Топирамат инструкция по применению отзывы

Описание актуально на 14.04.2015

Латинское название: Topiramate
Код АТХ: N03AX11
Действующее вещество: Топирамат (Тopiramate)
Производитель: ХЕМОФАРМ (Россия)

1 оранжевая таблетка в плёночной оболочке содержит 25 либо 100 мг топирамата.

Дополнительные компоненты: тяжёлый гидроксикарбонат магния, прежелатинизированный крахмал, дигидрат гидрофосфата кальция, повидон, стеарат магния.

Состав оболочки: специальный краситель под названием «солнечный закат» жёлтого цвета, диоксид титана, макрогол, гипромеллоза, селекоат.

Топирамат выпускается в таблетированном виде. Таблетки в оболочке, округлой формы, двояковыпуклые, оранжевого цвета.

На срезе визуализируется порошок почти белого цвета.

Активное вещество принадлежит к классу сульфат-замещённых моносахаридов. Топирамат обладает противоэпилептической активностью.

Действующий компонент снижает частоту возникновения специфических потенциалов действия, которые характерны для нейронов при стойкой деполяризации, что достоверно свидетельствует о зависимости блокирующего эффекта медикамента в отношении натриевых каналов от общего состояния самих нейронов.

В отношении определённых подтипов GABA-рецепторов отмечается потенцирование активности GABA, модуляция активности самих рецепторов GABAA. Активное вещество подавляет активность каината, обеспечивающего чувствительность рецепторов АМПК к глутамату, не оказывая при этом влияния на активность N-метил-D-аспартата.

Вышеописанные эффекты являются дозозависимыми и проявляются при уровне топирамата в плазме крови от 1 до 200 мкМ (при минимальной активности в диапазоне 1-10 мкМ).

Дополнительно медикамент способен угнетать активность нескольких изоферментов карбоангидразы. У ацетазоламида данный эффект выражен сильнее, чем у Топирамата, и данный механизм не является ведущим в формировании противоэпилептического эффекта медикамента.

Всасывание происходит быстро и эффективно. Показатель биологической доступности достигает 80%. Приём пищи не имеет клинически значимого влияния. Через 2 часа после применения регистрируется максимальная концентрация активного компонента в плазме крови.

Исследования показали, что около 13-17% топирамата связывается с плазменными белками. После разового перорального приёма объём распределения равен 0.55-0.8 л/кг в зависимости от половой принадлежности: у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин. Топирамат легко приникает в грудное молоко.

Метаболизируется медикамент в печёночной системе путем реакций гидролиза, гидроксилирования, глюконирования с формированием 6 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью.

Плазменный клиренс после перорального приёма составляет 20-30 мл/мин. Для фармакокинетики лекарственного средства характерна линейность: плазменный клиренс стабилен, но площадь под кривой AUC (концентрация-время) возрастает пропорционально дозировке в диапазоне от 100 до 400 мг.

При нормальной, полноценной работе почечной системы равновесная концентрация наблюдается через 4-8 дней.

Период полувыведения из плазмы после многократного приёма 50 и 100 мг топирамата дважды в сутки составляет 21 час. Неизменённый топирамат и его метаболиты выводятся через почечную систему.

При патологии почек и уменьшении клиренса креатинина (менее 60 мл/мин) регистрируется снижение почечного клиренса активного вещества. Гемодиализ позволяет практически полностью удалить действующее вещество из плазмы крови при необходимости.

Для взрослых и детей от 3-х лет. Медикамент назначается при впервые выявленной эпилепсии.

Для взрослых и детей от 3-х лет с диагностированными тонико-клоническими припадками (генерализованная и парциальная формы). Медикамент может применяться для купирования припадков у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто.

Топирамат не назначается беременным женщинам, при индивидуальной гиперчувствительности, лактации. Таблетированная форма не применяется в педиатрической практике (до 3 лет) из-за трудности проглатывания таблеток.

нефроуролитиаз;
патология почечной системы и почек;
гиперкальциурия.

