chaikoff). Если щитовидная железа “не ускользает” из-под действия этого механизма, то развивается гипотиреоз. Избыток йода может вызвать проявление заболевания щитовидной железы, такого как аутоиммунный тиреоидит, так как у значительной части пациентов с гипотиреозом, индуцированным амиодароном, определяются антитиреодиные антитела [12]. В таких случаях гипофункция щитовидной железы обычно сохраняется после отмены амиодарона.

Клинические проявления гипотиреоза при лечении амиодароном типичны для этого состояния и включают в себя утомляемость, вялость, непереносимость холода и сухость кожи, однако зоб встречается редко. Частота зоба у пациентов с гипотиреозом составляет около 20% при отсутствии дефицита йода в регионе, однако в большинстве случаев он определяется до лечения амиодароном [16].

У большинства пациентов, получающих амиодарон, симптомы гипофункции щитовидной железы отсутствуют. Диагноз устанавливают на основании повышения сывороточного уровня ТТГ. При явном гипотиреозе снижаются уровни общего и свободного Т4. Уровень Т3 не следует использовать с диагностической целью, так он может быть сниженным у пациентов с эутиреозом вследствие подавления превращения Т4 в Т3 под действием амиодарона.

Тиреотоксикоз, вызванный амиодароном

Выделяют два варианта вызванного амиодароном тиреотоксикоза, которые отличаются по механизмам развития и подходам к лечению [1,2,8,17]. Тиреотоксикоз 1 типа развивается у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, в том числе узловым зобом или субклиническим вариантом диффузного токсического зоба. Причиной его считают поступление йода, входящего в состав амиодарона и стимулирующего синтеза гормонов щитовидной железы. Механизм развития этого варианта тиреотоксикоза идентичен таковому гиперфункции щитовидной железы при заместительной терапии йодом у пациентов с эндемическим зобом. В связи с этим тиреотоксикоз 1 типа чаще встречается в географических регионах с недостаточностью йода в почве и воде. Тиреотоксикоз 2 типа развивается у пациентов, не страдающих заболеваниями щитовидной железы, и связан с прямым токсическим эффектом амиодарона, который вызывает подострый деструктивный тиреоидит и выход синтезированных тиреоидных гормонов в кровоток. Выделяют также смешанный тиреотоксикоз, который сочетает черты обоих вариантов. В последние годы некоторые авторы отметили увеличение частоты тиреотоксикоза 2 типа, который сегодня, вероятно, является преобладающим вариантом гиперфункции щитовидной железы при применении амиодарона [18]. Эти изменения могут быть следствием более тщательного отбора кандидатов на лечение препаратом [18].

Классические симптомы тиреотоксикоза (зоб, потливость, тремор рук, снижение массы тела) при гиперфункции щитовидной железы, вызванной амиодароном, могут быть выражены незначительно или вообще отсутствуют [2], в то время как на первый план в клинической картине выходят сердечно-сосудистые расстройства, в том числе сердцебиение, перебои, одышка при физической нагрузке. Возможные проявления тиреотоксикоза при лечении амиодароном включают в себя рецидив нарушений ритма сердца, например, фибрилляции предсердий, развитие желудочковой тахикардии, нарастание стенокардии или сердечной недостаточности [19]. Соответственно, в таких случаях необходимо всегда определять показатели функции щитовидной железы. Тиреотоксикоз может вызвать увеличение скорости разрушения витамин К-зависимых факторов свертывания крови, поэтому его следует предполагать при необъяснимом увеличении чувствительности к варфарину у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих пероральный антикоагулянт в сочетании с амиодароном [1]. Диагноз тиреотоксикоза устанавливают на основании повышения уровня свободного Т4 и снижения концентрации ТТГ. Содержание Т3 мало информативно, так как оно может быть нормальным.

Чтобы правильно выбрать тактику лечения, необходимо дифференцировать тиреотоксикоз 1 и 2 типа [2]. Как указано выше, важное значение имеет исходное состояние щитовидной железы, прежде всего наличие узлового зоба, который может быть выявлен при ультразвуковом исследовании. При диффузном токсическом зобе могут определяться антитела к рецептору ТТГ. При цветной допплерографии у пациентов с тиреотоксикозом 1 типа кровоток в щитовидной железе нормальный или повышен, а при тиреотоксикозе 2 типа он отсутствует или снижен.

Некоторые авторы предлагают использовать для дифференциальной диагностики уровень интерлейкина-6, который является маркером деструкции щитовидной железы. Содержание этого медиатора значительно повышалось при тиреотоксикозе 2 типа и не менялось или увеличивалось незначительно при тиреотоксикозе 1 типа [20]. Однако отдельные исследования не подтвердили диагностическое значение этого показателя. Кроме того, уровень интерлейкина-6 может повышаться при сопутствующих заболеваниях, например, сердечной недостаточности. Высказано предположение, что концентрацию интерлейкина-6 целесообразно определять в динамике у пациентов с тиреотоксикозом 2 типа и высоким уровнем этого медиатора (например, в период отмены патогенетической терапии) [21].

