Транзиторная иммунная недостаточность мкб 10

Аутосомная рецессивная агаммаглобулинемия (швейцарский тип)

Сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия [Брутона] (с дефицитом гормона роста)

Агаммаглобулинемия с наличием B-лимфоцитов, несущих иммуноглобулины

Общая агаммаглобулинемия [CVAgamma]

Дефицит антител с гипериммуноглобулинемией

Дефицит каппа-легких цепей

Алфавитные указатели МКБ-10

Внешние причины травм — термины в этом разделе представляют собой не медицинские диагнозы, а описание обстоятельств, при которых произошло событие (Класс XX. Внешние причины заболеваемости и смертности. Коды рубрик V01-Y98).

Лекарственные средства и химические вещества — таблица лекарственных средств и химических веществ, вызвавших отравление или другие неблагоприятные реакции.

В России Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) принята как единый нормативный документ для учета заболеваемости, причин обращений населения в медицинские учреждения всех ведомств, причин смерти.

МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 году приказом Минздрава России от 27.05.97 г. №170

Выход в свет нового пересмотра (МКБ-11) планируется ВОЗ в 2022 году.

Сокращения и условные обозначения в Международой классификации болезней 10-го пересмотра

НКДР — не классифицированный(ая)(ое) в других рубриках.

† — код основной болезни. Главный код в системе двойного кодирования, содержит информацию основной генерализованной болезни.

* — факультативный код. Дополнительный код в системе двойного кодирования, содержит информацию о проявлении основной генерализованной болезни в отдельном органе или области тела.

источник

Национальное общество детских гематологов и онкологов
Национальное общество экспертов по первичным иммунодефицитам

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Олигоклональная пролиферация лимфоцитов

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток

AР — аутосомно-рецессивный тип наследования

АТГ — антитимоцитарный глобулин

АХЗ — анемии хронических заболеваний

БЦЖ — бацилла Кальметта–Герена

ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КТ — компьютерная томография

ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение

МЗ — Министерство здравоохранения

МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ —магнитно-резонансная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

РНК — рибонуклеиновая кислота

РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»

ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКИН — тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФНКЦ ДГОИ — Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

ЦНС — центральная нервная система

CD — cluster of differentiation – кластер дифференцировки

EBV- Epstein-Barre visrus- вирус Эпштейн-Барр

GPPs — good practice points

HLA – human leukocyte antigens – антигены гистосовместимости человек

RAG1\2 — Recombination Activating Gene 1 –ген, активирующий рекомбинацию 1

Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.

Полимеразная цепная реакция — метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК

Реакция трансплантант против хозяина – заболевание, возникающее при приживлении алллогенных лимфоцитов и их иммуноопосредованной «атаке» на органы хозяина (кожа, печень, кишечник, др). Состояние наиболее характерно для аллогенной ТГСК, однако также встречается у больных с ТКИН при приживлении материнских или трансфузированных с эритроцитарной массой лимфоцитов.

Секвенирование ДНК — определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Аутосомно-рецессивный тип наследования – наследование мутации генов, когда для проявления болезни мутация гена, локализованного в аутосоме, должна быть унаследована от обоих родителей. Мутация проявляется только в гомозиготном состоянии, то есть тогда, когда обе копии гена, расположенные на гомологичных аутосомах, являются повреждёнными. Если мутация находится в гетерозиготном состоянии, и мутантному аллелю сопутствует нормальный функциональный аллель, то аутосомно-рецессивная мутация не проявляется (носительство).

TREC – кольцевые фрагменты ДНК, образующиеся при развитии Т лимфоцитов в тимусе, в частности, в процессе формирования Т клеточного рецептора. Их концентрация в крови отражает эффективность тимопоэза. Используется для скрининга Т клеточных иммунодефицитов.

Синдром Оменн (СО) – наиболее тяжелый вариант первичного иммунодефицита — тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН) — характеризующийся олигоклональной пролиферацией аутореактивных Т лимфоцитов, что ведет, помимо характерных для всех ТКИН крайне тяжелых инфекций вирусной, бактериальной и оппортунистической природы, к иммунному поражению органов (кожи, печени, кишечника др) и, в отсутствие патогенетической терапии, смерти в первые два года жизни 3.

СО чаще всего вызван мутациями в генах RAG1 и RAG2, есть сообщения о редких случаях синдрома Оменн, вызванного мутацией в генах IL7R?, DCLRE1C-Artemis и др. Все эти гены ответственны за созревание и функцию в первую очередь Т лимфоцитов, а также В лимфоцитов [3,4]. Так, гены активации рекомбинации RAG1\2 необходимы для формирования антиген-распознающих Т и В клеточного рецепторов, без которых созревание этих клеток невозможно.

Как известно, Т лимфоциты являются основными эффекторными и регуляторными клетками специфического иммунитета. В их отсутствие (как при традиционных ТКИН) страдают функции противомикробного, противовирусного иммунитета, нарушается формирование аутотолерантности. В случае синдрома Оменн отмечается олигоклональная пролиферация небольшого числа прошедших этот блок лимфоцитов, которые как правило имеют аутореативную направленность, инфильтрируют и поражают органы, в первую очередь кожу, кишечник, печень и др.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.

Частота рождения пациентов с СО составляет 1:1 000 000 новорожденных, лица мужского и женского пола поражаются одинаково [5,6]

Комбинированные иммунодефициты (D81):

D81.1 – Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием T- и B-клеток.

Классификации СО не существует. По данным классификации ПИДС 2015 г, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), СО относится к Т-В- ТКИН [7,8].

Родители больного как правило предъявляют жалобы на появившееся с первых месяцев, иногда даже с рождения, эритематозно-сквамозное поражение кожи, а также жидкий стул, плохую прибавку в весе, трудно поддающиеся лечению пеленочный дерматит и молочница во рту. Иногда родители сообщают об одной или нескольких перенесенной тяжелых инфекциях (пневмония, сепсис), но нередко первая же респираторная инфекция протекает настолько тяжело, что наводит на мысль об иммунологической недостаточности 2.

При сборе семейного анамнеза надо выяснить степень родства родителей (близкородственный брак, семьи из одного региона), так как близкородственный брак увеличивает вероятность развития аутосомно-рецессивно наследуемого СО. Семейный анамнез ТКИН как правило отсутствует.