Нервная система (центральный отдел):

мышечная скованность;
мышечные судороги;
боли в груди;
дискомфорт в конечностях;
припухлость в области суставов, покраснение;
миалгия;
мышечные спазмы.

учащённое сердцебиение;
редкое сердцебиение, брадикардия;
ортостатическая гипотензия.

усиленное слезоотделение;
диплопия;
нарушение зрительного восприятия;
миопия;
конъюнктивальный отёк;
внутриглазная гипертензия;
закрытоугольная форма глаукомы;
ночная слепота;
мидриаз.

Органы слуха:

глухота;
дискомфорт в ушах;
вертиго (в педиатрии);
нейросенсорная глухота;
звон в ушах;
боли в ушах;
нарушение слухового восприятия;
односторонняя глухота.

заложенность носа;
затруднение дыхания;
ринорея (в педиатрии);
носовые кровотечения;
гиперсекреция в околоносовых пазухах.

Иные реакции:

метаболический ацидоз;
быстрая утомляемость;
отёчность на лице;
беспокойство;
снижение веса;
раздражительность;
полидипсия;
крапивница;
нефролитиаз;
астения;
повышение температуры тела (в педиатрии);
гриппоподобный синдром;
затруднение мочеиспускания;
изменения лабораторный показателей;
генерализованный отёк;
аллергический дерматит;
похолодание конечностей.

Таблетки предназначены для перорального приёма (независимо от еды).

При переходе на медикамент важно учитывать, что при отмене предыдущей противосудорожной терапии эпиприпадки могут участиться. Если есть возможность, то сопутствующую терапии отменяют постепенно по соображениям безопасности, уменьшая каждые 2 недели дозировку на 1/3.

Отмена лекарственных средств, которые выступают в качестве индукторов печёночных ферментов, может вызывать резкое повышение концентрации активного компонента Топирамата, что требует снижения дозы по индивидуальной схеме.

Взрослым пациентам назначают в течение первой недели по 25 мг Топирамата 1 раз в сутки (время приёма — перед сном). В дальнейшем каждые 1-2 недели количество медикамента повышают на 25-50 мг (суточная доза принимается в 2 приёма).

При регистрации проявлений непереносимости рекомендуется более плавное повышение дозы либо увеличение временного интервала. Подбор дозы осуществляется с ориентиром на клинический эффект.

В монотерапии чаще всего применяется доза 100 мг в сутки (максимально – 500 мг). При эпилепсии с рефрактерными формами некоторым пациентам необходимо до 1 г/сутки.

Детям от 3-х лет назначают 0.5-1 мг/кг в сутки в первую неделю терапии перед сном. Каждые 1-2 недели дозировку увеличивает на 0.5-1 мг/сутки (2 приёма в день). При регистрации проявлений непереносимости рекомендуется увеличение временного интервала и более плавное повышение.

Допустимый диапазон доз 3-6 мг/кг в день в педиатрии. При недавно выявленных парциальных припадках максимальная суточная дозировка составляет 500 мг.

Начальная дозировка для взрослых 50 мг на ночь 1 раз в сутки в течение первой недели. Далее количество медикамента постепенно увеличивают каждые 1-2 недели на 25-50 мг до достижения необходимых результатов. В среднем в сутки назначается 200-400 мг на 2 приёма. Возможно увеличение до максимальной дозы – 1600 мг. В некоторых случаях эффекта удаётся достичь при приёме лекарственного средства 1 раз в день.

Суммарная дневная дозировка, рекомендуемая производителем, 5-9 мг/кг на 2 приёма. Подбор дозировки начинается с 25 мг на ночь. Далее каждые 1-2 недели количество медикамента увеличивают на 1-3 мг/кг. До 30 мг/кг препарат переносится хорошо.

При проведении гемодиализа назначается дополнительная доза Топирамата, равная ½ от суточной (в 2 приёма). Отмена лекарственного средства осуществляется постепенно, сводя до минимума риск возобновления припадков.

Регистрируется усиление выраженности вышеописанных побочных негативных реакций. Эффективно своевременное промывание желудка, проведение посиндромной терапии.