Для дифференциальной диагностики двух типов тиреотоксикоза, вызванного амиодарона, применяют также сцинтиграфию с 131 I, 99m Tc или 99m Tc-MIBI. Тиреотоксикоз 1 типа характеризуется нормальным или повышенным накопление радиоактивного препарата, в то время как при тиреотоксикозе 2 типа оно значительно снижено в результате деструкции ткани щитовидной железы. Однако некоторые исследователи не подтвердили пользу сцинтиграфии с 131I в дифференциальной диагностике двух типов тиреотоксикоза при лечении амиодароном [22].

Проявлением тиреотоксикоза при лечении амиодароном могут быть рецидив аритмии, нарастание стенокардии или сердечной недостаточности. Диагноз устанавливают на основании снижения уровня ТТГ и повышения концентрации Т4. При дифференциальной диагностике тиреотоксикоза 1 (вызванного йодом) и 2 (цитотоксическое действие амиодарона) типов учитывают наличие заболевания щитовидной железы в анамнезе, результаты ультразвукового исследования с цветной допплерографией и сцинтиграфии щитовидной железы, уровень интерлейкина-6.

Лечение дисфункции щитовидной железы, вызванной амиодароном

Гипотиреоз. Прекращение приема амиодарона во многих случаях приводит к восстановлению функции щитовидной железы через 2-4 месяца [23], хотя при наличии аутоантител гипотиреоз обычно сохраняется. Восстановление эутиреоза может быть ускорено путем кратковременного применения калия прехлората, в том числе на фоне продолжения терапии амиодароном [24,25]. Этот препарат конкурентно блокирует поступление йода в щитовидную железу и, соответственно, его ингибирующий эффект на синтез тиреоидных гормонов. Большинство авторов не рекомендуют лечение калия перхлоратом, учитывая высокий риск рецидива гипотиреоза после его отмены, а также возможность развития серьезных нежелательных эффектов, в том числе апластической анемии и нефротического синдрома [1,23]

Пациентам с явным гипотиреозом рекомендуется заместительная терапия левотироксином. Ее начинают с минимальной дозы 12,5–25 мкг/сут, которую постепенно увеличивают каждые 4-6 недель под контролем ТТГ и ЭКГ или суточного мониторирования ЭКГ [2]. Критерии эффективности заместительной терапии – уменьшение симптомов (если они имеются) и нормализация уровня ТТГ. При субклиническом гипотиреозе немедленное лечение левотироксином обосновано при наличии антитиреоидных антител, так как в таких случаях высока вероятность развития явной гипофункции щитовидной железы [23]. Если аутоантитела отсутствуют, решение о заместительной терапии принимают индивидуально. Рекомендуется постоянное мониторирование функции щитовидной железы (каждые 3 месяца). Как указано выше, сывороточный уровень Т4 при лечении амиодароном обычно увеличивается. Соответственно, уменьшение его до нижней границы нормы в сочетании с повышением концентрации ТТГ может указывать на необходимость заместительной терапии [23].

Тиреотоксикоз. Индуцированный амиодароном тиреотоксикоз – это опасное состояние, которое ассоциируется с повышенной смертностью, особенно у больных пожилого возраста с нарушенной функцией левого желудочка [26]. В связи с этим необходимо как можно быстрее восстанавливать и поддерживать эутиреоз. Если установить тип тиреотоксикоза не удается, то следует одновременно воздействовать на разные механизмы поражения щитовидной железы, особенно при тяжелом тиреотоксикозе, хотя комбинированная терапия сопровождается увеличением частоты побочных эффектов. При легком тиреотоксикозе, прежде всего 2 типа, возможно спонтанное восстановление функции щитовидной железы после отмены амиодарона. Однако при тиреотоксикозе 1 типа вероятность ответа на отмену амиодарона низкая.

Для подавления синтеза тиреоидных гормонов у больных тиреотоксикозом 1 типа применяют антитиреоидные препараты в высоких дозах (метимазол 40-80 мг или пропилтиоурацил 400-800 мг) [2]. Эутиреоз, как правило, восстанавливается через 6–12 недель. После лабораторной компенсации тиреотоксикоза дозу тиреостатика снижают. В Европе для лечения тиреотоксикоза 1 типа нередко применяют калия перхлорат, который блокирует поступление йода в щитовидную дозу и улучшает ответ на лечение тионамидом. Этот препарат назначают на относительно короткий срок (2-6 недель) в дозах не более 1 г/сут, чтобы снизить риск серьезных нежелательных эффектов [27].