При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, особенности поражения кожи, сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления инфекционных заболеваний (диареи, грибковых поражений кожи и слизистых, пневмонии и инфекций других локализаций). Также необходимо узнавать, проводилась ли вакцинация БЦЖ в роддоме, отмечались ли изменения в месте вакцинации БЦЖ и регионарных лимфоузлах через 3-4 мес после вакцинации [9].

Пациенты с СО могут отставать в массе с первых месяцев жизни. У них нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного на момент обращения очага инфекции. Однако нередко бывает и обратная ситуация — отсутствие температурной реакции на тяжелую, генерализованную инфекцию.

При осмотре в первую очередь обращает на себя внимание эритематозное поражение кожи, как правило сопровождающееся пластинчатым шелушением, инфицированием и мокнутием, что является патогномоничным признаком СО. Эритродермия может сочетаться с полиморфной сыпью, как проявлением реакции трансплантат против хозяина за счет материнского химеризма [10]. Кроме того, может иметь место кандидозного поражения кожи и слизистых, наличия мацерации перианальной области (вследствие хронической диареи). Необходимо осмотреть левое плечо в месте вакцинации БЦЖ для исключения локального БЦЖита и остальные кожные покровы на предмет инфильтративных полиморфных элементов (генерализованный БЦЖит) [9].

Для СО характерно увеличение лимфоузлов всех групп. Помимо этого, в случае БЦЖита может отмечаться особое увеличение подмышечных лимфоузлов слева.

Пневмонии при СО нередко имеют этиологию P.carinii. Как известно, такие пневмонии сопровождаются прогрессирующей дыхательной недостаточностью с тахипноэ, снижением сатурации кислородом, обилием крепитирующих хрипов.

Для СО характерно увеличение печени, реже – спленомегалия [5].

Рекомендуется общий анализ крови 13.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Для больных с СО, в отличие от других ТКИН, характерны лейкоцитоз, эозинофилия, может может отмечаться анемия хронического воспаления.

Рекомендуется определение биохимических показателей крови (мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы), а также парциального давления кислорода (рО2)11.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Для больных СО характерно поражение печени с синдромом цитолиза.

Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов сыворотки 12.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Коментарии: В большинстве случаев у больных с СО выявляется снижение иммуноглобулинов G, A, M и значительное повышение иммуноглобулина Е. В первые месяцы жизни нормальные уровни IgG обусловлены персистенцией материнского иммуноглобулина, полученного трансплацентарно. У некоторых больных с СО отмечается нормальная концентрация иммуноглобулинов, однако их специфичность значительно страдает, что можно определить по низкому титру поствакцинальных антител в случае вакцинации ребенка.

Рекомендуется фенотипирование субпопоуляций лимфоцитов 13.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: При СО встречается сниженное или нормальное число CD3+ Т лимфоцитов. При более детальном фенотипировании можно увидеть однако что большинство этих Т лимфоцитов имеет фенотип клеток памяти. Как правило полностью отсутствуют В лимфоциты, в норме или увеличены НК лимфоциты. Как и для других вариантов ТКИН характерно значительное снижение пролиферативной активности лимфоцитов.

Рекомендуется исследование TREC (Т cell excision circles) 12.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: TREC являются критерием эффективности продукции Т лимфоцитов в тимусе. Концентрация TREC значительно снижена при всех видах ТКИН, в том числе и при СО.

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование соответствующих генов 12.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Клинико-лабораторная картина как правило бывает достаточна для подтверждения диагноза СО. В связи с необходимостью немедленной трансплантации стволовых клеток при СО, генетическое подтверждение диагноза не требуется для ее проведения, однако необходимо для семейного консультирования. Выявление мутаций причинных генов проводится с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования полученных продуктов или с применением методов секвенирования нового поколения (NGS), с последующим подтверждение дефекта методом ПЦР. Обычно начинают с исследования генов RAG1\RAG2, при нормальной их последовательности — других генов (IL7R?, DCLRE1C-Artemis)

Рекомендуются микробиологические и вирусологические исследования 13.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Серологические исследования у больных с СО не информативны и не должны применяться. Вирусологический статус больного характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. Необходимо помнить, что отсутствие виремии не является свидетельством негативного вирусологического статуса, необходимо исследование соответствующих сред при поражении тех или иных органов (вплоть до проведения из биопсии). Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала необходимо проводить всегда при наличии инфекционных очагов.

Рекомендуется HLA-типирование 12.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Так как скорейшее проведение трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при СО является единственным условием сохранения жизни этим больным, HLA-типирование с сиблингами, родителями (при отсутсвии сиблингов), или типирование для поиска неродственного донора должно проводиться сразу после постановки диагноза СО.

Необходима компьютерная томография легких для оценки поражения этого органа. Интерстициальные поражения легких, характерные для СО, не могут быть в полной мере оценены с помощью рентгенографии легких, поэтому КТ легких должно проводиться даже при нормальной рентгенограмме.

Всем больным показано проведение ультразвукового исследование брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов.

Компьютерная томография органов брюшной полости с контрастным усилением необходима для оценки поражения печени, степени внутрибрюшной лимфаденопатии. Для СО характерны гепатоспленомегалия, лимфаденопатия.

Другие инструментальные исследования проводятся при наличии соответствующих клинических показаний.

В связи с частым вирусным поражением глаз у больных с СО необходим осмотр офтальмолога, в том числе и в щелевой лампе. При поражении легких проводится бронхо-альвеолярный лаваж, при поражении ЦНС – люмбальная пункция, с последующим микробиологически и вирусологическим исследованием сред.

При сомнении в диагнозе возможно проведение биопсии кожи.

Дифференциальный диагноз следует в первую очередь проводить с:

? РТПХ при других видах ТКИН.

Цель лечения: стабилизация состояния и предотвращение новых инфекционных эпизодов на период подготовки к ТГСК.

Сразу после постановки диагноза ТКИН рекомендуется нахождение ребенка в гнотобиологических условиях (стерильный бокс) [14].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: СО, как и другие виды ТКИН, является неотложным состоянием в педиатрии.