Остатки лекарственного средство можно вывести посредством гемодиализа.

Карбамазепин и фенитоин снижают уровень Топирамата в крови, что объясняется индукцией специфических ферментов, которые участвуют в метаболизме лекарственного средства.

В единичных случаях регистрировалось повышение уровня Фенитоина в крови. Зарегистрировано снижение AUC Дигоксина при одновременной терапии с Топираматом.

Пероральные контрацептивы, в состав которых входят Этинилэстрадиол и Норэтиндрон, меняют свой клиренс (у Норэтиндрона незначительно повышается, у Этинилэстрадиола возрастает существенно). Что может свидетельствовать о снижении эффективности пероральных контрацептивов.

Клинически значимое взаимодействие медикамента с Метформином не описано, однако клиренс Топирамата снижается, а показатели AUC и Cmax Метформина повышаются на 18 и 25%.

Лекарственные средства, предрасполагающие к формированию нефролитиаза, при совместном применении с Топираматом повышают риск камнеобразования в почечной системе.

Температура – до 25 градусов. Рекомендовано беречь от воздействия света.

Недопустима резкая отмена Топирамата из-за высокого риска возобновления эпиприпадков. Клинические испытания показали безопасность постепенной отмены медикамента по схеме: на 50-100 мг с еженедельным интервалом при лечении эпилепсии у взрослых. В педиатрической практике дозу лекарственного средства уменьшают в течение 2-8 недель.

При необходимости быстрой отмены препарата по медицинским показаниям требуется осуществление соответствующего контроля над общим состоянием больного. Скорость выведения активного вещества через почечную систему зависит исключительно от функционального состояния почек, и не зависит от возрастной категории пациента.

При подборе дозировки необходимо ориентироваться на клиническую картину и эффективность медикамента, оценивая выраженность негативных реакций и степень контроля припадков. У пациентов с заболеваниями почек установление стабильной концентрации активного вещества в плазме требует более продолжительного времени.

Строго контролируемые исследования, доказывающие безопасность Топирамата при беременности, не проводились. По решению врачебной комиссии медикамент может быть назначен беременной женщине при адекватной оценке возможного риска для плода.

Активное вещество способно выделяться с грудным молоком. Рекомендуется прекращать лактацию на время противосудорожной терапии.

Отзывы пациентов на тематических форумах говорят о высокой эффективности медикамента в терапии судорог и припадков, вызванных эпилепсией. На фоне лечения при подборе адекватной дозы удаётся добиться полной ремиссии и предупредить внезапные эпиприступы, негативно сказывающиеся на качестве жизни пациентов.

Медикамент часто назначается неврологами, а в некоторых регионах является льготным лекарственным средством, что позволяет получать его бесплатно определённым группам граждан. Среди недостатков лекарственного средства можно отметить его высокую стоимость, что ограничивает его применение для некоторых пациентов.

Стоимость зависит от региона продажи и аптеки. Средняя цена Топирамата в России составляет 600 рублей.

источник

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с сероватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые; допустима незначительная шероховатость поверхности, цвет таблеток на изломе — белый или белый с желтоватым оттенком.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 89.26 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 21.45 мг, кроскармеллоза натрия — 1.43 мг, кремния диоксид коллоидный — 1.43 мг, магния стеарат — 1.43 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II белый — 2.962 мг, в т. ч. поливиниловый спирт — 40%, титана диоксид — 25%, макрогол — 20.2%, тальк — 14.8%; эмульсия симетикона 30% — 0.038 мг, в т. ч. вода — 50-69.5%, полидиметилсилоксан — 25.5-33%, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат — 3-7%, метилцеллюлоза — 1-5%, силикагель — 1-5%.

7 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA A -рецепторов), а также модулирует активность самих GABA A -рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

После приема внутрь топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность — 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Связывание с белками плазмы составляет 13-17%. После однократного приема в дозах до 1.2 г средний V d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V d зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер. Плазменный клиренс остается постоянным, при этом AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. C ss в плазме достигается через 4-8 дней. После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C max в среднем составляет 6.76 мкг/мл. После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. В плазме, моче и кале человека идентифицировано 6 практически неактивных метаболитов. Выводится в основном почками в неизмененном виде (70%) и в виде метаболитов. Плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин. После многократного приема в дозах по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут T 1/2 топирамата из плазмы в среднем составляет 21 ч.