При тиреотоксикозе 2 типа (лекарственном деструктивном тиреоидите) применяют кортикостероиды. Преднизолон назначают в дозе 40 мг/сут, которую начинают снижать через 2-4 недели в зависимости от клинического ответа. Длительность лечения обычно составляет 3 месяца. Состояние пациентов нередко улучшается уже в течение первой недели после начала кортикостероидной терапии [28]. Тионамиды при тиреотоксикозе 2 типа типа не эффективны. Например, в ретроспективном исследовании признаки гиперфункции щитовидной железы сохранялись через 6 недель у 85% пациентов, получавших тиреостатики, и только 24% больных, которым был назначен преднизолон [29]. Лечение тионамидами обосновано у пациентов тиреотоксикозом 2 типа, не отвечающих на лечение кортикостероидами (вероятность смешанной формы заболевания), а также у больных, у которых диагностическое обследование не позволяeт дифференцировать два типа тиреотоксикоза [8]. В последнем случае назначают комбинацию тионамида и преднизолона и через 2 недели определяют уровень свободного Т3. Если он снижается на 50% (деструктивный тиреоидит), то можно отменить тиреостатик и продолжить прием преднизолона. При снижении уровня свободного Т3 менее чем на 50% (повышенный синтез тиреоидных гормонов) продолжают тиреостатическую терапию и отменяют преднизолон [2].

При неэффективности комбинированной медикаментозной терапии проводят субтотальную резекцию щитовидной железы или тиреоидэктомию [2]. Хотя оперативное лечение сопровождается высокой частотой осложнений, включая смерть, тем не менее, откладывание хирургического вмешательства может ассоциироваться еще с более высоким риском [28]. По данным ретроспективного исследования, проводившегося в клинике Мейо (США) [30], показаниями к хирургическому лечению у 34 больных тиреотоксикозом, вызванным амиодароном, были неэффективность медикаментозной терапии (примерно в трети случаев), необходимость продолжения приема амиодарона, декомпенсация сердечной недостаточности, выраженные симптомы гипертиреоза и заболевания сердца, требующие немедленного восстановления функции щитовидной железы. У 80% пациентов лечение амиодароном после операции было продолжено. Оперативное лечение обосновано также при сочетании амиодаронассоциированного тиреотоксикоза с узловым токсическим зобом [2]. Тиреоидэктомию предпочтительно проводить под местной анестезией [31].

В районах с пограничным йодным дефицитом пациентам с диффузным или узловым зобом, имеющим нормальное или повышенное поглощение радиоизотопа, при отсутствии эффекта от консервативной терапии показано лечение радиоактивным йодом [2]. При тиреотоксикозе 2 типа этот метод лечения не эффективен [8].

Для удаления тиреоидных гормонов из циркуляции может быть использован плазмаферез, однако эффект этого метода лечения обычно преходящий. Применению плазмафереза препятствуют также высокая стоимость и низкая доступность [17]. Эффективность лития при тиреотоксикозе, вызванном амиодароном, не доказана [17].

При гипотиреозе, вызванном амиодароном, показана заместительная терапия гормонами щитовидной железы. Тактика лечения амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза зависит от типа поражения щитовидной железы. При тиреотоксикозе 1 типа назначают тиреостатики, при тиреотоксикозе 2 типа – кортикостероиды. Если установить тип тиреотоксикоза не удается, обоснована комбинированная терапия. При неэффективности медикаментозной терапии может быть выполнено хирургическое вмешательство.

Оригинальный амиодарон или дженерики

В последние годы внимание исследователей привлекают к себе возможные последствия замены оригинального Кордарона на дженерики амиодарона. M.Tsadok и соавт. [32] в ретроспективном исследовании изучали частоту развития дисфункции щитовидной железы у 2804 и 6278 пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших оригинальный амиодарон и дженерики антиаритмического препарата, соответственно. Медиана дозы амиодарона в обеих группах составила 200 мг/сут. Частота развития нарушений функции щитовидной железы достоверно не отличалась между группами (отношение шансов 0,97; 95% доверительный интервал 0,87-1,08). Тем не менее, результаты некоторых клинических исследований и описания случаев свидетельствуют о том, что замена оригинального препарата на дженерики может привести к выраженным изменениям уровней действующего вещества и/или его метаболита в крови и серьезным клиническим последствиям (рецидиву аритмии, аритмогенному действию и даже смерти) [33]. Наибольшую опасность представляет частая смена дженериков амиодарона, которые могут существенно отличаться по фармакокинетическим свойствам. J.Reiffel и P.Kowey [34] провели опрос 64 ведущих американских аритмологов, которым предлагали сообщить, наблюдали ли они рецидивы аритмий при замене оригинальных антиаритмических препаратов на дженерики. Около половины из них наблюдали эпизоды аритмий (включая фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий и предсерную тахикардию), которые были определенно или вероятно связаны с заменой оригинального препарата. В целом было зарегистрировано 54 рецидива аритмий, включая 32 случая при замене Кордарона на дженерик амиодарона. Три пациента умерли. В части случаев связь между рецидивами аритмий и заменой антиаритмического препарата была подтверждена при повторной провокации или анализе сывороточных уровней лекарственных веществ в плазме. Таким образом, около половины респондентов сталкивались с проблемами при смене антиаритмического препарата, причем во всех этих случаях оригинальный препарат заменяли на его копию. По мнению J.Reiffel [35], заменять антиаритмические препараты не следует у пациентов с угрожающими жизни аритмиями, аритмиями, которые могут вызвать потерю сознания, а также в тех случаях, когда повышение уровней лекарственного вещества в крови может привести к аритмогенному действию.

