Степени активности гепатита по трансаминазам

Нарушения функции печени долгое время могут оставаться незамеченными. Симптомы заболеваний зачастую появляются на поздних стадиях, что затрудняет лечение, заведомо снижает его эффективность. Определение активности печёночных трансаминаз – один из наиболее точных лабораторных тестов, выполняемых с целью оценки состояния печени.

Трансаминазы, или трансферазы – это ферменты-катализаторы химических реакций азотистого обмена, основной задачей которых является транспорт аминогрупп для образования новых аминокислот. Биохимические процессы, требующие их участия, осуществляются главным образом в печени.

Транзитное перемещение трансаминаз в крови в норме не отражается на результате анализов; в количественном отношении их концентрация составляет для женщин и мужчин соответственно до 31 и 37 Ед/л для АЛТ и 31 и 47 Ед/л для АСТ.

Определяемые в ходе стандартных лабораторных тестов печёночные трансферазы:

аланинаминотрансфераза, или аланиновая трансаминаза (АЛТ);
аспартатаминотрансфераза, или аспарагиновая трансаминаза (АСТ).

На уровень ферментов при здоровой печени оказывают влияние такие характеристики, как возраст (повышенное значение у новорождённых), половая принадлежность (норма трансаминаз в крови у женщин ниже, чем у мужчин), избыточная масса тела (наблюдается некоторое повышение трансаминаз).

Трансаминазы в крови здорового человека активности не проявляют; резкое увеличение их уровня – тревожный сигнал. Стоит знать, что рост показателей не всегда спровоцирован заболеванием печени. АСТ используется в качестве маркера поражения сердечной мышцы при инфаркте миокарда; возрастает концентрация и при тяжёлом приступе стенокардии.

Трансаминазы повышены при скелетных травмах, ожогах, наличии острого воспаления поджелудочной железы или жёлчного пузыря, сепсисе и шоковых состояниях.

Поэтому определение ферментной активности трансаминаз нельзя отнести к специфическим тестам. Но в то же самое время АСТ и АЛТ – надёжные и чувствительные показатели поражения печени при наличии клинической симптоматики или анамнестических данных о перенесённом заболевании.

Повышение активности печёночных трансаминаз применимо к патологии печени наблюдается в следующих случаях:

1. Некроз гепатоцитов (клеток печени).

Некроз – это необратимый процесс, во время которого клетка прекращает своё существование как структурная и функциональная единица ткани. Нарушается целостность клеточной мембраны и клеточные компоненты выходят наружу, что приводит к увеличению концентрации биологически активных внутриклеточных веществ в крови.

Массивный некроз гепатоцитов провоцирует быстрое и многократное повышение печёночных трансаминаз. По той же причине не сопровождается ферментной гиперактивностью значительно выраженный цирроз печени: функционирующих гепатоцитов остаётся слишком мало, чтобы их разрушение обусловило рост АСТ и АЛТ.

Показатели трансаминаз соответствуют норме, хотя процесс уже находится в стадии декомпенсации. АЛТ считается более чувствительным показателем при заболеваниях печени, поэтому при соответствующих симптомах прежде всего обращают внимание на её уровень.

Некротические изменения в ткани печени наблюдаются при острых и хронических гепатитах различной этиологии: вирусных, токсических (в частности, алкогольных и лекарственных), острой гипоксии, которая возникает как следствие резкого падения артериального давления при шоке.

Высвобождение ферментов напрямую зависит от количества поражённых клеток, поэтому тяжесть процесса до проведения специфических исследований оценивается по количественному уровню трансаминаз АСТ и АЛТ и увеличению по сравнению с нормой.

Однако для определения дальнейшей тактики необходимо дополнительное обследование наравне с биохимическим анализом крови в динамике.

Несмотря на то что нарушение оттока жёлчи может случиться по разным причинам, длительный её застой в условиях сохранившейся секреции гепатоцитами приводит к перерастяжению, нарушению метаболизма, и в завершение патологической цепи – к некрозу.

3. Дистрофические изменения.

Дистрофия – это нарушение тканевого метаболизма. Она так или иначе сопровождает воспаление; как её разновидность можно рассматривать замещение соединительной тканью некротизированных участков, что составляет патогенетическую основу цирроза печени.

Среди причин повышения трансаминаз указывается жировое перерождение печени (алкогольный жировой гепатоз).

Значение имеют также генетические заболевания, например, болезнь Вильсона–Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация), характеризующаяся избыточным накоплением меди.

Опухоли печени как доброкачественные, так и злокачественные, в процессе роста разрушают окружающие ткани, что становится причиной воспаления. Это отражается в стойком повышении трансаминаз печени.

Аналогичное влияние оказывают метастазы – занесённые с током крови или лимфатической жидкости опухолевые клетки, образующие в печёночной ткани вторичные опухолевые очаги.

Гельминты, паразитирующие в гепатобилиарной системе (лямблии, аскариды, описторхисы, эхинококк), становятся причиной воспаления и обструкции (перекрытия) желчевыводящих путей, а также вторичного инфицирования, что сопровождается увеличением трансаминаз.

6. Лекарственное воздействие.

На сегодняшний день наука располагает данными многочисленных исследований, которыми доказано, что лекарственные препараты становятся причиной повышенных трансаминаз. К ним относятся:

антибактериальные средства (тетрациклин, эритромицин, гентамицин, ампициллин);
анаболические стероиды (деканабол, эуболин);
нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, индометацин, парацетамол);
ингибиторы моноаминооксидазы (селегилин, имипрамин);
тестостерон, прогестерон, оральные контрацептивы;
сульфаниламидные препараты (бисептол, берлоцид);
барбитураты (секобарбитал, репозал);
цитостатики, иммунодепрессанты (азатиоприн, циклоспорин);
препараты, содержащие медь, железо.

Повышение трансаминаз не зависит от формы препарата; таблетки, как и внутривенные инфузии, могут неблагоприятно влиять на печень или вызвать ложную активность АСТ и АЛТ, что обусловлено спецификой определения их в сыворотке крови.

Невзирая на разнообразие причин, заболевания печени имеют ряд схожих симптомов, сопровождающихся повышением печёночных трансаминаз:

слабость, вялость, появившаяся внезапно или сохраняющаяся в течение длительного времени;
тошнота, рвота вне зависимости от того, прослеживается ли связь с приёмом пищи;
снижение аппетита или полное его отсутствие, отвращение к определённым видам пищи;
боль в животе, особенно при локализации в правом подреберье, эпигастрии;
увеличение живота, появление разветвлённой сети подкожных вен;
желтушная окраска кожи, склер глаз, видимых слизистых оболочек любой степени интенсивности;
мучительный навязчивый кожный зуд, усиливающийся в ночное время суток;
изменение цвета выделений: потемнение мочи, ахоличный (обесцвеченный) кал;
кровоточивость слизистых оболочек, носовые, желудочно-кишечные кровотечения.

Ценность исследования ферментной активности объясняет упреждающее клиническую симптоматику повышение трансаминаз АСТ и АЛТ при вирусном гепатите А – уже в преджелтушном периоде, за 10–14 дней до старта желтушного синдрома.

При гепатите В повышена преимущественно аланиновая трансаминаза, гиперферментемия наблюдается за несколько недель до появления признаков заболевания.

Для определения характеристик патологии печени согласно уровню гиперферментемии используют специальную шкалу. Степень повышения печёночных трансаминаз делится как:

Умеренная (до 1–1,5 норм или в 1–1,5 раз).
Средняя (от 6 до 10 норм или в 6–10 раз).
Высокая (более 10–20 норм или более чем в 10 раз).

Пик активности трансаминаз при острых вирусных гепатитах наблюдается на второй – третьей неделе заболевания, после чего снижается до нормы значений АЛТ и АСТ в течение 30–35 суток.

При хроническом течении вне обострения гиперферментемия не характеризуется резкими колебаниями, и остаётся в пределах умеренного или незначительного повышения. В латентной (бессимптомной) фазе цирроза печени трансаминазы чаще всего находятся в пределах нормы.

Важно обращать внимание, повышены печёночные трансаминазы изолированно или в сочетании с другими показателями биохимического спектра: билирубином, гамма-глутамилтранспептидазой, щелочной фосфатазой, поскольку комбинация роста показателей указывает на конкретную патологию или сужает круг вероятных причин.

Так, повышенные трансаминазы выявляются у носителей гепатита В, несмотря на отсутствие симптомов.

Подпечёночная (механическая) желтуха, острая печёночная недостаточность может сопровождаться ростом уровня билирубина при одновременной нормальной или пониженной концентрации АСТ и АЛТ. Это явление называется билирубин-аминотрансферазной диссоциацией.

Увеличение трансаминаз у детей часто обусловлено инфицированием вирусом гепатита, лекарственным поражением печени. Опасной патологией, встречающейся в детском возрасте, является синдром Рея. В результате употребления ацетилсалициловой кислоты (аспирина) развивается острая печёночная энцефалопатия – состояние, угрожающее жизни.

С целью углублённой диагностики пользуются коэффициентом де Ритиса, который представляет собой соотношение показателей трансаминаз АСТ и АЛТ. В норме равен 1,33. Если коэффициент де Ритиса менее 1, это расценивают как признак инфекционно-воспалительного поражения печени.

Для острых вирусных гепатитов, например, он составляет 0,55–0,83. Достижение уровня, равного 2 и выше, позволяет говорить о предположительном алкогольном гепатите или некрозе сердечной мышцы.

Увеличенное содержание трансаминаз в крови – в большинстве случаев неблагоприятный признак, свидетельство того, что разрушаются клетки печени.

Гиперферментемия может выявляться повторно спустя некоторое время после нормализации показателей. Как правило, это говорит о начале нового или рецидиве имеющегося патологического процесса и возобновившемся некрозе гепатоцитов.