Эпилепсия: в качестве средства монотерапии для начального лечения у пациентов старше 2 лет — парциальные или первичные генерализованные тонико-клонические припадки; в составе комплексной терапии у пациентов старше 2 лет — парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень: профилактика приступов мигрени у взрослых.

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

источник

Топирамат: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Topiramate

Действующее вещество: топирамат (topiramate)

Производитель: АЛСИ Фарма, ЗАО (Россия), Хемофарм (Россия), Биоком (Россия), Валента Фармацевтика (Россия), Макиз-Фарма (Россия), Aurobindo Pharma (Индия)

Актуализация описания и фото: 21.11.2018

Цены в аптеках: от 130 руб.

Топирамат – препарат с противоэпилептическим действием.

Лекарственная форма выпуска Топирамата – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: оранжевого цвета (в картонной пачке 1 банка по 30, 60 или 100 таблеток либо 1–6 контурных ячейковых упаковок по 7 или 10 таблеток).

активное вещество: топирамат – 25 или 100 мг;
вспомогательные компоненты (25/100 мг): стеарат магния – 0,4/1,6 мг; прежелатинизированный крахмал – 23/92 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 31,4/125,6 мг; аэросил – 0,2/0,8 мг;
оболочка (25/100 мг): Opadry II (макрогол – 0,65/2,58 мг; диоксид титана – 0,23/0,93 мг; поливиниловый спирт – 1,28/5,12 мг; тальк – 0,47/1,89 мг; алюминиевый лак красителя солнечного заката желтого – 0,04/0,16 мг; алюминиевый лак красителя хинолинового желтого – 0,53/2,1 мг) – 3,2/12,8 мг.

Топирамат относится к числу противоэпилептических средств (класс сульфат-замещенных моносахаридов).

Основные свойства вещества:

блокирование натриевых каналов и подавление появления повторных потенциалов действия при длительной деполяризации мембраны нейрона;
увеличение активности ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) по отношению к некоторым подтипам ГАМК-рецепторов (в т. ч. ГАМК_А-рецепторов);
модулирование активности самих ГАМК_А-рецепторов;
препятствование активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату.

На активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов топирамат влияния не оказывает.

Эффекты вещества носят дозозависимый характер при его плазменной концентрации 1–200 мкмоль/л (минимальная активность наблюдается в пределах 1–10 мкмоль/л).

Топирамат также угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II–IV). Этот фармакологический эффект по выраженности ниже эффекта ацетазоламида (известный ингибитор карбоангидразы), поэтому указанное действие топирамата основным компонентом его противоэпилептической активности не является.

Топирамат после приема внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо и быстро. Биологическая доступность – примерно 81%. C_max (максимальная концентрация вещества) после приема внутрь в дозе 400 мг составляет 0,001 5 мг/мл, время ее достижения – 120 минут. Клинически значимого действия на биодоступность вещества прием пищи не оказывает. После многократного приема топирамата по 100 мг 2 раза в день значение С_mах в среднем составляет 0,006 76 мг/мл.

Фармакокинетические процессы топирамата имеют линейный характер, плазменный клиренс остается неизменным, AUC (площадь под кривой «концентрация – время») в диапазоне доз 100– 400 мг увеличивается пропорционально дозе.

Для топирамата связь с белками плазмы крови составляет 13–17% (диапазон плазменной концентрации в крови – 0,000 5–0,25 мг/мл). Средний V_d после однократного приема дозы меньше 1200 мг – 0,55–0,8 л/кг.