Следует ли отменять амиодарон при дисфункции щитовидной железы?

В случае развития дисфункции щитовидной железы желательно отменить амиодарон, что в некоторых случаях может привести к восстановлению эутиреоза. Однако отмена амиодарона возможна и обоснована далеко не во всех случаях [28]. Во-первых, амиодарон – это часто единственный препарат, который способен контролировать аритмию. Во-вторых, амиодарон обладает длительным периодом полувыведения, поэтому его эффекты могут сохраняться в течение нескольких месяцев. Соответственно, отмена препарата может не привести к улучшению функции щитовидной железы и вызвать рецидив аритмии. В-третьих, амиодарон может выступать в роли антагониста Т3 на уровне сердца и блокирует превращение Т4 в Т3, поэтому прекращение терапии может даже вызвать нарастание кардиальных проявлений тиреотоксикоза. Кроме того, достаточно сложно предсказать последствия назначения нового антиаритмического препарата пациенту с тиреотоксикозом, ткани которого, включая миокард, насыщены амиодароном. В связи с этим у больных серьезными аритмиями, особенно угрожающими жизни, безопаснее не отменять амиодарон, а продолжить терапию этим препаратом на фоне лечения дисфункции щитовидной железы. В рекомендациях Американской тиреоидной ассоциации и Американской ассоциации клинических эндокринологов 2011 года [28] указано, что решение о продолжении терапии амиодароном в случае развития тиреотоксикоза следует принимать индивидуально после консультации кардиолога. Российские эксперты, которые на протяжении многих лет занимаются изучением проблемы дисфункции щитовидной железы, вызванной амиодароном, также считают целесообразным проводить компенсацию тиреотоксикоза или заместительную терапию при гипотиреозе на фоне продолжения приема амиодарона, если он был назначен для первичной или вторичной профилактики фатальных желудочковых аритмий или если отмена препарата невозможна по иным причинам (любые формы аритмий, протекающих с тяжелой клинической симптоматикой, которые не удается устранить другими средствами антиаритмической терапии) [2]. Как указано выше, в тяжелых случаях при необходимости быстрого восстановления функции щитовидной железы и неэффективности медикаментозной терапии может быть проведена тиреоидэктомия.

Развитие гипотиреоза не сопровождается ухудшением антиаритмической эффективности амиодарона и не является показанием к его отмене, а заместительная терапия левотироксином не приводит к возобновлению нарушений ритма сердца [36]. В нескольких небольших исследованиях была показана возможность эффективного лечения тиреотоксикоза на фоне продолжения приема амиодарона. Например, С.Е.Сердюк и соавт. [7] не прекращали лечение этим препаратом у 87% больных тиреотоксикозом, вызванным амиодароном. У этих пациентов восстановление эутиреоза сопровождалось повышением антиаритмической эффективности амиодарона. F.Osman и соавт. [37] отметили сопоставимую эффективность лечения тиреотоксикоза, вызванного амиодароном, у пациентов, продолжавших и прекративших антиаритмическую терапию этим препаратом. По данным S.Eskes и соавт. [38], эутиреоз был достигнут у всех 36 пациентов с тиреотоксикозом 2 типа, которым проводили патогенетическую терапию на фоне приема амиодарона. F.Bogazzi и соавт. [39] в пилотном исследовании показали, что продолжение приема амиодарона может задерживать восстановление эутиреоза у больных тиреотоксикозом 2 типа, хотя этот факт нуждается в подтверждении в дополнительных исследованиях.

Компенсацию тиреотоксикоза или заместительную терапию при гипотиреозе можно проводить на фоне продолжения приема амиодарона, если он был назначен для первичной или вторичной профилактики фатальных желудочковых аритмий или если отмена препарата невозможна по иным причинам.