Как понизить трансаминазы? Уровень АСТ и АЛТ – лишь отражение наличия заболевания; поэтому добиться возвращения к нормальным значениям можно только при адекватной диагностике и лечении обнаруженной патологии. Высокие и крайне высокие показатели ферментов обусловливают необходимость госпитализации и немедленного дополнительного обследования.

В него входят общеклинические анализы крови, развёрнутый биохимический анализ крови с определением электролитов, глюкозы, а также инструментальные методы – электрокардиография, ультразвуковое исследование и/или компьютерная томография органов брюшной полости.

При необходимости выполняют ИФА (иммуноферментный анализ) для поиска антител к вирусам гепатита либо ПЦР (полимеразную цепную реакцию) для определения ДНК или РНК вирусов.

Учитывая высокую стоимость, экономически нецелесообразно проводить их без должного клинического обоснования или достоверных анамнестических данных.

Тест на определение трансаминаз чувствителен к изменениям в печени, поэтому его можно использовать для оценки эффективности проводимой терапии в комплексе с другими лабораторно-инструментальными методами.

Современные методы диагностики фиброза и цирроза.

На что может указывать повышенная эхогенность при УЗИ.

В этой статье пойдет речь о лабораторной диагностике органа и выявлении патологий.

Почему биохимический анализ крови имеет настолько большое значение при заболеваниях органа.

источник

Для констатации стадии воспалительного процесса, прогноза его неблагоприятных исходов и оценки эффективности проводимой пациентам противовирусной терапии у больных ХГС необходимо определение степени активности хронического гепатита [1; 2]. Для оценки этого процесса используется т. н. индекс гистологической активности (ИГА) по Knodell (1981), представляющий собой сумму отдельных компонентов, первый из которых: выраженность перипортального и/или мостовидного некроза печеночных долек, изменяется в пределах 0-10 баллов. Следующие два компонента: некроз долей печени и портальное воспаление, изменяются от 0 до 4 баллов. Четвертый компонент указывает на степень рубцевания печени и изменяется от 0 (рубцы отсутствуют), до 4 баллов (обширное рубцевание или цирроз). Степень активности хронического гепатита отражают первые три компонента, четвертый — стадию процесса. ИГА, равный 0 баллов, свидетельствует об отсутствии воспаления; 1-3 балла соответствуют хроническому гепатиту с минимальной активностью патологического процесса; 4-8 — слабовыраженному; 9-12 — умеренному и 13-18 — значительно выраженному хроническому гепатиту [4].

Наиболее распространенным методом оценки активности хронического гепатита в настоящий момент является прижизненная биопсия печени больного с последующим морфогистологическим исследованием гепатопунктатов и определением в них ИГА по Knodell [5]. Данный способ отличается высокой степенью точности и информативности, однако существенным недостатком этого метода является то, что для его осуществления требуются достаточно трудоемкие гистологические исследования пунктатов печени, выполненные высококвалифицированными врачами-морфологами, длительные сроки диагностического исследования и невозможность немедленного получения результата [10].

Известно, что в патогенезе многих инфекционных болезней важную роль играют сдвиги рН жидких сред и тканей, особенно там, где реплицируется возбудитель и где формируются выраженные гистоморфологические изменения. Таковой при ХГС, бесспорно, является печень. К сожалению, этот патогенетический аспект у больных ХГС не изучен, что связано, вероятнее всего, с отсутствием доступного метода определения рН тканей этого органа.

Цель исследования: изучить у больных хроническим гепатитом С уровень кислотности ткани печени и на основе полученных данных разработать новый способ оценки степени активности хронического гепатита, отличающийся меньшей трудоемкостью.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находился 41 больной ХГС, проходивший лечение в инфекционном отделении № 4 МЛПУЗ «Городская больница № 1 им. Н.А. Семашко» г. Ростова-на-Дону. Число мужчин было несколько большим, чем женщин (25 человек). Первичный набор больных осуществляли сплошным методом. Критериями включения были: 1) верифицированный диагноз ХГС (обнаружение в крови специфических антител к структурным и неструктурным белкам HCV класса Ig G и РНК HCV); 2) возраст от 20 до 44 лет; 3) информированное согласие пациента на обследование и лечение. Критериями исключения являлись: 1) декомпенсированный цирроз печени (13 чел.); 2) гепатоцеллюлярная карцинома (1 чел.); 3) коинфекция ВИЧ и (или) вирусом гепатита В (4 чел.); 4) аутоиммунные заболевания (2 чел.); 5) тяжелые заболевания сердечно-сосудистой и легочной систем (2 чел.); 6) наличие заболеваний щитовидной железы (13 чел.); 7) психические заболевания или психопатологические эпизоды в прошлом, в частности: эпилептические припадки, тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки (2 чел.); 8) нарушение функции почек при клиренсе креатина менее 50 мл/мин (1 чел.); 9) выраженные изменения общего анализа крови (Нв 12 /л, нейтрофилы 9 /л; тромбоциты 9 /л) (4 чел.); 10) беременность или грудное вскармливание (1 чел.); 11) лечение в прошлом препаратами a-интерферона и рибавирина (2 чел.). Число больных ХГС, не включенных по указанным причинам в исследование, составило 35 человек.

Клинико-лабораторное обследование больных ХГС базировалось на использовании клинического, биохимического (определение активности сывороточной АлАТ), серологического (индикация в сыворотке крови методом ИФА антител к структурным и неструктурным белкам HCV классов IgM и IgG) и молекулярно-биологического (качественного и количественного определения в крови РНК НСV и его генотипов с использованием ПЦР) методов.

Преобладающим генотипом НСV у обследованных больных ХГС оказался 1b, который был зарегистрирован у 23 больных, реже выявлялись 3а и 2а (38,2%). Уровень вирусной нагрузки был определен у 40 больных ХГС. У 13 из них количество НСV составило в крови менее 300000 МЕ/мл, у 20 — от 300000 МЕ/мл до 600000 МЕ/мл и у 7 — свыше 600000 МЕ/мл.

Определение кислотности ткани печени у больных ХГС осуществлялось следующим образом. Больному хроническим гепатитом С под местной анестезией по средне-подмыщечной линии справа в области 9-го или 10-го межреберьев стандартным способом выполняли пункционную биопсию печени. От полученного пунктата, диаметром 1,2-1,4 мм, отделяли фрагмент длиной 5-7 мм, который затем промывали в течение 2-3 секунд дистиллированной водой и укладывали на чистое покровное стекло. Далее отмытый от крови фрагмент пунктата «нанизывали» по всей длине на остриё игольчатой (диаметром 0,5-0,7 мм) измерительной поверхности комбинированного электрода электрометрического рН-метра «рН-150МИ», оснащенного стеклянным и внутренним хлорсеребряным электродами с наличием игольчатой и плоской (1,0 см х 1,0 см) измерительными поверхностями. Далее замеряли кислотность ткани печени по методу С.В. Федоровича [7].

Результаты исследования и их обсуждение

Всем пациентам была проведена пункционная биопсия печени с последующим морфогистологическим её исследованием. Степень активности воспалительного процесса в печени определялась по методу Knodell с вычислением ИГА. ИГА, равный 1-3 баллам, т.е. минимальный гепатит, был отмечен у 11 человек, от 4 до 8 баллов (слабовыраженный гепатит) — у 23 и от 9 до 12 (умеренный гепатит) — у 7. Также после проведения пункционной биопсии печени проводилась рН-метрия её пунктатов. При анализе полученных результатов была зарегистрирована четкая взаимосвязь показателей рН печени и ИГА (табл. 1). Это дало основание прийти к заключению, что при ХГС уровень рН гепатопунктатов адекватно отражает степень активности воспалительного процесса в печени.

Таблица 1 — Взаимосвязь показателей рН пунктатов печени и индекса гистологической активности (ИГА) у больных хроническим гепатитом С

рН пунктатов печени (ед.)

Число больных

Величина ИГА (баллы) и уровень активности хронического гепатита

1-3 минимальный (n=11)

4-8 слабовыраженный(n=23)

9-12 умеренный (n=7)

источник

Определяемые в ходе стандартных лабораторных тестов печёночные трансферазы:

аланинаминотрансфераза, или аланиновая трансаминаза (АЛТ);
аспартатаминотрансфераза, или аспарагиновая трансаминаза (АСТ).

Повышение активности печёночных трансаминаз применимо к патологии печени наблюдается в следующих случаях:

1. Некроз гепатоцитов (клеток печени).

Однако для определения дальнейшей тактики необходимо дополнительное обследование наравне с биохимическим анализом крови в динамике.

3. Дистрофические изменения.

Среди причин повышения трансаминаз указывается жировое перерождение печени (алкогольный жировой гепатоз).

6. Лекарственное воздействие.

антибактериальные средства (тетрациклин, эритромицин, гентамицин, ампициллин);
анаболические стероиды (деканабол, эуболин);
нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, индометацин, парацетамол);
ингибиторы моноаминооксидазы (селегилин, имипрамин);
тестостерон, прогестерон, оральные контрацептивы;
сульфаниламидные препараты (бисептол, берлоцид);
барбитураты (секобарбитал, репозал);
цитостатики, иммунодепрессанты (азатиоприн, циклоспорин);
препараты, содержащие медь, железо.

слабость, вялость, появившаяся внезапно или сохраняющаяся в течение длительного времени;
тошнота, рвота вне зависимости от того, прослеживается ли связь с приёмом пищи;
снижение аппетита или полное его отсутствие, отвращение к определённым видам пищи;
боль в животе, особенно при локализации в правом подреберье, эпигастрии;
увеличение живота, появление разветвлённой сети подкожных вен;
желтушная окраска кожи, склер глаз, видимых слизистых оболочек любой степени интенсивности;
мучительный навязчивый кожный зуд, усиливающийся в ночное время суток;
изменение цвета выделений: потемнение мочи, ахоличный (обесцвеченный) кал;
кровоточивость слизистых оболочек, носовые, желудочно-кишечные кровотечения.