Не рекомендовано сохранение грудного вскармливания в связи с риском инфицирования, в первую очередь ЦМВ, а также в связи с усилением диарейного синдрома при использовании лактозо-содержащих продуктов. Рекомендовано искусственное вскармливание, основанное на гидролизатных смесях, безмолочных кашах и других продуктах по возрасту, прошедших тщательную термическую обработку [14].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

В отсутствии инфекционных очагов рекомендуется постоянная профилактическая противомикробная терапия препаратом широкого спектра, противогрибковая — флуконазолом (при получении высевов – по чувтствиетльности), профилактика пневмоцистной инфекции ко-тримоксазолом (профилактическая доза 5 мг/кг, терапевтическая 20 мг/кг по ко-тримоксазолу внутривенно), профилактика ЦМВ-инфекции ганцикловиром [14].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Так как в России вакцинация БЦЖ проводится в первые дни жизни, то дети с ТКИН в большинстве случаев оказываются инфицированными, и у них развиваются БЦЖ-иты различной тяжести (от локальной до генерализованной инфекции). БЦЖ-инфекция требует назначения длительной интенсивной терапии не менее, чем 3 противомикобактериальными препаратами. В случае присоединения инфекций проводится интенсивная противомикробная, противовирусная и противогрибковая терапия по чувствительности.

При наличии симптомов РТПХ и\или иммунного поражения органов рекомендуется иммуносупресивная терапия глюкокортикостероидными, другими иммуносупрессивными препаратами – индивидуально [14].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

При необходимости проведения переливаний компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбоконцентрат) рекомендутся использовать только облученные и отфильтрованные препараты. В случае переливания необлученных эритроцитов и тромбоцитов развивается посттрансфузионная РТПХ [14].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

В связи с массивным иммунным поражением органов, рекомендована иммуносупрессивная терапия в виде глюкокортикостероидов (ГКС) 1-1.5 г/кг массы тела до момента ТГСК. При неполном эффекте и/или развитии значимых побочных эффектов от терапии ГКС рекомендована терапия иммуноглобулином антитимоцитарным в дозе 10 мг/кг 3 дня [14].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендуется профилактическое лечение с помощью внутривенного переливания иммуноглобулинов (ВВИГ) с момента постановки диагноза до восстановления иммунной функции после ТГСК, так как у всех больных СО, независимо от уровня иммуноглобулинов сыворотки, наблюдается нарушение продукции антител [14].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: У больных СО лечение проводится еженедельно в дозе 400–600 мг/кг. Для лечения тяжелых инфекций применяется ВВИГ в дозе 1 г/кг, при лечении септических состояний – ВВИГ, обогащенный IgM ( Иммуноглобулин человека нормальный [IgG + IgM + IgA] ) в дозе 3 мл/кг в сутки 2-5 введений.

Цель лечения: спасение жизни пациента.

Всем больным СО рекомендована ТГСК 15

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Если СО диагностирована в течение первого месяца жизни, до наступления инфекционных осложнений, адекватная терапия и проведение аллогенной HLA идентичной или гаплоидентичной ТГСК обеспечивает выживание более 90% пациентов независимо от формы иммунодефицита. В случае более поздней диагностики развиваются тяжелые инфекции, плохо поддающиеся терапии, и выживаемость пациентов резко падает – до 40-50%. В любом случае, проведение ТГСК является единствнным куративным методом лечения у больных с СО, без проведения ТГСК смертность составляет 100% в первые 12-18 мес жизни 14.

Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по методикам, используемым в конкретном центре. В зависимости от инфекционного статуса и развившихся осложнений определяется наличие и интенсивность кондиционирования. При отсутствии совместимого родственного донора результаты гаплотрансплантации сравнимы с результатами неродственной трансплантации от полностью совместимого донора, однако проведение гаплотрансплантации возможно в кратчайшие сроки, поэтому при нестабильном состоянии больного трансплантация от родителей является предпочтительной [16].

Проводится по показаниям, в зависимости от осложнений.

С момента постановки диагноза и до начала восстановления иммунной функции после ТГСК больной должен находиться в стационаре, специализирующемся на ведении больных с СО.

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях СО.

Пренатальная диагностика показана только в близкородственном браке. В других случаях риск заболевания у детей больного составляет менее 0,1%. Все дети больного являются носителями мутатного гена, им необходимо семейное консультирование.

При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов. Средняя продолжительность жизни больных СО без проведения ТГСК в настоящий момент составляет 7 месяцев 14.

Критерий качества

Выполнена оценка необходимости в ургентных медицинских мероприятиях (искусственная вентиляция легких)

Выполнены клинический анализ крови , биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, коагулограмма, определение инфицированности ВИЧ, вирусами гепатита В и С, ЭКГ, УЗИ брюшной полости, рентгенография грудной клетки

Выполнена определение иммуноглобулинов сыворотки крови и специфических поствакцинальных антител и фенотипирование лимфоцитов крови

Выполнено вирусологическое исследование для исключения вирусного поражения органов с помощью метода ПЦР (с учетом иммунодефицита и неинформативности серологических методов обследования)?

Выполнено молекулярно-генетическое исследование потенциально пораженных генов с целью выявления мутаций данного гена?

Проведена заместительная терапия препаратами внутривенных иммуноглобулинов, не зависимо от уровня иммуноглобулина G

Пациент и его семья проинформированы о необходимости проведения трансплантации стволовых клеток для излечения заболевания