источник

Кордарон — препарат, который используется в кардиологии при лечении тех или иных видов аритмий (нарушений ритма сердца). К сожалению, проблемы с щитовидной железой могут появиться вскоре после того, как был назначен кордарон. По этому поводу рождается множество мифов, о которых я и хочу вам рассказать.

Но сначала я хочу рассказать коротко о фармакологическом действии этого препарата. Амиодарон, действующее вещество препарата кордарона, является йодированным лекарством. В состав него входит 37,5 % йода, т. е. в одной таблетке содержится 75 мг йода. В то время как суточная потребность в йоде для здорового человека составляет 150-200 мкг. Таким образом, в одной таблетке содержится 500 суточных доз йода. Но, к счастью, он не усваивается полностью, хотя из одной таблетки кордарона высвобождается около 7,5 мг неорганического йода, что соответствует 50 суточным дозам.

А если пациент получает большую дозу препарата (1200 мг в сутки), то в этом случае он получает практически годовую норму йода (300 суточных доз). Именно высокое содержание йода определяет большое количество побочных эффектов, в том числе патологию щитовидной железы. Характерной особенностью препарата и его метаболитов является длительный период полувыведения (31-160 дней). Для того, чтобы организм насытился препаратом и полностью раскрыл свое антиаритмическое действие нужна суммарная доза 10-15 грамм.

При длительной терапии Кордароном могут наблюдаться различные нежелательные эффекты. Наиболее частыми побочными эффектами по данным L. Harris кордарона являются:

поражение кожи (6,8 %)
желудочно-кишечные расстройства (5,2 %)
брадикардия (1,1 %)
гипотиреоз (1,0 %)
легочные инфильтраты (0,9 %)
тиреотоксикоз (0,7 %)

По результатам других исследований заболевания щитовидной железы занимают до 18 % случаев назначения кордарона. Такой разброс статистических данных объясняется тем, что использовались разные алгоритмы диагностики и мониторирования функции щитовидной железы.

В связи с тем, что кордарон содержит большое количество йода начались рождаться мифы, которые убеждают пациентов и врачей отказываться от применения кордарона. Представляю вам следующие мифы об этом препарате:

На фоне приема амиодарона очень часто развиваются нарушение работы щитовидной железы.
Любая патология щитовидной железы является противопоказанием к назначению амиодарона.
Развитие любой патологии щитовидной железы на фоне приема амиодарона требует немедленной отмены последнего.

Хотя все пункты можно считать мифами, т. е. ошибочным мнением, но все же перед и после назначения требуется тщательное обследование щитовидной железы.

Сначала собирается тщательный анамнез: жалобы, указания на ранее выявленные заболевания щитовидной железы. Затем производится осмотр, чтоб исключить явные признаки патологии железы, который включает в себя как общий осмотр, так и прощупывание самой железы. Если увеличение щитовидной железы не прощупывается и нет узлов, то дообследование не требуется. Если же пальпируются узлы или зоб, то назначается проведение УЗИ щитовидной железы. При обнаружении на УЗИ узлов обследование продолжается, как при узловом зобе. После обязательно назначается и проводится сбор крови на анализ ТТГ.

Алгоритм дальнейших действий зависит от показателей ТТГ:

При ТТГ 0,4-4,0 мкМЕ/мл дообследование не требуется.
При ТТГ больше 4,0 мкМЕ/мл требуется дообследование (свТ4 и антитела к ТПО).
При ТТГ меньше 0,4 мкМе/мл требуется дообследование (свТ3, свТ4, антитела к рец. ТТГ, УЗИ ЩЖ, сцинтиграфия)

Если на фоне приема кордарона не возникает проблем с щитовидной железой, то это не означает, что нужно забыть о нежелательных побочных действиях. Нужно обязательно регулярно проходить обследование работы щитовидной железы. Каждые 6 месяцев проводится контроль ТТГ и свТ4.

Если показатели в норме, то следующее обследование через 6 месяцев.
Если ТТГ повышено, а свТ4 в норме (субклинический гипотиреоз), то следующее обследование через 3 месяца.
Если ТТГ повышено, а свТ4 понижено (явный гипотиреоз), то назначаются препараты тироксина.
Если ТТГ снижено, а свТ4 в норме или повышен (тиреотоксикоз), то производят дообследование (свТ3, антитела к рец. ТТГ, УЗИ ЩЖ) и лечение.

Кордарон-ассоциированный гипотиреоз не приводит к потере антиаритмического эффекта Кордарона. Чаще он развивается у женщин и пожилых людей, в соотношении 1:1,5. Почему развивается такой гипотиреоз? Как правило, большое количество йода, входящий в состав таблетки препарата, провоцирует начало или прогрессирование уже имеющегося аутоиммунного тиреоидита. Но также может быть провоцирование развития транзиторного (преходящего) гипотиреоза, вызванного эффектом Вольфа-Чайкова, или подострого тиреоидита.