Умеренная (до 1–1,5 норм или в 1–1,5 раз).
Средняя (от 6 до 10 норм или в 6–10 раз).
Высокая (более 10–20 норм или более чем в 10 раз).

Так, повышенные трансаминазы выявляются у носителей гепатита В, несмотря на отсутствие симптомов.

источник

Спектр хронических воспалительных заболеваний печени очень широк —от острого до хронического гепатита и в конечном счёте до цирроза печени. Независимо от их этиологии наблюдаются сходные в своей основе гистологические изменения. Однако, прежде чем решить вопрос о назначении пункционной биопсии печени, врач должен убедиться в наличии клинических и соответствующих лабораторных признаков, предполагающих такой диагноз (табл. 17-1)[115].

Хронический гепатит определяют как хронический воспалительный процесс в печени, протекающий без улучшения по меньшей мере в течение 6мес. Однако в тех случаях, когда диагноз очевиден, как при аутоиммунном хроническом гепатите, нет необходимости ждать 6мес для назначения лечения.

Наиболее существенным симптомом является слабость. Вирусная этиология (гепатит В и С) может быть установлена у доноров во время сдачи крови. Отклонения биохимических показателей или вирусные маркёры могут обнаруживаться при рутинном обследовании. Реже заболевание диагностируют, когда отсутствуют признаки выздоровления после острого вирусного гепатита.

Хронический гепатит В можно заподозрить у представителей некоторых этнических групп, при указании в анамнезе на гомосексуальные контакты, пристрастие к наркотикам или контакт с кровью носителей HBV.

Имеющиеся в анамнезе данные о переливании крови или её компонентов, использовании наркотиков независимо от их давности предполагают диагноз гепатита С. Больной может предоставить записи, отражающие колебания активности сывороточных трансаминаз, которые велись в течение многих месяцев или лет.

Возможна также аутоиммунная природа гепатита, но у некоторых больных этиология остается неясной.

Субъективные проявления при хроническом гепатите трудно систематизировать [46].Они включают тошноту, боли в верхнем отделе живота, в мышцах и суставах. Несмотря на ценность результатов опроса больного, при их интерпретации могут возникнуть трудности.

Клинические признаки включают желтуху, редко сосудистые звёздочки, увеличение или уменьшение размеров печени и спленомегалию.

Явные проявления портальной гипертензии (асцит, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) наблюдаются на поздних стадиях заболевания.

Биохимические исследованиявыявляют разную степень повышения уровня билирубина в сыворотке. Активность трансаминаз, а также концентрация-глобулина в сыворотке обычно повышены. Уровень билирубина, альбумина и активность ЩФ в пределах нормы, за исключением тяжёлых случаев заболевания.

Как показывает биопсия печени, активность трансаминаз не всегда отражает истинную степень поражения печени, но может быть использована для ориентировочной оценки [50].

Лёгкое поражение —менее 100МЕ/л (менее 3-кратного превышения нормы).

Умеренное— 100—400МЕ/л (до 10-кратного превышения нормы).

Тяжёлое —больше 400МЕ/л (более 10-кратного превышения нормы).

Гистологическое исследование печени

В печени наблюдаются в разной степени выраженные гепатоцеллюлярный некроз и воспаление (рис. 17-1—17-7) [46].Портальные тракты расширены за счёт воспалительной инфильтрации, в основном лимфоцитами и плазматическими клетками (см. рис. 17-3).С увеличением тяжести появляется фиброз, воспаление распространяется на печёночную дольку, вызывая повреждение пограничной пластинки и ступенчатые некрозы (см. рис. 17-7).Отдельные гепатоциты набухают (баллонная дистрофия), сморщиваются (ацидофильные изменения) и формируют ацидофильные тельца. Холестаз редок. Возможно повреждение жёлчных протоков, особенно при гепатите С. Гистологическая картина может напоминать острый вирусный гепатит, однако сохраняется дольше и характеризуется преимущественно внутрилобулярным воспалением и некрозом. Некроз может быть фокальным (пятнистым, очаговым) с вовлечением отдельных клеток или групп клеток.

Наиболее тяжёлая форма характеризуется обширными полями сливающихся лобулярных некрозов с изоляцией групп печёночных клеток в виде розеток (см. рис. 17-4—17-6).

Таблица 17-1. Обследование при предполагаемом диагнозе хронического гепатита

Последствие донорства —положительные маркёрыHBVиHCV

После острого гепатита —неполная реабилитация, клиническая и/или биохимическая

Отклонения печёночных функциональных проб либо выявление маркёров гепатита В или С при рутинном обследовании

Отклонения при обследовании —гепатомегалия, спленомегалия, желтуха

Переливания крови в прошлом

Тщательный сбор анамнеза и обследование Рутинные лабораторные тесты

Функциональные печёночные пробы Билирубин АсАТ АлАТ

Протромбиновое время HBsAg Анти-HCV-антитела

Сывороточные антитела: антинуклеарные к гладким мышцам антимитохондриальные к микросомам печени и почек (LKM)*

Церулоплазмин и медь сыворотки

Исследование роговицы с помощью щелевой лампы

Пункционная биопсия печени

Окраска гематоксилином и эозином, окраска соединительной ткани в гистологических препаратах

Ультразвуковое исследование печени

*Антитела к микросомам печени и почек в дальнейшем обозначаются как антителаLKM(liver/kidneymicrosomal).

Сливающиеся участки некроза, соединяющие сосудистые структуры, называются мостовидными некрозами. Они могут быть между двумя портальными трактами или между портальными трактами и терминальными венулами, что гораздо серьёзнее (см. рис. 17-2и 17-6).

Цирроз определяется как широко распространённый фиброз с формированием узлов (см. главу 19). Нормальная зональная архитектоника печени нарушается (см. рис. 17-1).Это исход хронического гепатита.

Биопсия имеет большое значение для подтверждения диагноза и определения этиологии. Она позволяет уточнить степень активности и стадию заболевания, выявить цирроз, оценить эффективность лечения (табл. 17-2).

Поражение печени может быть неравномерным по тяжести в зависимости от локализации, и это обусловливает артефакты, которые более вероятны, если биоптат печени небольшой.

Не всегда легко отличить перипортальные ступенчатые некрозы от простого скопления воспалительных клеток внутри дольки, как при остром вирусном гепатите.

При холестатических заболеваниях перипортальные гепатоциты могут набухать и некротизироваться. Однако лимфоциты обычно редки, выделяются нейтрофилы и повышается уровень меди в гепатоцитах.

Трудности диагностики цирроза по биоптатам малого объёма обсуждаются в главе 19.Необходим опытный гистопатолог, располагающий красителями на ретикулин.

Старая классификация с разделением на хронический персистирующий, хронический активный и хронический лобулярный гепатит заменена новой [36, 46],основанной на этиологии, клинической картине, гистологических изменениях (выраженность некрозов и воспаления) и стадии (распространённость фиброза) (табл. 17-3-17-7).

Таблица 17-2. Значение биопсии печени при хроническом гепатите

Определение степени активности (воспаление)

Уточнение стадии прогрессирования (фиброз)

Оценка эффективности лечения

Рис. 17-1.Представлена зональная структура печени при хроническом гепатите. В случае цирроза узловая регенерация приводит к утрате исходной архитектоники печени. Хронический гепатит обратим, цирроз необратим. См. также цветную иллюстрацию на с.776.

Рис. 17-2.Картина гистологических изменений при хроническом гепатите. ПЗ —портальная зона; ОН— очаговый некроз; СН —ступенчатый некроз; МН —мостовидный некроз; Р —розетки. См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Рис. 17-3.Лёгкая форма хронического гепатита. В части биоптата печени отмечается расширенная за счет воспалительного инфильтрата портальная зона, однако пограничная пластинка хорошо определяется и отсутствует ступенчатый некроз. Окраска гематоксилином и эозином, х100.См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Рис. 17-4.Тяжёлая форма хронического гепатита. Дольковая архитектоника полностью нарушена. Изолированные группы клеток печени, часто приобретающие розеткообразную форму, разделены перегородками соединительной ткани. Сохранившиеся клетки большие, со светлой цитоплазмой. Заметна инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками. Окраска гематоксилином и эозином, х40.См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Рис. 17-5.Препарат того же больного (см. рис. 17-4).Окраска на ретикулин подтверждает разделение печёночных клеток полосками фиброзной ткани. х120.

Рис. 17-6.Тяжёлая форма хронического гепатита. Видны изолированные группы клеток, фиброз и большое количество плазматических клеток. Окраска гематоксилином и эозином, х40.

Рис. 17-7.Мягкий хронический гепатит. В части биоптата печени виден некроз в области пограничной пластинки портальной зоны. См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Таблица 17-3.Классификация хронического гепатита

ГйСТгуюпт-ск.гае 1 но.ф.д^гцые

бет, пртри-!П-‘и, ге • MOJSi-n’H’-iecKaM анемия. нефрит)

Дпгнтсла к мздкям мышцам по-ю.жятельжя у

видные !iCKp03bi, пестрота картины

sjiepa- Уровень мези, це-руоп. 7 !;? гмина вc».saopoi-ке. жскре[Е.ия мед» с \so-чой- сояержапне ^е.иг к ГЕечени

ЬаллопнчЯ дш’ гро^рня гепаюцкгов. гдикогеин-

Таблица 17-4. Хронические гепатиты: прогноз и лечение [154]

Ремиссия у 10—20%больных (HBeAg-положительные ианти-НВе-положительные), развитие цирроза и первичного рака печени

Мягкое течение. Может наступить полная ремиссия или развиться цирроз и первичный рак печени

60%больных умирают в течение 5лет

15%больных умирают в течение 5лет

Таблица 17-5. Индекс гистологической активности (без учёта фиброза) [100]

Перипортальные некрозы с мостовидными некрозами или без них

Внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы

Таблица 17-6. Хронический гепатит: корреляция индекса гистологической активности (без учёта фиброза) и активности, отражаемой в диагнозе

Индекс гистологической активности

Активность, отражаемая в диагнозе

Таблица 17-7. Система подсчёта баллов в градации хронического гепатита В с учётом степени фиброза и нарушений архитектоники [46]

Расширение портальных трактов

Мостовидные изменения и деформация

Сходная клиническая, биохимическая и гистологическая картина может быть ассоциирована более чем с одним этиологическим агентом (рис. 17-8и 17-9).Определены 3основных типа (см. табл. 17-2, 17-3и 17-5).Один связан с персистированиемHBV, другой —с хроническим инфицированиемHCV, а третий назван «люпоидным» или «аутоиммунным», поскольку ассоциирован с наличием аутоантител в сыворотке (табл. 17-8).