У женщин значение V_d составляет приблизительно 50% от показателей, наблюдаемых у мужчин, что связано с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

C_ss max (максимальная стационарная концентрация вещества в крови) при отсутствии нарушений функции почек достигается через 4–8 дней. Топирамат проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

Метаболизируется примерно 20% от принятой внутрь дозы. Метаболизм происходит гидроксилированием, гидролизом и глюкуронированием. Однако на фоне сопутствующей терапии ПЭП (противоэпилептическими препаратами), являющимися индукторами микросомальных ферментов, наблюдается увеличение метаболизма топирамата до 50%. Идентифицированы 6 метаболитов, практически неактивных. Уровень метаболизма топирамата при комбинированном приеме с индукторами изоферментов цитохрома Р₄₅₀ составляет до 50%.

Основной путь выведения неизмененного топирамата (примерно 70%) и его метаболитов – через почки. Плазменный клиренс вещества после приема внутрь составляет 20–30 мл/мин. В среднем Т_1/2 (период полувыведения) после многократного приема по 50 и 100 мг 2 раза в день составляет 21 час. Из плазмы удаляется при помощи гемодиализа.

При средней степени почечной недостаточности (клиренс креатинина – 30–69 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается на 42%, а при тяжелой степени патологии (клиренс креатинина – менее 30 мл/мин) – на 54% и больше.

При печеночной недостаточности в умеренной и тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается на 20–30%.

У детей клиренс топирамата возрастает, а Т_1/2 сокращается, поэтому плазменная концентрация вещества в крови при применении одной и той же дозы из расчета на 1 кг массы тела у детей ниже, чем у взрослых.

парциальные (с/без вторичной генерализации) или первично генерализованные тонико-клонические судороги у детей от 6 лет и взрослых (монотерапия);
парциальные (с/без вторичной генерализации) или генерализованные тонико-клонические судороги, а также судороги, обусловленные синдромом Леннокса – Гасто, у детей от 3 лет и взрослых (одновременно с другими лекарственными средствами);
приступы мигрени у взрослых (профилактика; назначается после тщательной оценки всех доступных альтернативных вариантов; для лечения острых приступов мигрени Топирамат не предназначен).

детородный возраст у женщин, не использующих эффективные методы контрацепции;
возраст до 3, 6 или 18 лет (при назначении одновременно с ПЭП при лечении эпилепсии, при использовании в качестве монотерапии эпилепсии или при применении с целью профилактики мигрени соответственно);
беременность и период кормления;
индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Топирамат назначается под врачебным контролем):

гиперкальциурия;
печеночная недостаточность;
почечная недостаточность;
нефроуролитиаз, включая отягощенный личный или семейный анамнез.

Топирамат предназначен для приема внутрь. Делить таблетки не следует. Принимать препарат можно вне зависимости от приема пищи.

С целью оптимального контроля припадков начинать лечение рекомендовано с приема низких доз. Во время применения препарата в качестве монотерапии должно быть учтено влияние отмены сопутствующих ПЭП на частоту припадков. В случаях, если в резкой отмене таких средств нет необходимости, их дозы рекомендовано уменьшать постепенно (каждые 14 дней на 1/3). При отмене препаратов, которые являются индукторами микросомальных ферментов печени, плазменная концентрация топирамата в крови будет увеличиваться.

Рекомендованная схема применения Топирамата при проведении монотерапии:

взрослые: 1 раз в день (на ночь) по 25 мг на протяжении 7 дней. Затем с интервалом в 1–2 недели дозу увеличивают на 25–50 мг в день (кратность приема – 2 раза в день). Рекомендуемая начальная целевая суточная доза – 100–200 мг. Максимально – 500 мг в день;
дети от 6 лет: 1 раз в день (на ночь) по 0,5–1 мг/кг на протяжении 7 дней. Затем с интервалом в 1–2 недели дозу увеличивают на 0,5–1 мг/кг в день (кратность приема – 2 раза в день). Рекомендуемая суточная доза – 100 мг (у детей 6–16 лет – 2 мг/кг в день).

При плохой непереносимости доза может увеличиваться более медленно. Оптимальной считается доза, обеспечивающая высокую эффективность и хорошую переносимость.