Для лечения этого заболевания имеются 2 варианта развития событий:

Отменить кордарон. Через несколько месяцев восстанавливается утраченная работа щитовидной железы.
Назначить препараты тироксина. Целевой ТТГ считается 2,0-4,0 мкМЕ/мл. При субклиническом гипотиреозе вопрос о назначении тироксина решается индивидуально.

Кордарон-ассоциированный тиреотоксикоз чаще возникает у мужчин (3:1). К сожалению, данное заболевание приводит к потере антиаритмического действия препарата. Между началом приема кордарона и таким видом тиреотоксикоза может пройти долгое время (до 3 лет). Частота развития зависит от дозы препарата, чем она выше, тем риск развития кордарон-ассоциированного тиреотоксикоза выше.

Кроме этого, кордарон-ассоциированный тиреотоксикоз может развиться через несколько месяцев после отмены кордарона. Особенностью данного заболевания является то, что развивается чаще у лиц пожилого возраста и типичные симптомы тиреотоксикоза могут быть невыражены или вообще отсутствовать.

Почему развивается тиреотоксикоз при лечении амиодароном? Патогенез развития может быть разным. Различают 2 типа кордарон-ассоциированного тиреотоксикоза, которые отличаются принципами лечения:

КИТ I типа — иммуногенный тиреотоксикоз (ДТЗ, болезнь Грейвса, Базедова болезнь). Именно йод провоцирует развитие данного заболевание и лечение заключается в назначении тиреостатических препаратов (мерказолил, пропицил). В пользу иммунногенного тиреотоксикоза говорит повышенный захват изотопа при сцинтиграфии, а также повышение антител к рецепторам ТТГ.
КИТ II типа — «тиреотоксикоз утечки», встречается чаще, чем КИТ I типа. Развивается вследствие токсического действия кордарона, в результате разрушения фолликулов щитовидной железы и выхода активных гормонов в кровь. В этом случае требуется назначение преднизолона, но может проходить самостоятельно без лечения, с исходом в эутиреоз или гипотиреоз.

Кордарон, как правило, отменяется, поскольку не имеет антиаритмической активности, за исключением случаев, когда кордарон назначен по жизненным показаниям. Если кордарон не отменяют, то рекомендуется проведение операции по удалению щитовидной железы. Радиойодтерапия (РЙТ) в этом случае неэффективна, потому что в организме имеется очень большое количество йода и щитовидная железа просто не захватит радиоактивный йод.

Таким образом, Кордарон является высоко-эффективным антиаримическим средством. Тем более важным является выбор правильной тактики ведения пациента при наличии исходной патологии щитовидной железы или при развитии побочных эффектов, которая позволит избежать «страха» назначения препарата и его неоправданной отмены.

источник

При приеме данного препарата возникает особый тип тиреотоксикоза – кордарон-индуцированный. Данное заболевание представляет определенную опасность для человека, поэтому необходимо предпринять все необходимые меры для его устранения.

Основное действующее вещество препарата – амиодарон, содержит в своем составе до 37% йода. В одной его таблетке находится около 75 мг данного микроэлемента. Суточная норма йода для здорового человека составляет от 150 до 200 мкг. Из этого выходит, что принимая одну таблетку Кордарона, больной снабжает свой организм количеством данного микроэлемента, которое в 500 раз превышает рекомендуемую дневную дозу. Но следует не забывать, что не весь йод из препарата усваивается организмом. В то же время из одной таблетки высвобождается около 7,5 мг неорганического вещества. Это количество соответствует 50 суточным дозам йода.

Обычно среднестатистическому больному назначают около 1200 мг амиодарона в сутки. Это означает, что в его организм за один день попадает почти годовая норма йода. Именно это объясняет наличие большого количества разных побочных эффектов препарата, в том числе нарушение работы щитовидной железы.

Также к особенностям Кордарона можно отнести длительный период полувыведения его основных действующих веществ. Он варьируется от 31 до 160 дней. Учитывая то, что для достижения антиаритмического эффекта человек должен принять не меньше 10-15 г амиодарона, количество употребленного йода огромное.

Кроме того, что амиодарон содержит большое количество йода, его молекула во многом сходна с тироксином. Это гормон, продуцируемый щитовидной железой, который играет немаловажную роль в нормальной работе всего организма человека. В результате приема Кордарона на протяжении первых двух недель происходит уменьшение Т3 и Т4. Это наблюдается на фоне снижения функции щитовидной железы в ответ на высокую йодную нагрузку. Но в результате такое негативное воздействие нейтрализуется. Через некоторое время щитовидная железа начинает функционировать в полную силу, что позволяет избежать гипотиреоза.