У новорождённого и в редких случаях у иммунокомпрометированного больного к развитию хронического гепатита могут привести и другие вирусные инфекции, например CMV-инфекция. Идентичные клинические, функциональные и морфологические признаки могут наблюдаться и при реакции на некоторые лекарственные препараты (см. главу 18).Недостаточность₁-антитрипсина может привести к хроническому гепатиту, но чаще проявляется в виде холестаза у новорождённых (см. главу 23).При биопсии печени у больных алкоголизмом иногда выявляется картина хронического гепатита (см. главу 20).

Клиническая оценка степени тяжести

Для ориентировочной оценки степени тяжести обычно используют активность сывороточных трансаминаз, хотя в общем она считается ненадёжным критерием. С развитием цирроза пользуются системой критериев Чайлда, учитывающей уровень билирубина, альбумина, протромбина и наличие или отсутствие печёночной энцефалопатии и асцита (см. главу 10).

Рис. 17-8.Этиологические факторы хронического гепатита.

Рис. 17-9.Тактика ведения больных с хроническим гепатитом.

Гистологическая оценка тяжести

Гистологическая оценка основывается на тяжести некроза и воспалительного процесса. Наиболее широко используется градация с определением индекса гистологической активности по Кноделю [100] (см. табл. 17-5).Введены 3раздельные шкалы баллов для оценки различных компонентов повреждения. Такая оценка по баллам достаточно хорошо коррелируют с кратким описанием повреждения, данным гистопатологом (см. табл. 17-6).

Гистологическая оценка стадии

Гистологическая оценка стадии соотносится с продолжительностью заболевания и основывается на степени фиброза и развитии цирроза (см. табл. 17-7).

Предполагаемые признаки двух типов хронического гепатита приведены в табл. 17-9.Оценка степени активности и стадии особенно важны для прогнозирования развития цирроза [180].

Таблица 17-8. Хронический активный гепатит: сравнение трёх основных типов

Распределение по полу одинаковое

Повышение уровня сывороточного -глобулина

Антитела к гладким мышцам и антинуклеарному фактору

Низкий титр или отсутствуют

Риск первичного рака печени

Ответ на лечение кортикостероидами

Таблица 17-9. Примеры классификации хронического гепатита

активность на основании клинической картины

активность на основании гистологических изменений*

степень гистологических изменений (баллы**)

Иммунные механизмы гепатотоксичности

Хронический гепатит является заболеванием, для которого в высшей степени характерно вовлечение иммунных факторов в непрерывное повреждение печёночных клеток.

Гистологическое исследование печени выявляет обильную инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками с перипортальными ступенчатыми некрозами. Часто отмечается гиперглобулинемия и выявляются циркулирующие тканевые антитела. Постулируется, что при хроническом гепатите иммунная реакция направлена против компонентов мембраны гепатоцита, выступающих в качестве антигенов. Наличие клеточно-опосредованного иммунитета к антигенам клеток печени было продемонстрировано при хроническом гепатите; этот иммунитет обеспечивается активированными лимфоцитами и мононуклеарными клетками.

Обсуждается возможная роль различных мембранных белков печени в качестве антигена при аутоиммунном хроническом гепатите, при котором на гепатоцитах выявляются фиксированные на мембране IgG.У больных с этими антителами отмечается продолжающийся некроз печёночных клеток, который не наблюдается у HBsAg-положительных пациентов.

Понятие «хронический гепатит» скорее определяет форму прогрессирования поражения печени, чем нозологическую единицу как таковую.

Хронический аутоиммунный гепатит

Попытка классификации аутоиммунного хронического гепатита была сделана на основе спектра циркулирующих аутоантител (табл. 17-10).Некоторые типы аутоиммунного гепатита не имеют чётко установленной причины, другие связаны с известными агентами, такими как тиениловая кислота (диуретик), или с заболеваниями, например с гепатитом С иD. В целом при аутоиммунном гепатите неизвестной этиологии наблюдается более яркая клиническая картина, для него характерна более высокие активность сывороточных трансаминаз и уровень-глобулина; гистологические изменения ткани печени свидетельствуют о более высокой активности, нежели в случаях с известной этиологией, а ответ на терапию кортикостероидами лучше.

Таблица 17-10. Хроническое заболевание печени с циркулирующими аутоантителами

Обусловленное тиениловой кислотой

Первичный билиарный цирроз

AHA —антинуклеарные антитела; АМА —антимитохондриальные антитела; АГМА —антитела к гладкой мускулатуре (актину);LKM— антитела к микросомам печени и почек.

Тип I (ранее называемый люпоидным)ассоциирован с высокими титрами циркулирующих антител к ДНК и гладкой мускулатуре (актину). Этот тип будет описан позднее в деталях как исходный.

Тип II аутоиммунного хронического гепатита связан саутоантителамиLKM I.Он подразделяется на подтипы На и Hb.

Тип IIa[81]. Антитела LKM Iобнаруживаются в высоких титрах. Этот тип связан с тяжёлой формой хронического гепатита. Другие аутоантитела обычно отсутствуют. Заболевание в большей степени поражает девочек и может сочетаться с инсулинзависимым диабетом, витилиго и тиреоидитом. У детей заболевание может быть фульминантным. При лечении кортикостероидами получен хороший ответ.

Основной антиген —цитохром, принадлежащий к подгруппеP450-2D6 [69].

При аутоиммунном хроническом гепатите типа Па могут быть найдены антитела к растворимому печёночному антигену, однако это не даёт оснований выделить особую группу больных с аутоиммунным гепатитом [36].

Аутоиммунный хронический гепатит типа IIb. Антитела LKM Iтакже обнаруживаются у некоторых больных с хронической HCV-инфекцией.Это может быть связано с общностью антигенов (молекулярная мимикрия). Однако более детальный анализ микросомальных белков показал, что аутоантитела LKM Iу больных гепатитом С были направлены против антигенных участков белков Р450-11D6, отличающихся от таковых при аутоиммунном гепатите у LKM-положительных больных [179].

Различия между LKM1-положительными больными гепатитом типа На (аутоиммунным) и гепатитом типа Hb(обусловленнымHCV) отражены в табл. 17-21.В частности, лечение аутоиммунного гепатита типа На осуществляется кортикостероидами, в то время как при HCV-обусловленномзаболевании (тип IIb) может обсуждаться противовирусная терапия.

Тиениловая кислота.Другой вариант LKM(II), выявляемый с помощью иммунофлюоресценции, обнаруживается у больных гепатитом, вызванным запрещённым в настоящее время для клинического использования диуретиком тиениловой кислотой, который самостоятельно разрешается.

Некоторые больные с хронической инфекцией, обусловленной HDV, имеют циркулирующие аутоантителаLKMHI[32]. Микросомальной мишенью является уридиндифосфатглутамилтрансфераза, которая играет важную роль в элиминации токсичных веществ [142]. Влияние этих аутоантител на прогрессирование заболевания не уточнено.

Первичный билиарный цирроз и иммунная холангиопатия

Эти холестатические синдромы имеют свои маркёры, которые в случае первичного билиарного цирроза (ПБЦ) представлены сывороточными митохондриальными антителами (см. главу 14),а при иммунной холангиопатии —антителами к ДНК и актину (см. главу 7)[7].

Хронический аутоиммунный гепатит (тип I)

В 1950г. Вальденстрем [168]описал хронический гепатит, возникающий преимущественно у молодых людей, особенно у женщин. С этого момента синдрому давались различные названия [6, 104, 124,174], которые, однако, оказались неудачными. Чтобы не основываться на каком-нибудь одном из факторов (этиология, пол, возраст, морфологические изменения), которые к тому же не отличаются постоянством, предпочтение было отдано термину «хронический аутоиммунный гепатит». Частота использования этого термина уменьшается, что может быть связано с более эффективным выявлением других причин хронического гепатита, например приёма лекарств, гепатита В или С.

Этиология неизвестна. Очевидны иммунные изменения. Уровни -глобулина в сыворотке чрезвычайно высоки. Положительные результаты LE-клеточноготеста приблизительно у 15%больных обусловили появление термина «люпоидный гепатит». Тканевые антитела найдены у значительной части больных.

Хронический («люпоидный») гепатит и классическая системная красная волчанка не являются идентичными заболеваниями [71],поскольку при классической волчанке в печени редко наблюдаются какие-либо изменения. Более того, в крови больных с системной красной волчанкой отсутствуют антитела к гладкой мускулатуре и митохондриям.

Иммунные механизмы и аутоантитела

Аутоиммунный хронический гепатит —заболевание с нарушенной иммунорегуляцией, представленной дефектом супрессорных (регуляторных) Т-клеток. Результат этого —выработка аутоантител к поверхностным антигенам гепатоцита. Неизвестно, является ли дефект в иммунном регуляторном аппарате первичным или он следствие приобретённых изменений в антигенной структуре тканей.