Проведено семейное генетическое консультирование

Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням.Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М; 2006.
Щербина А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016;3(1):52-58.
Aleman K, Noordzij JG, de Groot R, van Dongen JJ, Hartwig NG. Reviewing Omenn syndrome. Eur J Pediatr 2001; 160 :718-724
Gennery AR, Hodges E, Williams AP, et al. Omenn”s syndrome occuring in patients without mutations in recombination activating genes. Clin Immunol 2005; 116 :246-256
Kwan A, Abraham RS, Currier R, Brower A et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA. 2014 20;312(7):729-38.
Ryser O, Morell A, Hitzig WH. Primary immunodeficiencies in Switzerland: first report of the national registry in adults and children. J Clin Immunol. 1988;8(6):479-485.
Van der Burg M, Gennery AR. Educational paper. The expanding clinical and immunological spectrum of severe combined immunodeficiency. Eur J Pediatr. 2011;170(5):561-71
Bousfiha A, Jeddane L, Al-Herz W, Ailal F et al.The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies J Clin Immunol 2015, 35(8): 727–738
Marciano BE, Huang CY, Joshi G, Rezaei N, Carvalho BC, Allwood Z, Ikinciogullari A, Reda SM, Gennery A, Thon V, Espinosa-Rosales F, Al-Herz W, Porras O, Shcherbina A et al BCG vaccination in patients with severe combined immunodeficiency: complications, risks, and vaccination policies. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(4):1134-41.
M?ller SM, Ege M, Pottharst A, Schulz AS, Schwarz K, Friedrich W. Transplacentally acquired maternal T lymphocytes in severe combined immunodeficiency: a study of 121 patients.2001;98(6):1847-51.
Gruber TA, Shah AJ, Hernandez M, Crooks GM, Abdel-Azim H, Gupta S, McKnight S, White D, Kapoor N, Kohn DB. Clinical and genetic heterogeneity in Omenn syndrome and severe combined immune deficiency. Pediatr Transplant. 2009;13(2):244-50.
Dvorak CC, Cowan MJ, Logan BR, Notarangelo LD, Griffith LM, Puck JM, Kohn DB, Shearer WT, O»Reilly RJ, Fleisher TA, Pai SY, Hanson IC, Pulsipher MA, Fuleihan R, Filipovich A, Goldman F, Kapoor N, Small T, Smith A, Chan KW, Cuvelier G, Heimall J, Knutsen A, Loechelt B, Moore T, Buckley RH. The natural history of children with severe combined immunodeficiency: baseline features of the first fifty patients of the primary immune deficiency treatment consortium prospective study 6901. J Clin Immunol. 2013;33(7):1156-64
Lehman H, Hernandez-Trujillo V, Ballow M. Diagnosing primary immunodeficiency: a practical approach for the non-immunologist. Curr Med Res Opin. 2015 Apr;31(4):697-706
Rivers L, Gaspar HB. Severe combined immunodeficiency: recent developments and guidance on clinical management. Arch Dis Child. 2015;100(7):667-72
Antoine C, M?ller S, Cant A, et al. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet 2003; 361:553.
Buckley RH. Transplantation of hematopoietic stem cells in human severe combined immunodeficiency: longterm outcomes. Immunol Res 2011; 49:25-28.
Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрнина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16

Балашов Дмитрий Николаевич — доктор медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Румянцев Александр Григорьевич — доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, президент Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Нациоанального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов

Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Конфликт интересов: Шербина А.Ю. в течение последних 5 лет осуществляла лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями/дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врачи общей практики 31.08.54.

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Расшифровка

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 3 года.

Синдром Оменн — генетически обусловленное заболевание, в основе которого лежит тяжелейший дефект иммунитета. Заболевание характеризуется иммунным поражением кожи, печени, других органов, тяжелыми инфекциями вирусной и бактериальной природы и, в отсутствие трансплантации стволовых клеток, смертью в первые два года жизни.

СО вызван поломками (мутациями) в генах RAG1/2, ответственных за созревание и функцию в первую очередь Т лимфоцитов, а также В лимфоцитов. Для больных с СО характерно раннее (в первые недели или месяцы жизни) начало клинических проявлений заболевания в виде гиперемии и шелушения кожи, жидкого стула, упорной молочницы, пеленочного дерматита и тяжелых инфекций. В случае вакцинации ребенка БЦЖ в роддоме или позже характерно развитие регионарной и/или и генерализованной БЦЖ-инфекции.

На фоне тяжелых инфекций наблюдается отставание в физическом и моторном развитии. Следует помнить, что даже при наличии СО у младенцев не сразу развиваются все вышеперечисленные симптомы, и в течение нескольких месяцев они могут расти и развиваться нормально.

ТГСК является единственным способом сохранить пациенту жизнь. ТГСК проводится от совместимого брата/сестры, в их отсутствие – от неродственного совместимого донора или от родителей. Исходы ТГСК зависят во многом от имеющегося инфекционного статуса, поражения органов и систем.

Риски рождения других детей с СО в данной семье составляют примерно 25%. Рекомендовано проведение семейного консультирования и пренатальной/преимплантационнной диагностики, для исключения рождения других детей с данным заболеванием.

источник

Общая вариабельная иммунная недостаточность

Синонимы: Common variable immunodeficiency (CVID), общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, приобретённая агаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия взрослых, дисгаммаглобулинемия.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) — первичное иммунодефицитное состояние, для которого характерно снижение сывороточного уровня всех классов иммуноглобулинов (суммарно менее 300 мг%) при нормальном или сниженном числе В-лимфоцитов, клинически проявляющееся повторными бактериальными инфекциями.

Частота ОВИН в общей популяции колеблется от 1:50 000 до 1:200 000, по данным L. Hammarstrőm и C.I.E. Smith 1:10 000-100 000 населения. ОВИН является наиболее часто встречающимся гуморальным иммунодефицитом, одинаково распространённым среди мужчин и женщин. Характерной особенностью заболевания является возможность манифестации в любом возрасте у лиц любого пола. Исследователями выделяются несколько пиков заболевания: первый развивается в возрасте 1-5 лет (2-7, 6-10), второй в возрасте 16-20 лет (26-30), третий в возрасте 50-60 лет.

Классификация ОВИН основывается на установленных генетических дефектах.

ОВИН может быть вызван внутренним дефектом В-клеток, например, CD19-дефицитом, вызванным мутацией гена CD19 (16p11.2), внутренним дефекта Т-клеток, например, при дефиците ICOS, вызванным мутациями гена ICOS (2q33), мутациями TNF рецептора, например, TACI дефицитом TACI или ВСМ, вызвываемыми мутациями генов TNFRSF13B (17p11.2) и TNFRSF13C (22q13.1-q13.31) или без известного генетического дефекта. Другие моногенные дефекты включают мутации генов MSH5, CD81 и CD20.

В большинстве случаев заболевание является спорадическим, но около 20% случаев, как полагают, семейные с аутосомно-доминантным (80%) или аутосомно-рецессивном (20%) наследованием. Дефицит TACI прослеживается приблизительно в 10% случаев. Другие дефекты очень редки.