Также негативное действие амиодарона объясняется блокировкой процесса, во время которого происходит превращение Т4 в Т3 в периферических тканях. В результате наблюдают изменение нормального количества основных гормонов щитовидной железы. Например, уровень свободного Т4 и обратного Т3 увеличен, а Т3 – снижен на 25%. Такой эффект обычно сохраняется как во время лечения Кордароном, так и после его отмены на протяжении нескольких месяцев. Также на фоне таких изменений повышается выработка ТТГ, что происходит согласно механизму обратной связи в ответ на сниженную концентрацию Т3.

Также стоит отметить, что амиодарон способен блокировать поступление гормонов щитовидной железы в ткани и органы. В частности, от этого больше всего страдает печень. Такое негативное действие объясняется влиянием дезэтиламиодарона – веществом, являющимся метаболитом амиодарона. Оно же способно оказывать сильное токсическое действие на фолликулы щитовидной железы.

Обычно изменение уровня ТТГ, Т3, Т4 отмечают уже через несколько дней после начала приема Кордарона. Но уже через 10 суток наблюдают совсем другую картину. Уровень ТТГ, Т4 и обратного Т3 увеличивается приблизительно в два раза, а концентрация Т3 незначительно снижается. Через 3 месяца или более длительный промежуток времени количество гормонов немного снижается. Уровень ТТГ возвращается к норме, Т4 – лишь на 40% превышает допустимое число. Концентрация Т3 остается недостаточной или находится на нижней границе нормы.

Развитие амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза не является единственным побочным эффектом от приема Кордарона. На фоне лечения таким препаратом также существует риск развития:

поражений кожи и различных проблем дерматологического характера;
желудочно-кишечных патологий;
появление легочных инфильтратов;
гипотиреоза и других проблем со щитовидной железой.

Причины появления амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза до конца не понятны. Данное заболевание может обнаружиться как у больных с патологиями щитовидной железы, так и без них. Согласно проведенным исследованиям, у пациентов, проходящих терапию Кордароном с возникшим тиреотоксикозом, были раньше диагностированы диффузный или узловой зоб (в 67% от всех случаев). При этом гуморальный аутоиммунитет не играет никакой роли при развитии данной проблемы.

Учитывая наличие или отсутствие патологий щитовидной железы, которые были диагностированы до приема препарата, выделяют следующие типы амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза:

1 тип. Развивается у больных с первоначальными патологиями щитовидной железы. В данном случае развиваются проявления, которые характерны для лиц, принимающих длительный период препараты йода.
2 тип. Появляется у больных с отсутствующими патологиями щитовидной железы. В данном случае в данном органе начинают активно развиваться деструктивные процессы. Это происходит из-за негативного воздействия амиодарона и его составных компонентов. У таких больных очень часто может развиваться гипотиреоз (особенно в результате длительного лечения Кордароном).
Смешанный. Сочетает в себе признаки как 1, так и 2 типа тиреотоксикоза.

Вероятность развития тиреотоксикоза данного типа зависит не от количества употребляемого амиодарона, а от насыщения организма йода до начала такого лечения. Данный фактор часто определяется регионом проживания больного. Если он пребывает на территории, где нет проблем с йододефицитом, у него, скорее всего, появится кордарон-индуцированный гипотиреоз. В противном случае выше вероятность развития тиреотоксикоза. Также данная проблема больше актуальна для мужчин. Таких больных обычно в три раза больше, чем пациентов-женщин.

Также тиреотоксикоз на фоне приема Кордарона может развиться как в первые месяцы после начала лечения, так и спустя несколько лет. Из-за того, что активные компоненты препарата и его метаболиты медленно выводятся из организма и способны накапливаться в тканях, данное заболевание иногда возникает и после его отмены (на протяжении нескольких месяцев).

При приеме Кордарона и появлении тиреотоксикоза не всегда проявляются характерные для этого заболевания симптомы. У таких больных очень редко наблюдают увеличение размеров щитовидной железы, повышенную потливость, резкую потерю веса. В данном случае в большей степени развиваются симптомы, которые указывают на нарушение работы сердечно-сосудистой системы и различные психические расстройства. К ним относят:

значительно учащается сердцебиение;
появляется отдышка, что особенно заметно после физической нагрузки;
повышенная утомляемость;
нарушение сна;
повышенная нервная возбудимость;
эмоциональная нестабильность.

При тщательном осмотре таких больных диагностируется тахикардия. Также врач отмечает систолический шум, во многих случаях значительно увеличивается разница пульсового давления и многое другое.

Если тиреотоксикоз развивается у людей пожилого возраста, очень часто наблюдают совсем другие симптомы. Такие больные обычно более заторможены, у них появляется апатия ко всему происходящему, депрессия.