Мононуклеарный инфильтрат в портальной зоне состоит из В- лимфоцитов и Т-хелперов с относительно редкими цитотоксическими/супрессорными клетками [128]. Это соотносится с точкой зрения о том, что антителозависимая цитотоксичность является основным эффекторным механизмом (рис. 17-10).

У больных отмечается постоянно высокий уровень циркулирующих антител к вирусу кори. Вероятно, это происходит вследствие гиперфункции иммунной системы, а не реактивации персистирующего вируса [94].

Природу антигена-мишени мембраны гепатоцита предстоит выяснить. Один из возможных антигенов, печёночный мембранный белок (LMP) [173], по-видимому, играет существенную роль в возникновении ступенчатых некрозов. Доказан клеточно-опосредованный иммунитет по отношению к мембранным белкам. Активированные по отношению к печёночным мембранам Т-клетки периферической крови, возможно, имеют важное значение для аутоиммунной атаки при хроническом гепатите.

В сыворотке больных выявляется большое количество аутоантител. Их роль в патогенезе и течении заболевания неизвестна, однако они имеют большое диагностическое значение. Нет очевидных данных в пользу того, что антитела к клеточным антигенам могут самостоятельно опосредовать аутоиммунную атаку.

Антинуклеарные антителаприсутствуют в сыворотке примерно 80%больных. Гомогенная (диффузная) и «крапчатая» картины имунофлюоресценции равноценны. «Крапчатая» картина чаще встречается у молодых больных с высокими уровнями сывороточных трансаминаз [39].

Рис. 17-10.Механизм иммунного повреждения гепатоцита при аутоиммунном хроническом гепатите. У больного с дефектом Т-супрессорных (регуляторных) клеток цитотоксичность направлена не только против чужеродных антигенов, но также и против собственных. С —цитотоксичные Т-клетки; К —Т-киллеры.

Содержание двухцепочечной ДНКувеличивается при всех типах хронического гепатита, а наиболее высокие титры отмечаются у больных с аутоиммунным гепатитом, у которых она исчезает после кортикостероидной терапии [57].Это неспецифическая манифестация воспалительной активности [177].

Антитела к гладкой мускулатуре (актину)присутствуют приблизительно у 70%больных с аутоиммунным гепатитом и обнаруживаются приблизительно у 50%больных с ПБЦ. В низких титрах они также выявляются при остром гепатите А и В или инфекционном мононуклеозе. Титры, превышающим 1:40, выявляются редко, исключением являются аутоиммунный хронический гепатит типа I.Антитела относятся к классуIgM, антиген —к S-актинугладких и скелетных мышц. Он также присутствует в клеточной мембране и цитоскелете печёночной клетки. Следовательно, появление антител к гладкой мускулатуре может рассматриваться как следствие повреждения клеток печени.

Антитела к рецептору человеческого асиалогликопротеина.Антиген является компонентом специфического печёночного протеина (LSP). Его присутствие тесно связано с воспалением и активностью гепатита [164].

Антимитохондриальные антитела,как правило, отсутствуют, либо титр их очень низок.

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, среди больных преобладают женщины (8:1).Заболевание может быть семейным [80].

Эффекторные Т-лимфоциты распознают антиген, только если тот представлен аутологичными HLA-молекуламина поверхности повреждённых гепатоцитов (рис. 17-11).Решающим является взаимодействие между HLA-молекулами,антигенными пептидами, представленными в области их ложа, и рецепторами Т-клеток. Некоторые аллели наHLA-локусахсвидетельствуют о предрасположенности индивидуумов к соответствующему заболеванию. Наследуется только предрасположенность, а не собственно заболевание, которое может быть «запущено» антигеном.

Главный комплекс гистосовместимости (МНС) локализован на коротком плече хромосомы 6.Гены МНС класса Iи IIв высокой степени полиморфны[55,119].Аутоиммунный гепатит типа Iу представителей белой расы ассоциирован сHLA-A1-B8-DR3 или сHLA-DR4. У японцев заболевание ассоциировано в основном с HLA-DR4.Сведения в отноше нии аутоиммунного гепатита типа IIограничены. Анализ гипервариабельной области HLAкласса II показал, что у представителей белой расы решающим для возникновения аутоиммунного гепатита типа Iявляется лизин в позиции 71,в то время как у японцев важна позиция 13.

Гены, кодирующие комплемент, так же полиморфны и известны, как гены HLAкласса III.АллельC4A-QO HLAкласса IIIзаметно повышен при аутоиммунном гепатите типа Iи II.В будущемHLA-типированиеможет быть использовано для определения предрасположенности к аутоиммунному хроническому гепатиту. Однако для дальнейшего прогресса существенным является выяснение природы антигенного пептида в ложе HLA, представляемого лимфоцитам.

Морфологические изменения в печени

Морфологическая картина соответствует тяжёлому хроническому гепатиту. Активность процесса выражена неравномерно, и некоторые участки могут быть практически нормальными.

В зоне 1видны клеточные инфильтраты, преимущественно из лимфоцитов и плазматических клеток, которые проникают между печёночными клетками. Усиленное формирование перегородок изолирует группы печёночных клеток в виде розеток. Жировая дистрофия отсутствует. Можно видеть зоны коллапса. В паренхиму внедряется соединительная ткань. Цирроз развивается быстро, обычно макронодулярного типа. Очевидно, хронический гепатит и цирроз развиваются почти одновременно.

Со временем активность процесса снижается, клеточная инфильтрация и число ступенчатых некрозов уменьшаются, фиброзная ткань становится более плотной. На аутопсии в далеко зашедших случаях отмечается картина неактивного цирроза. Однако в большинстве случаев тщательный поиск позволяет выявить на периферии узлов зоны ступенчатых некрозов и формирование розеток.

Хотя воспаление и некроз могут полностью исчезать во время ремиссий и заболевание остаётся неактивным на протяжении различных интервалов времени, регенерация неадекватна, поскольку перилобулярная архитектоника не возвращается к норме, и картина повреждения обнаруживается и в более поздние сроки.

В начале заболевания цирроз развивается лишь у трети больных, но обычно выявляется через 2 года после его дебюта [147]. Повторяющиеся эпизоды некроза с последующим коллапсом стромы и фиброзом усугубляют цирроз. Со временем печень становится маленькой и подвергается грубым цирротическим изменениям.

Рис. 17-11.Иммуногенетика аутоиммунного заболевания печени: постулированный антиген проникает в печёночную клетку путем эндоцитоза. Молекулы HLAкласса III сливаются с антигенсодержащей эндосомой и посредством протеолиза расщепляются до пептидов. Пептидный комплекс HLAкласса IIпереносится на плазменную мембрану, будучи экспрессированным в нише и представленным СD4 + -лимфоцитам. Гипервариабельность HLAкласса IIв нише может предрасполагать к аутоиммунному хроническому гепатиту.

Заболевание встречается преимущественно у молодых людей; возраст половины больных составляет от 10до 20лет. Второй пик заболевания наблюдается в периоде менопаузы. Три четверти составляют женщины. Начало заболевания обычно стёрто, больной испытывает общее недомогание, отмечается желтушность. Приблизительно в четверти случаев заболевание проявляется как типичная атака острого вирусного гепатита. Только в случае сохраняющейся желтухи врач настораживается в отношении возможности хронического поражения печени. Неизвестно, инициируется ли заболевание острым вирусным гепатитом или банальной интеркуррентной инфекцией у больного с длительно существующим хроническим гепатитом.

В большинстве случаев картина поражения печени не согласуется с установленной продолжительностью симптоматики. Хронический гепатит может оставаться бессимптомным в течение нескольких месяцев (а возможно, и лет) до момента, когда желтуха становится явной и можно поставить диагноз. Заболевание может быть распознано раньше, если рутинное исследование обнаруживает стигмы печёночного заболевания или результаты биохимического исследования функции печени отличаются от нормы.

У некоторых больных желтуха отсутствует, несмотря на то что уровень билирубина в сыворотке обычно повышается. Явная желтуха часто носит эпизодический характер. Изредка наблюдается выраженная холестатическая желтуха.

Обычно наблюдается аменорея, регулярные менструации являются благоприятным признаком. Появление менструаций, однако, может быть связано с усилением симптомов и выраженности желтухи. К другим симптомам относятся носовые кровотечения, кровоточивость дёсен и появление кровоподтёков при минимальной травме.

Приведём типичный случай. Это, как правило, девушка ростом выше среднего, правильного телосложения и с удовлетворительным общим состоянием (рис. 17-12).Практически всегда обнаруживаются сосудистые звёздочки на лице, в области шеи или на руках. Они обычно небольшие и появляются и исчезают при изменениях активности заболевания. Иногда на коже бёдер, латеральных поверхностей брюшной стенки, а в тяжёлых случаях —и верхней части рук, груди и спины можно обнаружить синевато-багровые стрии (рис. 17-13).Лицо может быть округлено ещё до применения кортикостероидов. Выражены акне, может наблюдаться гирсутизм. На коже возможны кровоподтёки.

При пальпации живота на ранних стадиях определяется уплотнённый край печени, выступающий приблизительно на 4см из-под рёберной дуги. Левая доля может быть непропорционально увеличена в эпигастральной области; изредка пальпируются узлы. Почти всегда увеличена селезёнка. На поздних стадиях печень сморщивается и становится недоступной для пальпации. Асцит, отёки и печёночная энцефалопатия —поздние признаки.

Повторяющиеся эпизоды активного заболевания печени перемежают его течение.

При хроническом аутоиммунном активном гепатите поражается не только печень (табл. 17-11).

Рис. 17-12.Активный ювенильный цирроз. Физически развитая девушка удовлетворительного питания.

Рис. 17-13.Активный хронический «люпоидный» гепатит. Больной —высокий юноша с асцитом и стриями на передней брюшной стенке и верхней части рук.