Отличительной особенностью этой группы пациентов, так же как и при наследственной гипогаммаглобулинемии, является чрезвычайная частота хронических гнойно-воспалительных заболеваний. В большинстве случаев, инфекционно-воспалительные поражения у детей с ОВИН возникают в раннем возрасте (средний возраст 18 месяцев). У большинства детей обнаруживается хронический бронхит, особенностью которого является ярко выраженный гнойный характер с обилием жёлто-зелёной мокроты и, как правило, непрерывным течением. Во многих случаях диагностируется хроническая пневмония на основании рентгенологических (пневмосклеротические изменения, фиброз) и клинических (деформация грудной клетки, преобладание мелкопузырчатых хрипов при аускультации, симптомы хронической тканевой гипоксии — «барабанные палочки», «часовые стекла») данных.

Не менее распространённым является поражение ЛОР-органов: хронический гнойный гайморит или гаймороэтмоидит обнаруживаются практически у 100% детей; характерны повторные эпизоды гнойного отита.

Почти у трети больных выражен упорный диарейный синдром. Характерны гнойно-воспалительные поражения кожи и подкожной клетчатки (стрептодермия, фурункулёз, панариции и др.), повторные эпизоды гнойного конъюнктивита.

Интересная клиническая особенность больных с ОВИН — развитие неказеозных гранулём в лёгких, часто принимаемых за саркоидоз. Данные поражения возможны и в других органах и тканях: печени, лимфатических узлах, коже, селезёнке, менее часто встречаются поражения глаз, почек, мозга, сердца. Причины развития гранулём неизвестны, но наиболее часто они встречаются у пациентов с нарушения-ми функции Т-клеток и аутоиммунными заболеваниями.

В различных исследованиях у больных выявлялась чрезмерная активность.

Т-супрессоров, снижение Т-хелперной функции, нарушение оптимального взаимодействия Т- и В-клеток из-за дефицита экспрессии CD40 или дефицита выработки цитокинов. Отсутствие общего генетического дефекта, а также полиморфный характер иммунологических проявлений подтверждают гетерогенную природу этого заболевания. Клинические проявления у пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью были обусловлены дефицитом антителопродукции и, несмотря на обнаружение у них Т-клеточных нарушений, пациенты с ОВИН были отнесены к категории гуморального иммунодефицита.

Иммунные нарушения при ОВИН характеризуются стойким снижением суммарной концентрации иммуноглобулинов в сыворотке ниже 300 мг/дл, в том числе IgG ‹250 мг/дл, и нормальным или умеренно сниженным уровнем В-клеток; у части больных В-клетки отсутствуют.

Дифференциальный диагноз включают другие причины гипогаммаглобулинемии, включая потерю гаммаглобулинов через кишечник или почки, а также гематологические злокачественные опухоли, вирусные инфекции и лекарственно-индуцированную потерю функции В-клетками.

Больные с ОВИН нуждаются в пожизненной заместительной терапии антителосодержащими препаратами. Адекватным препаратом заместительной терапии при ОВИН является внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ). При его недоступности в лечении может быть использована нативная плазма от хорошо проверенных (лучше постоянных) доноров.

Практически все эпизоды бактериальных инфекционных осложнений при ОВИН требуют антибактериальной терапии, как правило парентеральной. Обязательным условием успеха антибактериальной терапии при ОВИН является её одновременное применение с заместительной терапией, однако и в этом случае сроки антибактериальной терапии в 2-3 раза превосходят продолжительность стандартной антибиотикотерапии соответствующих воспалительных поражений органов у иммунокомпетентных пациентов. Дозировки антибиотиков остаются возрастными, но ориентированными на тяжёлое и среднетяжёлое течение инфекций. Продолжительность лечения определённым антибиотиком без смены его на другой препарат составляет 10-14 суток и может быть продлена до 21 дня. Сопровождающая антимикотическая и антигистаминная терапия назначается только по клиническим показаниям.

Больным с ОВИН, страдающим хроническими бронхолёгочными инфекциями, требуются ежедневный вибрационный массаж и постуральный дренаж, при обострениях применяются санационные бронхоскопии (обычно 3-5 на госпитализацию). При гнойных полисинуситах необходимо промывание придаточных пазух носа антисептическими растворами под отрицательным давлением.

Рекомендовано ограничить радиационную нагрузку до минимума.

Прогноз определяется наличием аутоиммунной патологии, тяжёлых инфекций и злокачественных новообразований. При проведении регулярной заместительной терапии прогноз становится относительно благоприятным.

источник

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ ПРИ НАРУШЕНИЯХ БИОХИМИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА

Состояния, приводящие к хроническому дисбалансу гормонов, питательных веществ и токсичных продуктов метаболизма, могут оказывать выраженные эффекты на один или несколько компонентов иммунной системы. В настоящей статье рассмотрены некоторые заболевания и состояния, при которых часто возникает клинически значимая дисфункция иммунной системы.

Сахарный диабет • Дисфункция нейтрофилов у больных СД предрасполагает к грибковым инфекциям • Существует прямая зависимость между степенью гипергликемии и подавлением функций нейтрофилов • Недостаточность микроциркуляции приводит к изъязвлению кожных покровов и ограничению хемотаксиса нейтрофилов к месту внедрения микроорганизмов • Типичные инфекционные осложнения СД — диссеминированный кандидоз, зигомикозы (Absidia, Mortierella, Mucor, Rhizopus) носовой полости и лёгких, а также отит, вызванный Pseudomonas aeruginosa.

Диализ/почечная недостаточность • Пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, характеризуются подавлением функций Т — лимфоцитов in vitro и in vivo (кожная анергия), угнетением синтеза АТ и активности нейтрофилов, снижением экспрессии и/или функции рецепторов к Fc — фрагменту IgG • Механизм иммунодепрессии при гемодиализе полностью не изучен. Некоторые из иммунных дефектов частично объясняют высоким уровнем эндогенных ГК и применением бионесовместимых диализных мембран, повреждающих клеточную адгезию и ослабляющих фагоцитарный ответ • У больных, длительно находящихся на перитонеальном диализе, в результате потери с диализатом опсонинов (иммуноглобулинов и компонентов комплемента) и прямого супрессивного действия диализата возникает недостаточность функций нейтрофилов брюшины. В совокупности указанные факторы объясняют повышенную частоту бактериальных перитонитов в этой группе больных.