Рекомендованная схема применения Топирамата в составе комбинированного лечения (с другими ПЭП):

взрослые: 1 раз в день (на ночь) по 25–50 мг на протяжении 7 дней. Затем с интервалом в 1 неделю дозу увеличивают на 25–50 мг в день. Минимальная эффективная суточная доза – 200 мг, средняя – от 200 до 400 мг. Кратность приема – 2 раза в день. Эффективность/безопасность дозы больше 1600 мг в день не изучена. В некоторых случаях клинический эффект и переносимость достигаются при приеме препарата 1 раз в день;
дети от 3 лет: 1 раз в день (на ночь) по 25 мг (1–3 мг/кг) на протяжении 7 дней. В дальнейшем дозу увеличивают на 1–3 мг/кг на протяжении 1–2 недель. Кратность приема – 2 раза в день. Средняя суточная доза – 5–9 мг/кг за 2 приема. Препарат обычно хорошо переносится в дозе до 30 мг/кг.

Основной критерий подбора режима дозирования – переносимость и клиническая эффективность.

Рекомендуемая суточная доза при профилактике мигрени у взрослых составляет 100 мг в 2 приема. Препарат принимается перед сном. Терапию начинают с дозы 25 мг или меньше на протяжении 7 дней. Затем с интервалом в 1 неделю суточную дозу увеличивают на 25 мг. В некоторых случаях положительный результат достигается при приеме Топирамата в суточной дозе 50 мг. Дополнительный эффект при увеличении дозы свыше 100 мг в день не развивается.

При умеренной и тяжелой степени почечной недостаточности начальную дозу следует уменьшить в 2 раза. Увеличение дозы должно проводиться на меньшую величину либо через большие временные интервалы. Необходимо принимать во внимание, что после каждого увеличения дозы топирамата для достижения равновесной концентрации требуется большее количество времени (10–15 дней).

В дни проведения гемодиализа Топирамат назначается в суточной дозе, увеличенной на 50%. Дополнительную дозу делят на 2 части, одну принимают перед началом гемодиализа, вторую – после его окончания. Дополнительная доза подбирается в зависимости от клинического эффекта, она может отличаться в зависимости от используемого оборудования и характеристик диализа.

Из-за сниженного клиренса топирамата при печеночной недостаточности терапия должна проводиться под врачебным наблюдением.

Отменять Топирамат следует постепенно, что позволит минимизировать вероятность увеличения частоты припадков. Дозу уменьшают с интервалом в 7 дней: при эпилепсии – на 50–100 мг, при мигрени – на 25–50 мг.

Отменять препарат у детей нужно на протяжении 2–8 недель. При необходимости резкой отмены Топирамата за состоянием пациента необходимо установить медицинское наблюдение.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями во время терапии Топираматом являются: снижение аппетита, диарея, тошнота, анорексия, нарушение координации движений/внимания, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, головокружение, парестезии, нистагм, сонливость, диплопия, тремор, дизартрия, вялость, гипестезия, нарушение вкусовых ощущений, снижение памяти, нарушение зрения, раздражительность, снижение массы тела, повышенная утомляемость.

Нарушения, которые у детей встречаются чаще, чем у взрослых: гипокалиемия, гиперхлоремический ацидоз, нарушение походки, повышение/снижение аппетита, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, нарушение внимания, суицидальные мысли, сонливость, синусовая брадикардия, повышенное слезотечение, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, общее неудовлетворительное состояние.

Исключительно у детей встречаются следующие побочные реакции: гипертермия, лихорадка, эозинофилия, психомоторное возбуждение, рвота, вертиго, нарушение обучения.

Возможные побочные действия (> 10% – очень часто; > 1% и 0,1% и 0,01% и

источник

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 31.4 мг, крахмал прежелатинизированный — 23.0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 200 мкг, магния стеарат — 0.4 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 3.2 мг, в т. ч. — поливиниловый спирт 1.28 мг, макрогол 0.65 мг, тальк 0.47 мг, титана диоксид 0.23 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 0.53 мг, красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0.04 мг.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
100 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 таб.
топирамат	100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 125.6 мг, крахмал прежелатинизированный — 92.0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 800 мкг, магния стеарат — 1.6 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 12.8 мг, в т. ч. — поливиниловый спирт 5.12 мг, макрогол 2.58 мг, тальк 1.89 мг, титана диоксид 0.93 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 2.10 мг, красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0.16 мг.

Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК А -рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК А -рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата C max 1.5 мкг/мл достигается в течение 2 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Величина С mах после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6.76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0.5-250.0 мкг/мл. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний V d составляет 0.55–0.8 л/кг.

Величина V d зависит от пола: у женщин — примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

C ss max при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (Т 1/2 ) топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 час. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а Т 1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

— в монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами;

— в составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто;

— профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

— гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата;

— детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;

— детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени;

— профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующих эффективную контрацепцию.

С осторожностью: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или в семейном анамнезе).

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП) на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая дозы на 1/3 каждые 2 нед. При отмене лекарственных средств, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.

Взрослым в начале проведения монотерапии — по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза – 100-200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Детям старше 6 лет при монотерапии в первую неделю лечения — по 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через большие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей 100 мг/сут и зависит от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут).

В составе комбинированной терапии

При назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными лекарственными средствами у взрослых начальная доза – 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза — 200-400 мг, кратность приема — 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг в сутки не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

При назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза — 5-9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в течение 1-2 недель и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении суточной дозы более 100 мг/сут дополнительного эффекта в качестве профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с умеренной (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50-100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25-50 мг при применении Топирамата для профилактики мигрени. У детей отмена в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль за состоянием пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10%; часто — не менее 1%, но менее 10%; нечасто — не менее 0.1% , но менее 1%; редко — не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко — не менее 0.01%, включая единичные сообщения.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Таблица №1. Нежелательные реакции топирамата

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Ринофарингит*
Со стороны кроветворной и лимфатической системы	Анемия	Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия	Нейтропения*
Со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность	Ангионевротический отек, отек конъюнктивы
Со стороны метаболизма и питания	Анорексия, снижение аппетита	Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия	Гиперхлореми-ческий ацидоз
Со стороны психики	Депрессия	Замедление умственной деятельности, бессонница, невнятная речь, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, изменения настроения, ажитация, перепады настроения, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения	Суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в том числе слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушение сна, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, плач, дисфемия, эйфория, паранойя, персеверации, панические атаки, слезливость, нарушение чтения, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, нарушение мышления, отсутствие либидо, апатия, бессонница, отвлекаемость, раннее утреннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение	Мания, паническое расстройство, чувство отчаяния*, гипомания
Со стороны нервной системы	Парестезии, сонливость, вертиго	Нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, нарушение когнитивных функций, нарушение умственных функций, нарушение психомоторных навыков, судороги, нарушение координации движений, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация	Угнетение сознания, большие судорожные припадки, сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторное возбуждение, обморок, нарушение чувствительности, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторение слов, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, чувство жжение, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморок, дистония, покалывание	Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, потеря обоняния, акинезия, отсутствие реакции на раздражители
Со стороны органа зрения	Нарушение зрения, диплопия, нечеткость зрительного восприятия	Снижение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазу, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия	Односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение бинокулярного зрения, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия	Закрытоугольная глаукома, макулопатия, нарушение движения глаз*
Со стороны слуха и лабиринта	Вертиго, шум в ушах, боль в ухе	Глухота, односторонняя потеря слуха, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ухе, снижение слуха
Со стороны сердца	Брадикардия (в т.ч. синусовая), ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов	Ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления, «приливы», вазомоторные нарушения	Синдром Рейно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея	Одышка при нагрузке, гиперсекреция околоносовых пазух, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, диарея	Рвота, запор, боль в эпигастрии, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе	Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеаль-ный рефлюкс, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, раздражение брюшины, гиперсаливация, боль в щеке, неприятный запах изо рта, глоссодиния
Со стороны печени и желчевыводя-щих путей	Гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Алопеция, сыпь, зуд	Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергические дерматит, отек лица	Синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек*, очаговая крапивница	Токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны мышечно-скелетной системы	Артралгия, мышечный спазм, миалгия, контрактура мышцы, мышечная слабость, боль в мышцах груди	Отек суставов*, скованность, костно-мышечные боли в боку, мышечное утомление	Дискомфорт в конечностях*
Со стороны почек и мочевыводя-щих путей	Нефролитиаз, поллакиурия, дизурия	Мочевой конкремент, недержание мочи, гематурия, императивные позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в почке	Конкремент в уретре, почечный канальциевый ацидоз
Со стороны половых органов и молочной железы	Нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Усталость	Лихорадка, астения, разражительность, нарушение равновесия, неприятные ощущения, недомогание	Гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, астения, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство нервозности	Отек лица, кальциноз
Со стороны лабораторно-инструменталь-ных показателей	Снижение массы тела	Повышение массы тела*	Кристаллурия, патологическая лейкопения, повышение активности микросомальных ферментов печени	Снижение содержания бикарбонатов в сыворотке
Социальные обстоятельства	Нарушение обучения