Диагностировать тиреотоксикоз, который вызван приемом Кордарона, можно на основании:

истории болезни пациента. Определяется наличие в анамнезе фактов патологий щитовидной железы, появление тиреотоксикоза ранее и т. д.;
ультразвукового исследования с доплеровским картированием. В результате проведения данной диагностической процедуры наблюдается множество нарушений, которые указывают на патологии щитовидной железы;
сцинтиграфии. Подразумевает введение в организм радиоактивных изотопов, после чего получают изображение из производимого излучения. На основании данного исследования можно понять, какой тип тиреотоксикоза у данного человека;
определение уровня гормонов. Для тиреотоксикоза характерно снижение уровня ТТГ и изменение Т3, Т4.

Для устранения тиреотоксикоза, который вызван приемом Кордарона, в индивидуальном порядке для каждого больного подбирается методика лечения. В первую очередь учитывается тип патологии и степень негативных изменений в организме человека.

Во многих случаях для подавления выработки тиреоидных гормонов назначаются большие дозы препаратов с антитиреоидным действием. К таким относят Тирозол, Пропицил, Метизол, Мерказолил и другие. Данные медикаментозные средства принимаются до того момента, когда лабораторным путем не будет подтвержден факт нормализации уровня Т4. При снижении концентрации данного гормона также уменьшают количество применяемых антитиреоидных препаратов. Чаще всего весь процесс лечения занимает от 6 до 12 недель.

Обычно длительный прием тиреостатиков показан для больных, которые и дальше продолжают терапию Кордароном при наличии серьезных показаний. В некоторых случаях врачи рекомендуют постоянно принимать поддерживающие дозы данных препаратов. Это позволит частично компенсировать чрезмерную выработку тиреоидных гормонов на фоне приема Кордарона.

При развитии тиреотоксикоза 2 типа на фоне приема Кордарона в кровеносную систему человека попадают ранее синтезированные гормоны. В данном случае для лечения применяют глюкокортикоиды. Обычно курс лечения продолжается до 3 месяцев, поскольку существует риск возобновления тиреотоксикоза при снижении дозировки препарата. Если у больных также возникает гипотиреоз, к их лечению добавляют L-тироксин.

Если течение заболевания тяжелое, что чаще всего встречается при смешанном типе тиреотоксикоза, терапия происходит как при помощи глюкокортикоидов, так и антитиреоидными препаратами. Если медикаментозное лечение не дает положительных результатов прибегают к хирургическому вмешательству для удаления большей части щитовидной железы. Субтотальная резекция также показана, если тиреотоксикоз сочетается с узловым зобом. Такая операция позволяет полностью избавиться от тиреотоксикоза и продолжить лечение Кордароном.

Также в некоторых случаях прибегают к терапии радиоактивным йодом. Данный метод лечения используют, когда другие препараты не дали положительного результата. Он эффективен для больных с диффузным или узловым зобом. Положительные результаты наблюдают, если радиоактивный йод применяют для пациентов, проживающих в регионах, где наблюдается дефицит данного элемента.

Кордарон назначается при наличии тяжелой аритмии, которая представляет опасность для жизни человека. Поэтому его отмена для предотвращения нарушений работы щитовидной железы недопустима. Очень часто совместно с Кордароном принимают препараты, которые позволяют предотвратить тиреотоксикоз или облегчить его течение.

Также амиодарон и его метаболиты вызывают местный гипотиреоз. Такое явление предотвращает токсическое воздействие на сердечную мышцу тиреоидных гормонов. После отмены Кордарона эта защита исчезает. Поэтому вопрос о замене данного антиаритмического препарата должен решаться комплексно, учитывая все факторы.

Всем больным, которым показано лечение Кордароном, необходимо до начала терапии пройти тщательное обследование организма, в частности, щитовидной железы. Это позволит определить вероятность развития осложнений, связанных с приемом данного препарата. Профилактическая диагностика включает:

Производится пальпация щитовидной железы. Определяется, увеличена ли она.
Назначается УЗИ для более тщательного исследования щитовидной железы. Определяется ее структура, размер, наличие узлов или других образований.
В обязательном порядке назначается анализ крови для определения уровня ТТГ. Если концентрация данного гормона в норме (от 0,4 до 4 мкМЕ/мл), дополнительных исследований проводить не нужно. В противном случае назначаются анализы для определения уровня ТЗ, Т4 и других.

После начала лечения Кордароном повторное исследование крови на основные гормоны щитовидной железы проводится после 3 месяцев. В последующем контроль показателей осуществляется каждые полгода. Это поможет своевременно выявить любые проблемы, связанные с функционирование щитовидки, и назначить необходимое лечение.

источник