Нефротический синдром. Снижение концентрации многих сывороточных факторов приводит к депрессии иммунной системы у больных с нефротическим синдромом.

• Потеря иммуноглобулинов и белков комплемента увеличивает частоту бактериальных инфекций. Потеря витамина D и сывороточных факторов роста и дифференцировки может вызывать депрессию клеточного иммунитета.

• Иммунодепрессанты, назначаемые по поводу основного заболевания, усугубляют дефицит антиинфекционной резистентности.

• Гипогаммаглобулинемия (иногда значительная; содержание IgG Метки:

Эта статья Вам помогла? Да — 0 Нет — 0 Если статья содержит ошибку Нажмите сюда 1529 Рэйтинг:

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Первичный иммунодефицит — врождённые нарушения системы иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов системы иммунитета, а именно клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитоза, системы комплемента. К первичным иммунодефицитным состояниям (ИДС) относят лишь случаи стойкого нарушения конечной зффекторной функции повреждённого звена, характеризующиеся стабильностью и воспроизводимыми лабораторными характеристиками.

Клиническая картина первичных иммунодефицитных состояний характеризуется повторными и хроническими инфекционными заболеваниями, при некоторых формах повышена частота аллергии, аутоиммунных заболеваний и развития некоторых злокачественных опухолей. Иногда первичный иммунодефицит долгое время может протекать бессимптомно.

Генетические дефекты иммунной системы встречаются нечасто, по наиболее распространённым оценкам примерно 1 на 10 000 рождений. При этом распространённость различных форм ПИДС неодинакова. Представления о частоте различных форм ПИДС можно получить, знакомясь с многочисленными регистрами первичных иммунодефицитов, ведущимися в разных странах и даже регионах. Наиболее часто встречаются гуморальный первичный иммунодефицит, что связано как с простотой диагностики, так и с лучшей выживаемостью таких пациентов. Напротив, в группе тяжелой комбинированной иммунной недостаточности большинство пациентов гибнут в первые месяцы жизни, зачастую не получая прижизненной диагностики. Первичный иммунодефицит с другими главными дефектами нередко имеет яркие внеиммунные клинико-лабораторные маркёры, облегчающие диагностику, комбинированная иммунная недостаточность с атаксией-телеангиэктазией, синдром Вискотта-Олдрича, хронический кожно-слизистый кандидоз.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

В настоящее время расшифрованы более 140 точных молекулярно-генетических дефектов, приводящих к стойким иммунным дисфункциям. Картированы дефектные гены, установлены связанные с ними аномальные продукты и поражённые клетки различных форм первичного иммунодефицита.

В связи с ограниченной доступностью молекулярно-генетической диагностики первичного иммунодефицита, в повседневной клинической практике преобладает фенотипический подход, основанный на внешних иммунологических и клинических параметрах различных форм ИДС.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Несмотря на выраженную неоднородность как клинических, так и иммунологических проявлений, можно выделить общие черты, характерные для всех форм первичного иммунодефицита.

Первичный иммунодефицит имеет основную черту — неадекватная восприимчивость к инфекциям, в то время как другие проявления иммунной недостаточности; повышенная частот аллергии и аутоиммунных проявлений, а также склонность к неоплазиям относительно невелики и крайне неравномерны.

Аллергические поражения обязательны для синдрома Вискотта-Олдрича и гипер-IgЕ-синдрома и учащены при селективной недостаточности (атопический дерматит, бронхиальная астма) — встречаются у 40%, имея обычный характер течения. В среднем аллергические проявления встречаются у 17% больных. Весьма значимо для понимания природы аллергических реакций наблюдение, что аллергические поражения при большинстве наиболее тяжёлых форм первичной иммунной недостаточности (ИН) отсутствуют вместе с утратой способности продуцировать IgЕ и развивать реакции гиперчувствительности замедленного типа псевдоаллергические (параллергические) реакции (токсикодермия, экзантемы при лекарственной и пищевой непереносимости) возможны при любых формах ИН, в том числе самых глубоких.

Аутоиммунные поражения обнаруживают у 6% пациентов, что гораздо чаше, чем в нормальной детской популяции, однако частота их весьма неравномерна. Ревматоидный артрит, склеродермоподобный синдром, гемолитическая анемия, аутоиммунные эндокринопатии встречаются с повышенной частотой при некоторых первичных иммунодефицитах, таких как хронический кожно-слизистый кандидоз, общая вариабельная иммунная недостаточность, селективная недостаточность IgА. Псевдоаутоиммунные поражения (реактивные артриты, инфекционные цитопении, вирусные гепатиты) могут наблюдаться при любой форме первичного иммунодефицита.

То же самое касается злокачественных заболеваний, которые встречаются с повышенной частотой лишь при некоторых формах первичного иммунодефицита. Почти все случаи злокачественных неоплазий приходятся на атаксию-телеангиэктазию, синдром Вискотта-Олдрича и общую вариабельную иммунную недостаточность.

Инфекции, который сопровождают первичный иммунодефицит имеют ряд отличительных особенностей. Для них характерно:

хроническое или рецидивирующее течение, склонность к прогресеированию;
политопность (множественные поражении различных органов и тканей);
полиэтиологичность (восприимчивость ко многим возбудителям одновременно);
неполнота очищения организма от возбудителей или неполный эффект лечения (отсутствие нормальной цикличности здоровье-болезнь здоровье).

Фенотипическая классификация первичного иммунодефицита:

синдромы недостаточности антител (гуморальный первичный иммунодефицит):
преимущественно клеточные (лимфоидные) дефекты иммунитета;
синдромы тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН),
дефекты фагоцитоза;
дефицит комплемента;
первичный иммунодефицит (ПИДС), ассоциированный с другими главными дефектами (другие чётко очерченные ПИДС).

[15], [16], [17], [18], [19]

Первичный иммунодефицит имеет характерный набор клинико-анамнестических признаков, позволяющих заподозрить ту или иную форму первичной иммунной недостаточности.