Таблица 17-11. Внепеченочные поражения, выявленные в 81 случае аутоиммунного хронического гепатита [147]

Ревматическое поражение сердца

Почечные канальцевые нарушения

У лиц с тяжёлым течением заболевания может появляться гипертермия. У таких больных также может наблюдаться острый рецидивирующий полиартрит с вовлечением крупных суставов, который не сопровождается их деформацией и носит мигрирующий характер. В большинстве случаев отмечаются боль и тугоподвижность без заметной отёчности. Обычно такие изменения полностью разрешаются.

Кожные проявления включают аллергический капиллярит, акне, эритему, изменения по типу красной волчанки и пурпуру.

Может отмечаться спленомегалия без портальной гипертензии, часто с генерализованной лимфаденопатией, по-видимому являющейся частью единого процесса лимфоидной гиперплазии.

Биопсия почки часто выявляет мягкий гломерулит. В гломерулах могут быть найдены депозиты иммуноглобулинов и комплемента. Комплексы, содержащие небольшие ядерные рибонуклеопротеины и IgG,характерны преимущественно для больных с заболеваниями почек [139]. Гломерулярные антитела выявляются практически у половины больных, но не соотносятся с объёмом поражения почек.

В активной фазе заболевания обнаруживаются изменения в лёгких, включая плеврит, мигрирующие лёгочные инфильтраты и ателектазы. Обеднение лёгочного рисунка на рентгенограмме грудной клетки может быть обусловлено дилатированными прекапиллярами. Высокий сердечный выброс при хроническом заболевании печени «вносит свою лепту» в развитие лёгочной гиперволемии. Также обнаруживаются множественные лёгочные артериовенозные анастомозы (см. главу 6).Другой возможный вариант —фиброзирующий альвеолит.

Первичная лёгочная гипертензия описана только у одного больного с мультисистемным поражением [26].

Эндокринные изменения включают кушингоидный вид, акне, гирсутизм и кожные стрии. У мальчиков может развиться гинекомастия. Возможно развитие тиреоидита Хашимото [147]и других отклонений со стороны щитовидной железы, включая микседему и тиреотоксикоз. Как до, так и после установления диагноза хронического гепатита у больных возможно развитие сахарного диабета [147].

Лёгкая анемия, лейкопения и тромбоцитопения связаны с увеличенной селезёнкой (гиперспленизм). Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса —ещё одно редкое осложнение[147].Изредка с хроническим гепатитом ассоциирован эозинофильный синдром [33].

Неспецифический язвенный колит может возникнуть вместе с хроническим активным гепатитом или осложнить его течение.

Имеются сообщения о развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), однако это происходит очень редко [19, 88].

Биохимическое исследование выявляет признаки очень активного заболевания (табл. 17-12).Помимо гипербилирубинемии порядка 2—10мг%(35—170ммоль/л), отмечается очень высокий уровень-глобулина в сыворотке, который более чем в2раза превышает верхнюю границу нормы (рис.17-14).Электрофорез выявляет поликлональную, изредка моноклональную, гаммапатию. Активность сывороточных трансаминаз очень высокая и обычно превышает норму более чем в 10раз. Уровень альбумина в сыворотке сохраняется в границах нормы до поздних стадий печёночной недостаточности. В ходе заболевания активность трансаминаз и уровень-глобулина спонтанно снижаются.

Таблица 17-12.Характерные признаки аутоиммунного хронического гепатита

Возраст 15—25лет или период менопаузы

Сыворотка: повышение активности трансаминаз в 10раз повышение уровня-глобулина в 2раза

Биопсия печени: активный неспецифический процесс

Антинуклеарные антитела > 1:40,диффузные

Хороший ответ на кортикостероиды

Рис. 17-14.Электрофорез белков сыворотки. Отмечается очень высокий уровень -глобулина.

Уровень сывороточного -фетопротеина (-ФП) у трети больных может более чем в 2раза превышать верхнюю границу нормы. При проведении кортикостероидной терапии его концентрация снижается [37].

Тромбоцитопения и лейкопения наблюдаются часто и могут возникнуть еще до наступления поздней стадии портальной гипертензии и значительного увеличения селезёнки. Также обычна лёгкая форма нормохромной нормоклеточной анемии. Протромбиновое время часто увеличено даже на ранних стадиях, когда функция гепатоцитов ещё сохранена.

Пункционная биопсия печени

Пункционная биопсия печени —очень ценный метод. В ряде случаев выполнить её невозможно из-за нарушений свёртывания крови. При биопсии выявляется картина классического тяжёлого хронического гепатита.

Для уточнения вопроса о наличии циррозаможет потребоваться пункционная биопсия печени.

Дифференцирование с хроническим гепатитом В осуществляется посредством определения маркёров гепатита В.

У нелеченых больных с хроническим гепатитом и антителами к HCV могут обнаруживаться циркулирующие тканевые аутоантитела. Некоторые тесты первого поколения дают ложноположительные результаты в связи с высоким уровнем сывороточных глобулинов, однако иногда даже тесты второго поколения показывают положительный результат. У больных с хронической HCV-инфекцией могут быть циркулирующие антителаLKM II(см. табл. 17-10).

Разграничение с болезнью Вильсонажизненно важно. Существенное значение имеет семейный анамнез печёночного заболевания. В дебюте болезни Вильсона часто наблюдаются гемолиз и асцит. Желательно исследование роговицы с помощью щелевой лампы с целью обнаружения кольца Кайзера—Флейшера. Это следует делать у всех больных в возрасте до 30лет с хроническим гепатитом. Сниженное содержание меди и церулоплазмина в сыворотке и повышенная концентрация меди в моче подтверждают диагноз. Содержание меди в печени повышено.

Следует исключить лекарственную природу заболевания (приём нитрофурантоина, метилдофы или изониазида).

Хронический гепатит может сочетаться с неспецифическим язвенным колитом.Такое сочетание следует дифференцировать сосклерозирующим холангитом,при котором обычно повышается активность ЩФ и отсутствуют сывороточные антитела к гладкой мускулатуре. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография имеет диагностическое значение.

Алкогольная болезнь печени.Для диагностики важное значение имеют анамнез, наличие стигм хронического алкоголизма и большой болезненной печени. Гистологическое исследование выявляет жировую печень (редко сочетается с хроническим гепатитом), алкогольный гиалин (тельца Мэллори), очаговую инфильтрацию полиморфноядерными лейкоцитами и максимальное поражение зоны 3.

Гемохроматозследует исключить посредством определения сывороточного железа.

Контролированные клинические исследования показали, что терапия кортикостероидами продлевает жизнь в случае тяжёлого хронического гепатита типа I(табл. 17-13) [30, 129, 158].

Преимущества лечения особенно очевидны в первые два года (рис. 17-15и 17-16) [98].Слабость уменьшается, улучшается аппетит, лихорадка и артралгии поддаются лечению. Восстанавливается менструальный цикл. Уровни билирубина,-глобулина и активность трансаминаз обычно снижаются. Изменения столь выражены, что на их основании можно установить диагноз аутоиммунного хронического гепатита. Гистологическое исследование печени на фоне лечения выявляет уменьшение активности воспалительного процесса. Однако предотвратить исход хронического гепатита в цирроз не удаётся.

Биопсия печени должна предшествовать началу лечения. Если нарушения свёртывания крови служат противопоказанием к этой процедуре, биопсию следует выполнить как можно раньше после ремиссии, инициированной кортикостероидами.

Обычная доза преднизолона 30мг/сут в течение1нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 10—15мг ежедневно (табл. 17-14). Начальный курс длится 6мес. По достижении ремиссии, о которой судят на основании результатов клинического и лабораторного исследования и, если возможно, повторной биопсии печени, дозу препарата постепенно снижают в течение 2мес. В целом терапию преднизолоном продолжают обычно около 2—3лет и дольше, часто всю жизнь (табл. 17-15) [78].Преждевременная отмена препарата ведёт к обострению заболевания. Хотя обычно лечение возобновляют через 1—2мес, возможны фатальные исходы.

Таблица 17-13.Достоверность различий в смертности больных с хроническим аутоиммунным гепатитом, леченных преднизолоном, и контрольной группы [30]

Число больных, умерших от печёночной недостаточности

Число больных, умерших от других причин

Достоверность (Хи 2 ) с поправкой Иейтса)

ХАГ — хронический активный гепатит; ЦП — цирроз печени; ХПГ — хронический персистирующий гепатит; ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома.

Таблица 17-17. Стадии HBV-инфекции

ХГ —хронический гепатит; ГЦК —гепатоцеллюлярная карцинома.

В конечном счёте у пожилых больных вопрос о заболевании становится спорным, содержание циркулирующей HBV-ДНК —низким, тест на HBeAg в сыворотке —отрицательным, а на анти-НВе — положительным. Гепатоциты секретируют HBsAg, однакоcore-маркёры не продуцируются.

Активность сывороточных трансаминаз нормальная или умеренно повышена, а биопсия печени выявляет картину неактивного хронического гепатита, цирроза печени или ГЦК. У некоторых молодых больных вирусная репликация, однако, неуклонно продолжается, и HBV-ДНКможет быть обнаружена в ядрах гепатоцитов в интегрированной форме [84]. Воспалительный инфильтрат напоминает таковой при аутоиммунном хроническом гепатите с большим числом Т-лимфоцитов-хелперов и В-лимфоцитов.

Существуют значительные несовпадения по времени между этими различными фазами как у детей, так и у взрослых. На течение инфекции влияют также географические особенности региона. Жителям Азии особенно свойственна пролонгированная фаза виремии с иммунной толерантностью,

Рис. 17-19.Фазы HBV-инфекции.В ранней репликативной фазе у больных выявляются HBeAgи HBV-ДНК.Ядерный антиген вируса выявляется на мембране гепатоцитов. Со временем контагиозность снижается, больной становится НВеАg-положительным и HBV-ДНК-отрицательным.Вирусная ДНК интегрирована в ДНК хозяина.