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Гемодиализ – наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Влияние топирамата на концентрации других nротивоэпилеnтических nреnаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза топирамата 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без неё. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозы топирамата.

Результаты взаимодействия с противоэпилептическими препаратами представлены в таблице №2.

Таблица №2 . Взаимодействие топирамата и других ПЭП

ПЭП	Концентрация ПЭП в плазме крови	Концентрация топирамата в плазме крови
Фенитоин	↔/ ( повышение концентрации в единичных случаях)	↓ (48%)
Карбамазепин	↔	↓ (40%)
Вальпроевая кислота	↔	↔
Фенобарбитал	↔	НИ
Примидон	↔	НИ
Ламотриджин	↔ (при дозе топирамата до 400 мг/сут)	↓ (13%)

↔ — изменение концентрации в плазме крови менее 10%;

↑ — повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ — снижение концентрации в плазме крови;

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы дигоксина площадь под кривой концентрация/время (AUC) дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС: не рекомендуется совместное применение топирамата с лекарственными средствами, угнетающими функции ЦНС, а также с алкоголем.

Зверобой продырявленный: при совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия препарата Топирамат и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мr в день не оказывал существенного линия на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидонa/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение C max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения C max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов получающих метформин следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения Топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция — 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата необходимо принимать во внимание возможное фармакокинетическое взаимодействие и тщательно контролировать состояние больных для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: следует избегать одновременного использования топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице №3.

Таблица №3. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

Лекарственный препарат (ЛП)	Концентрация ЛП в плазме крови а	Концентрация топирамата в плазме крови а
Амитриптилин	увеличение C max и AUC метаболита нортриптилина на 20%	НИ
Дигидроэрготамин (внутрь и подкожное введение (п/к))	↔	↔
Галоперидол	увеличение AUC метаболита на 31%	НИ
Пропранолол	увеличение C max для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг)	увеличение C max на 9%, увеличение AUC на 16% (пропранолола 40 и 80 мг каждые 12 часов)
Суматриптан (внутрь и п/к)	↔	НИ
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%, и ↔ для N-деметилдилтиазема	увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12ч) b	↔

а — выражена в % от значений C max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ — отсутствие изменений C max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

b — при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то необходимо осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а так же побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки.

При применении препарата Топирамат наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0.5% у пациентов получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0.2% у пациентов получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

У больных с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина Нарушение функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени топирамат следует принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатовв плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения костной системы у детей систематически не изучались у детей и взрослых.

При лечении топираматом следует проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата.

Если пациент теряет вес при приеме топирамата, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с чем, очень важно адекватное потребление жидкости, способное снизить риск побочных эффектов, в том числе нефролитиаза.

У 0.4% пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевые дефекты («заячья губа»/»волчья пасть»), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном применении с другими противоэпилептическими препаратами(ПЭП) . Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

источник