Преобладающий Т-клеточный первичный иммунодефицит

Раннее начало, отставание в физическом развитии.
Кандидоз полости рта.
Кожные высыпания, редкие волосы.
Затяжная диарея.
Оппортунистические инфекции: Pneurnocystis carinii, ЦМВ, инфекция, вызванная вирусом Эпстайна-Барр (лимфопролиферативный синдром), поствакцинальная системная БЦЖ-инфекция, выраженный кандидоз.
Реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD).
Костные аномалии: дефицит аденозин дезаминазы, карликовость за счет коротких конечностей.
Гепатоспленомегалия (синдром Оменна)
Злокачественные новообразования

Преобладающий В-клеточный первичный иммунодефицит

Начало заболевания после исчезновения из циркуляции материнских антител.
Повторные респираторные инфекционные заболевания: вызванные грамположительными или грамотрицательными бактериями, микоплазмой; средний отит, мастоидит, хронический синусит, бронхопневмония и долевая пневмония, бронхоэктазы, лёгочные инфильтраты, гранулёмы (общая вариабельная иммунная недостаточность); пневмония, вызванная Pneumocystis carinii (Х-сцепленный гипер-IgМ-синдром).
Поражения органов пищеварительной системы: синдромы мальабсорбции, заболевания, вызванные Giardia Cryptospor >

Раннее начало заболевания.
Заболевания, вызванные грамположительными и грамотрицательными бактериями, каталазапопожительными организмами (хроническая гранулематозная болезнь).
Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkho >Дефекты комплемента

Начало заболевания в любом возрасте.
Повышенная восприимчивость к инфекциям, связанная с недостатком С1q, C1r/C1s, С4, С2, С3 (стрептококковые, нейссериальные инфекционные заболевания); С5- С9 (нейссериальные инфекционные заболевания), фактора D (повторные инфекционные заболевания); фактора В, фактора I, пропердина (нейссериальные инфекционные заболевания).
Ревматоидные нарушения (наиболее часто при дефиците ранних компонентов.
Системная красная волчанка, дискоидная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, связанные с недостатком: C1q, C1r/C1s, С4, С2; С6 и С7 (редко) (системная красная волчанка); С3, фактора F (гломерулонефрит).
Дефицит ингибитора С1-эстеразы (ангиоэдема, системная красная волчанка).

Лабораторная диагностика первичного иммунодефицита требует сочетанного применения как широки распространённых методик оценки иммунитета, так и сложных дорогостоящих исследований, доступных, как правило, лишь специализированным медицинским научным центрам.

В начале 80-х годов прошлого века Л.В. Ковальчук и А.Н. Чередеев выделили скрининг-тесты оценки иммунной системы и предложили называть их тестами 1 уровня. К ним относятся:

клинический анализ крови:
исследование сывороточной концентрации иммуноглобулинов М, G, А; тест на ВИЧ-инфекцию (добавлен позднее в связи с развитием пандемии ВИЧ-инфекции).

Трудно переоценить роль определения сывороточной концентрации IgM, IgG, IgA (общего) в диагностике такого состояния, как первичный иммунодефицит. На долю этих исследований приходится до 70% случаев, когда они оказались ведущими для установления диагноза. В то же время относительно невелика информативность определения подклассов IgG. Полное выпадение отдельных подклассов практически не встречается, но относительное снижение их доли находили при самых разных клинических состояниях, в том числе далёких от симптомокомплекса иммунодефицитных состояний. Углублённая оценка В-клеточного иммунитета может потребовать определения антительного ответа на вакцинацию (дифтерийно-столбнячную или пневмококковую вакцину), определении синтеза IgG in vitro в культуре периферических лимфоцитов при стимуляции митогенами и присутствии анти-CD40 и лимфокинов, исследования пролиферативного ответа В-клеток in vitro на анти-CD40 и интерлейкин-4.

Используемая ныне расширенная программа оценки иммунитета включает в себя цитофлюорометрическое определение CD-антигенов лимфоцитов периферической крови у больных на первичный иммунодефицит:

Т-клеток (CD3)
Т-хелперов (CD4)
Т-киллеров (CD8)
NK-клеток (CD16 / CD56)
В-лимфоцитов (CD19,20);
Т-клеток памяти (CD45RО).

[20], [21], [22], [23], [24]

Первичный иммунодефицит наиболее часто выявляется у детей, как правило уже в раннем детском возрасте. Некоторые формы первичного иммунодефицита (например, селективная недостатичность IgА) у значительной части пациентов хорошо компенсированы, поэтому они могут впервые выявляться у взрослых как на фоне клинических проявлений, так и в виде случайной находки. К сожалению, первичный иммунодефицит чрезвычайно опасен, плохо поддается терапии, в связи с чем значительная, а по некоторым нозологиям преобладающая часть таких пациентов не доживают до взрослого состояния и остаётся известной преимущественно педиатрам (тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность, атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта Олдрича, гипер-IgE синдром и т.д.). Тем не менее, успехи, достигнутые в лечении, и в ряде случаев другие индивидуальные факторы, приводят к тому, что всё большее количество пациентов даже с тяжёлыми формами первичного иммунодефицита доживают до взрослого состоянии.

Первичный иммунодефицит лечится на фоне использования методов изоляции (разобщения) пациентов с источниками инфицирования. Необходимая степень разобщения варьирует от абактериального (гнотобиологического) блока до палаты общего режима в зависимости от формы первичного иммунодефицита. В период компенсации иммунного дефекта и вне обострения инфекционных проявлений при большинстве форм первичного иммунодефицита строгих ограничительных мер не требуется: дети должны ходить в школу и участвовать в играх со сверстниками, в том числе спортивных. В то же время, очень важно воспитать их некурящими и не подвергать их пассивному курению, и тем более, употреблению наркотиков. Чрезвычайно важны туалет кожи и слизистых оболочек, широкое применение физических методов подавления инфекции.

Пациентов на первичный иммунодефицит со всеми формами тяжёлой тотальной недостаточности антител и глубоким клеточным иммунодефицитом нельзя прививать живыми вакцинами против полиомиелита, кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, туберкулеза из-за риска развития вакцинальных инфекций. Паралитический полиомиелит, хронический энцефалит, длительное выделение полиовируса многократно описаны при случайном назначении живых вакцин таким пациентам. В домашнем окружении таких больных также необходимо пользоваться только инактивированной полиовакциной. Наблюдения за ВИЧ-инфицированными детьми показали, что при уровне CD4 клеток выше 200 в мкл применение живых вакцин безопасно. Тем не менее, дети, больные на первичный иммунодефицит не способны к антительному ответу, поэтому попытки вакцинировать их неэффективны. Применение живых вакцин безопасно при селективном дефиците IgA, кожно-слизистом кандидоз у пациентов на первичный иммунодефицит с сохранным клеточным иммунитетом на другие антигены, при дефектах фагоцитоза (кроме вакцины БЦЖ) и комплемента. Пациентам с достаточны антительным ответом (например, при недостаточности подклассов IgG, атаксии-телеангиэктазии) можно назначать инактивированные вакцины.