Рис. 17-20.Вирус гепатита В проникает в гепатоцит, и сердцевина вириона достигает ядра клетки. Сначала вирус реплицируется, используя собственную ДНК. Затем вирусная ДНК интегрируется с ДНК хозяина и ДНК-полимераза хозяина обеспечивает вирусу транскрипцию. циркулирующим HBeAgи высоким уровнемHBV-ДНК. Для европейцев типичен длительный бессимптомный период, когда HBeAgне выявляется, биохимические показатели нормальные, а риск развития ГЦК, возможно, снижен.

Маркёры гепатита В в печени

HBsAg,обычно в высоких титрах, обнаруживается у здоровых носителей. В репликативной фазеHBeAg,несомненно, находится в печени. Его распределение может быть диффузным у бессимптомных носителей, больных с неактивным заболеванием и иммунодефицитом и очаговым у больных с выраженным воспалительным процессом в печени или поздней стадией болезни.

Х-протеин HBVможет быть выявлен в биоптате печени и коррелируете вирусной репликацией [74].

HBV-ДНКможно выявить в фиксированной формалином, заключённой в парафин печёночной ткани с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [106,157].

HBeAgможно обнаружить при иммуноэлектронной микроскопии в эндоплазматическом ретикулуме и цитозоле [178].

Хронический гепатит В обнаруживается преимущественно у мужчин.

На возможную связь с HBVуказывают этническая принадлежность (страны с высоким уровнем носительства), сексуальные контакты с инфицированными, работа, связанная с контактированием с человеческой кровью, трансплантация органов и тканей или иммунодепрессивная терапия в анамнезе, гомосексуализм и наркомания. Вероятность развития хронической инфекции у ребёнка, рождённого от HBeAg-положительной матери, составляет 80-90%.У здоровых взрослых риск хронизации после острого гепатита очень низок (около 5%) [87].Возможно отсутствие в анамнезе любого из указанных факторов риска.

Заболевание может явиться продолжением неразрешившегося острого гепатита В. Острая атака обычно мягкая. У больного с ярким началом болезни и выраженной желтухой обычно наступает полное выздоровление. У выживших больных с фульминантным гепатитом прогрессирование заболевания происходит редко или оно вовсе не наблюдается.

Вслед за острой атакой активность сывороточных трансаминаз «флюктуирует» на фоне интермиттирующей желтухи. Жалобы могут практически отсутствовать, и у больных отмечаются только биохимические признаки активного процесса или возможны жалобы на слабость и недомогание; при этом диагноз устанавливают после рутинного обследования.

Хронический гепатит В может быть диагностирован у доноров во время сдачи крови или при рутинном скрининге крови на основе выявления HBsAgи умеренного повышения активности сывороточных трансаминаз.

Хронический гепатит —часто «немая» болезнь. Симптомы не коррелируют с тяжестью поражения печени.

Примерно у половины больных при обращении к врачу отмечаются желтуха, асцит или портальная гипертензия, которые свидетельствуют о далеко зашедшем процессе. Энцефалопатия при обращении нехарактерна. Больной обычно не может указать на предшествующую острую атаку гепатита. У некоторых больных при обращении выявляют ГЦК.

Клинические признаки обострения и реактивация вируса

У больных с довольно стабильным течением хронического гепатита В могут развиваться клинические признаки обострения. Это выражается в усугублении слабости и обычно в повышении активности сывороточных трансаминаз.

Обострение может быть связано с сероконверсией из HBeAg-положительногов HBeAg-отрицательное состояние (рис. 17-21).Биопсия печени выявляет острый лобулярный гепатит, который в конце концов стихает, а активность сывороточных трансаминаз падает. Сероконверсия может быть спонтанной и ежегодно происходит у 10—15%больных либо является следствием противовирусной терапии. Тест на HBV-ДНКможет оставаться положительным даже когда появляются анти-НВе[61].У некоторых HBeAg-положительныхбольных «вспышки» вирусной репликации и повышение активности сывороточных трансаминаз происходят без исчезновенияHBeAg[112].

Описана также спонтанная реактивация вируса с переходом из HBeAg-отри нательного состояния вHBeAg-и HBV-ДНК-положительное.Клиническая картина варьирует от минимальных проявлений до фульминантной печёночной недостаточности [112].

Рис. 17-21.Изменения у больного с хроническим гепатитом В при HBeAg-сероконверсии.ХПГ— хронический персистирующий гепатит

Реактивация вируса особенно тяжело протекает у ВИЧ-инфицированных больных.

Реактивация может быть установлена серологически по появлению в крови анти-НВс IgM.

Реактивация может быть следствием химиотерапии рака, применения низких доз метотрексата для лечения ревматоидного артрита [63],трансплантации органов [45]или назначения кортикостероидов HBeAg-положительнымбольным.

Тяжёлые нарушения связаны с мутациями в рге-core-регионе вируса [136], когда при наличииHBV-ДНК отсутствуете-антиген.

Возможно суперинфицирование HDV(см. главу16) [66].Это ведёт к значительному ускорению прогрессирования хронического гепатита.

Возможна также суперинфекция HAVиHCV.

В итоге любые отклонения в течении болезни у носителей HBVповышают возможность развития ГЦК.

Умеренно повышаются только уровни билирубина, -глобулинов и активность АсАТ в сыворотке (рис. 17-22).Содержание сывороточного альбумина часто нормальное. В момент обращения признаки печёночно-клеточного поражения обычно незначительны.

В случае появления антител к гладкой мускулатуре титр их невелик. Антимитохондриальные антитела в сыворотке отсутствуют.

Тест на HBsAgположительный. На поздних стадиях HBsAgвыявляется в крови с трудом, в то время как анти-НВс IgMобычно всё ещё присутствуют.HBV-ДНК, HBeAgи анти-НВе выявляются непостоянно.

HBV-ДНКможет быть определена с помощью ПЦР в плазме HBsAg-отрицательныхбольных [170].

Пункционная биопсия печени.Гистологическое исследование может выявить хронический гепатит, активный цирроз и ГЦК. К постоянным дифференциально-диагностическим критериям хронического гепатита В относятся наличие HBsAgв виде матово-стекловидных гепатоцитов или характерного окрашивания орсеином, а также обнаружение HBeAgс помощью иммунопероксидазной реакции. Другие признаки имеют диагностическое значение лишь при наличии указанных выше критериев. При хроническом гепатите, вызванномHBV,цирроз при обращении обнаруживают реже, чем при аутоиммунном. Уровень виремии не коррелирует со степенью гистологической активности [126].

Рис. 17-22.Печёночные функциональные пробы у 59больных с маркёрами HBVпри первичном обследовании вRoyalFreeHospital. На рисунке видно, что уровни сывороточного билирубина, -глобулинов и активность трансаминаз повышены незначительно, а уровень сывороточного альбумина сохраняется в границах нормы. Линиями отмечены верхняя и нижняя границы нормы [56].

Больной должен быть обследован на контагиозность. Это особенно важно, если он является HBeAg-положительным.Отдельно следует обследовать семью и сексуального партнёра больного на наличие HBsAgи анти-НВс, в случае отрицательных результатов исследований им рекомендуют вакцинацию против гепатита В.

Постельный режим не обязателен. Физическая нагрузка должна быть дозированной. Питание обычное. Приёма алкоголя следует избегать, так как это улучшает прогноз для носителей HBsAg.Однако 1—2 стакана вина или пива в день допустимы, если это является частью образа жизни больного.

Большинство больных с хроническим гепатитом В ведут нормальную жизнь. Необходима психологическая поддержка для предупреждения «ухода в болезнь».

Следует выяснить, насколько больной контагиозен, какова выраженность симптомов или печёночной недостаточности. Пункционная биопсия печени обычно предшествует назначению терапии. Наличие тяжёлого хронического гепатита с циррозом, очевидно, заставляет решать вопрос о лечении в срочном порядке. Подход к больным с высокой контагиозностью в репликативной фазе и больным с низкой контагиозностью в фазе интеграции вируса различен (см. табл. 17-16).

HBeAg- и HBV-ДНК-положительные больные

Лечение направлено на подавление контагиозности, уничтожение вируса, предотвращение развития цирроза печени и, возможно, ГЦК (табл. 17-18).Ни один метод лечения не избавляет больного от вируса, тем не менее успешная противовирусная терапия позволяет уменьшить выраженность воспалительного процесса и предупредить обусловленный им некроз гепатоцитов.

Следует рассмотреть возможность применения интерферона-(ИФН-), как лимфобластоидного, так и рекомбинантного. ИФН улучшает экспрессию белков HLAкласса Iи может увеличивать активность интерлейкина-2 (ИЛ-2) и, таким образом, разрушать поражённые гепатоциты.

Таблица 17-18. ИФН влечении HBeAg-положитель-ных больных: метаанализ (15 исследований) [175]

ИФН-применяют только у больных с реплицирующимсяHBV, что устанавливают по положительным тестам на HBeAgи HBV-ДНКи, если необходимо, HBeAgв гепатоцитах [25, 49, 51].

По схеме, принятой в США, вводят 5млн ЕД ежедневно либо 10млн ЕД 3раза в неделю подкожно в течение 16нед. Эти дозы выше принятых в Европе и вызывают множество побочных эффектов, в связи с чем высока частота прерывания лечения. Увеличение продолжительности лечения или применение более высоких доз препарата не сказываются на эффективности лечения.

Ранние системные побочные эффекты обычно имеют преходящий характер, возникают в течение 1-й недели лечения через 4—8ч после инъекции и купируются парацетамолом (табл. 17-19).Поздние осложнения в виде психических расстройств, особенно на фоне уже существовавшего психического заболевания, являются показанием для прекращения лечения ИФН. Наличие в анамнезе психических расстройств является противопоказанием к назначению ИФН. Аутоиммунные изменения развиваются через 4—6мес от начала лечения и включают появление антинуклеарных, антимитохондриальных и антитиреоидных антител. Наличие антител к микросомам щитовидной железы до начала лечения является противопоказанием к назначению ИФН. Возможно также развитие бактериальной инфекции, особенно при циррозе печени.