Общие принципы противомикробной терапии больных на первичный иммунодефицит таковы: раннее назначений антибиотиков широкого спектра действия или комбинированных сульфаниламидов при угрозе инфекции; ранняя смена препарата при его неэффективности, но длительное (до 3-4-х нед и более) применение при положительном эффекте конкретного препарата; широкое парентеральное, внутривенное и внутриочаговое введение лекарств; одновременное назначение противогрибковых и, по показаниям, антимикобактериальных, противовирусных и антипротозойных средой Длительность противомикробной терапии больных на первичный иммунодефицит в зависимости от клинических проявлений и переносимости лечения может быть многолетней, пожизненной; периодической противорецидивной или эпизодической. Противовирусная терапия с успехом используется при многих иммунодефицитах. При гриппе применяют амантадин, ремантадин или ингибиторы нейраминидазы, занамивир и озельтамивир. При серьёзных эпизодах заболеваний Herpes simplex, ветряной оспы, опоясывающего лишая назначают ацикловир, при парагриппе и респираторно-синцитиальной инфекции — рибавирин. Для лечения серьёзного эпизода инфекции контагиозным моллюском может быть использовано местное назначение цидофовира. Профилактическое назначение антибиотиков рекомендуется и перед стоматологическими и оперативными вмешательствами. Длительное профилактическое назначение антибиотиков используется при иммунодефицитных синдромах с бурным развитием инфекционных осложнений при дефицитах комплемента, у спленэктомированных пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича, тяжёлых фагоцитарных дефектах, а также у больных с недостаточностью антител к развивающих инфекции, несмотря на заместительную терапию иммуноглобулином. Наиболее часто назначают амоксициллин или диклоксациллин по 0,5 1,0 г и сутки: другая довольно эффективная схема основана на приёме азитромицина в суточной дозе 5 мг/кг, но не более 250 мг, даваемой в один приём, три первых последовательных дня каждые 2 нед. При серьёзных первичных или вторичных Т-клеточных иммунодефицитах рекомендуется профилактика пневмоцистной пневмонии (возбудитель Pneumocystis carinii или jiraveci), если уровень CD4 лимфоцитов падает ниже 200 кл/мкл у детей старше 5 лет, менее 500 кл/мкл от 2-х до 5-ти лет, менее 750 кл/мкл от 1 года до 2-х лет и менее 1500 кл/мкл для детей до 1 года. Профилактику проводят триметопримсульфометаксозолом из расчёта 160 мг/м2 площади тела по триметоприму или 750 мг/м2 по сульфометаксозолу и сутки. Суточную дозу делят на 2 приёма и дают первые три дня каждой недели.

Коррекция иммунной недостаточности (иммунокоррекция) может быть достигнута только применением специальных методов лечения. Методы иммунокоррекции и можно условно разбить на 3 группы:

Иммунореконструкция — то есть воссоздание иммунитета, как правило, трансплантацией живых полипотентных гемопоэтических стволовых клеток
Заместительная терапия — восполнение недостающих факторов иммунитета.
Иммуномодулирующая терапия — воздействие на нарушенный иммунный статус организма через регуляторные механизмы с помощью иммуномодуляторов препаратов, способных стимулировать или угнетать иммунитет и целом или его отдельные звенья.

Методы иммунореконструкции основаны, главным образом, на трансплантации костного мозга или стволовых клеток, полученных из пуповинной крови.

Цель трансплантации костного мозга у пациентов с первичными иммунодефицитами обеспечение реципиента нормальными гематопоэтическими клетками, способными исправить генетический дефект иммунной системы.

С момента первых трансплантаций костного мозга больным на первичный иммунодефицит в 1968 г. в мире совершено более 800 таких пересадок лишь больным ТКИН, выжили примерно 80% реципиентов НLА-идентичного нефракцинированного костного мозга и 55% реципиентов гаплоидентичного костного мозга, истощенного от Т-клеток. Помимо ТКИН, трансплантацию костного мозга получили 45 больных с синдромом Омеина, выжили 75% больных, получивших HLA-идентичный костный мозг доноров-сибсов и 41% больных, получивших HLA-идентичный костный мозг. Выжили также 40 из 56 получивших ТКМ больных Х-сцепленным гипер-IgM-синдромом (дефицит CD40 лиганда).

Самый распространённый вариант заместительной терапии больным на первичный иммунодефицит – применение аллогенных иммуноглобулином. Первоначально были созданы иммуноглобулины для внутримышечного введении, и в последние годы доминирующим стало применение иммуноглобулинов для внутривенного введения. Эти препараты не содержат балластных белков, высококонцентрированы, что позволяет легко и быстро достичь необходимого уровня IgG у больного, относительно безболезненны, безопасна при геморрагическом синдроме, обладают нормальным периодом полураспада IgG, редко вызывают побочные эффекты. Существенный недостаток – дороговизна и сложная технологии приготовлении этих препаратов. За рубежом широкое распространение получили методики медленных подкожных вливаний 10-16% иммуноглобулина, первоначально разработанного для внутримышечного введения; подобные препараты не должны содержать мертиолята. Первичный иммунодефицит, при котором показана терапия иммуноглобулинами, указан ниже.

Первичные иммунодефициты, при которых показана терапия иммуноглобулинами

Синдромы недостаточности антител
Х-сцепленная и аутосомно-рецессивная атаммаглобулинемия.
ОВИН, включающая дефицит ICOS, Bаff — рецепторов, CD19, TACI.
Гипер IgМ-синдром (Х-сцепленная и аутосомно-рецессивная формы).
Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия.
Дефицит субклассов IgG с дефицитом или без дефицита IgA.
Дефицит антител при нормальных уровнях иммуноглобулинов
Комбинированный первичный иммунодефицит

источник