Позитивный ответ характеризуется исчезновением HBeAgи HBV-ДНКи преходящим повышением активности сывороточных трансаминаз приблизительно на 8-й неделе, что обусловлено лизисом инфицированных гепатоцитов (рис. 17-23и 17-24) [83].Биопсия печени выявляет уменьшение воспаления и гепатоцеллюлярного некроза. Репликативные формыHBVисчезают из печени [116]. Анти-НВе появляются примерно через 6мес.HBsAgисчезает только у 5—10%,обычно когда лечение начинают в самые ранние сроки заболевания (см. рис. 17-24).Элиминация HBsAgможет затягиваться на многие месяцы.

Таблица 17-19. Побочные эффекты ИФН

Миалгии, обычно преходящие

Появление аутоиммунных антител

Нейропатия зрительного тракта

Обострение красного плоского лишая

Рис. 17-23.ИФН (исходно 10 6 ЕД/м 2 ) вводили 3раза в неделю в течение 12нед HBsAg-и HBeAg-положительному больному с хроническим гепатитом. Уровень HBV-ДНКи HBV-ДНК-полимеразыснизился до неопределяемого параллельно снижению титров HBsAgи HBeAg.Повысилась активность АсАТ, которая затем снизилась до верхней границы нормы.

Лечение ИФН, несомненно, эффективно [131]. По данным метаанализа 15контролированных исследований эффективности ИФН, у HBeAg-положительных больных отмечается в 4раза более частое исчезновение HBsAgи в 3раза более частое исчезновение HBeAgпо сравнению с контролем (табл. 17-18и 17-21)[175].

Больные с декомпенсированным циррозом страдают от побочных эффектов, особенно от инфекций, которые служат поводом для прекращения лечения ИФН или снижения дозы. В группе А по Чайлду даже низкие дозы (например, 1млн ЕД 3раза в неделю) дробно вводимого ИФН-а могут оказаться эффективными, но в группах В или С результаты лечения плохие и наблюдается множество побочных эффектов [144].

Рис. 17-24.ИФН, используемый для лечения хронического гепатита В, действует как иммуномодулятор, приводя к исчезновению в крови HBeAgи HBV-ДНКв 30-40%случаев, и в меньшей степени как антивирусный препарат, обусловливая элиминацию HBsAgменее чем в 5%случаев.

Эффективность лечения ИФН-выражалась в длительной ремиссии заболевания печени у 8из15больных с хронической HBV-инфекциейи гломерулонефритом [29].В течении заболевания почек обычно отмечается улучшение.

Эти результаты получены у взрослых больных белой расы с хорошим общим состоянием и компенсированным заболеванием печени. Менее благоприятные результаты получены у больных, китайцев по происхождению, среди которых обострения после ремиссии, достигнутой с помощью ИФН, наблюдаются у 25%,а HBV-ДНКперестаёт выявляться только у 17 %больных, у которых исчезаетHBeAg[115].

ИФН может быть эффективным у детей [97]. Общая доза 7,5млн ЕД/м 2 при введении 3раза в неделю в течение 6мес привела у 30%к развитию сероконверсии HBeAgв анти-НВе [5].

Низкий показатель успешных результатов в сочетании с высокой стоимостью лечения [176]и побочными эффектами затрудняют подбор больных для лечения ИФН. Оно показано медицинским работникам (хирурги, стоматологи, медсестры, студенты-медики, лаборанты) и лицам, часто меняющим полового партнёра. Наибольшая эффективность лечения наблюдается у лиц, перенёсших острый вирусный гепатит, имеющих высокую активность АлАТ и низкий уровень виремии (табл.17-20) [43].

Специфические мутации core-протеина препятствуют осуществлению Т-клетками своей функции при более поздней стадии хронической HBV-инфекции и способны снизить эффективность лечения ИФН. Эти мутации развиваются на протяжении заболевания и влияют на способность иммунного распознавания организмом хозяина [73].Данные некоторых исследований о связи мутаций с плохим ответом на ИФН противоречивы и не подтверждены в других исследованиях [9]. Появление рге-core-мутантов на фоне терапии обычно предвещает неудачу в попытках избавления от вируса, но изменения в core-областине влияют на исход заболевания в целом [62]. Pre-core-мутантымогут обусловить тяжёлые рецидивы HBV-инфекции после трансплантации печени.

Таблица 17-20. Факторы, определяющие ответ больных хроническим гепатитом В на противовирусную терапию

Высокая активность трансаминаз сыворотки

Наличие гистологических признаков активности

При наблюдении в течение 3—7лет за 23больными, ответившими на лечение ИФН, обострение выявлено у 3,в то время как 20оставалисьHBeAg-отрицательными и бессимптомными, а 13сталиHBsAg-отрицательными[101].

В настоящее время исследуется эффективность аналогов нуклеозидов в лечении хронической HBV-инфекции.Аденин-арабинозид-5-монофосфат (АРА-АМФ) является синтетическим пуриновым нуклеозидом, обладающим противовирусной активностью в отношении HBV.Ранние наблюдения подтвердили этот эффект, но дальнейшие исследования не проводились из-за нейротоксичности (миалгии, периферическая невропатия), отмечавшейся на всем протяжении лечения. В недавних исследованиях было показано, что в результате лечения АРА-АМФ у 37%больных с хронической HBV-инфекциейв крови исчезает HBV-ДНК,но полный и стойкий ответ достигается только при низком уровне репликацииHBV[122]. Миалгии послужили причиной прекращения лечения у 47%больных.

Аналоги нуклеозидов не обладают собственной активностью против HBVи активируются энзимами, находящимися в клетках [159]. Эти энзимы высокоспецифичны для каждого вида хозяина (человек или животное), каждого типа клетки и каждой стадии клеточного цикла. Это обусловливает трудности в сравнении данных экспериментальных исследований, проведённых, например, на культуре клеток животных, инфицированных гепаднавирусами, с данными, полученными при обследовании людей. Видовые особенности также могут обусловливать различия в токсичности этих соединений.

Новые пероральные аналоги нуклеозидов включают фиалуридин, ламивудин и фамцикловир. Профиль токсичности определяется их сродством к митохондриальной и ядерной ДНК. Если преобладает сродство к ядерной ДНК, то токсичность проявляется в течение нескольких недель. Однако если превалирует сродство к митохондриальной ДНК, симптомы токсического действия появляются лишь через несколько месяцев от начала лечения. Это можно объяснить большим функциональным резервом митохондрий и значительным количеством копий ДНК, приходящихся на одну митохондрию. Тяжёлые проявления токсического синдрома включают миопатию, невропатию, панкреатит, нарушения функции печени и лактацидоз.

В предварительном исследовании выявлены хорошие результаты лечения фиалуридиномсо значительным снижением уровня HBV-ДНК.Однако долгосрочное исследование было обоснованно приостановлено в связи с развитием тяжёлой митохондриальной токсичности и летальными исходами у добровольцев [123].

Ламивудинингибирует обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегеномаHBV-PHKв HBV-ДНК.Лечение в дозах 100-300мг/сут в течение 12нед даёт обнадеживающие результаты.HBV-ДНКисчезает [53].Контролированные исследования в настоящее время продолжаются. Особое внимание должно уделяться возможной митохондриальной токсичности. Отмена препарата может сопровождаться обострением гепатита.

Ламивудин и фамцикловир применялись для предотвращения реинфицирования после трансплантации у HBV-ДНК-положительныхбольных циррозом печени[67].

Кортикостероиды усиливают репликацию вируса, а после их отмены отмечается «иммунный рикошет» в виде падения концентрации HBV-ДНК.После кортикостероидов назначают полный курс лечения ИФН. Но тяжёлым больным его не назначают, так как усиление иммунного ответа может приводить к печёночно-клеточной недостаточности [107]. Более того, контролированное исследование, сравнивающее монотерапию ИФН с лечением преднизолоном с последующим назначением ИФН, не выявило преимуществ комбинированной терапии [140]. Однако у больных с исходной активностью сывороточных трансаминаз менее 100МЕ/л добавление к лечению преднизолона улучшало его результаты.

HBeAg-и HBVДНК отрицательные больные

Для этих больных характерны более пожилой возраст и более поздняя стадия заболевания печени. Специфического лечения для этой категории больных нет, оно в основном симптоматическое и включает весь комплекс известных средств. Урсодезоксихолевая кислота —безопасная, нетоксичная гидрофильная жёлчная кислота —ослабляет действие токсичных жёлчных кислот, задерживающихся у больных с гепатоцеллюлярным поражением. В суточной дозе 500мг она снижает активность сывороточных трансаминаз у больных с хроническим гепатитом [34].В некоторых случаях выявляются анти-НВе, но при наличии в сывороткеHBV-ДНК [10].

Скрининг больных для выявления гепатоцеллюлярной карциномы

HBsAg-положительные больные, страдающие хроническим гепатитом или циррозом, особенно мужчины старше 45лет, регулярно должны проходить профилактическое обследование с целью раннего выявления ГЦК, когда возможна резекция печени (см. главу 28).Исследование сывороточного а-ФП и ультразвуковое исследование проводят с 6-месячными интервалами.

Как уже говорилось, в мире насчитывается более 300млн носителей HBV.Следовательно, у большинства больных заболевание должно протекать легко и только в некоторых случаях может прогрессировать.

Клиническое течение значительно варьирует (см. рис. 17-19).Многие больные остаются в стабильном, компенсированном состоянии. Это особенно характерно при бессимптомном течении в тех случаях, когда гистологическое исследование печени выявляет картину лёгкой формы хронического гепатита.

Клиническое ухудшение у исходно стабильного носителя HBVможет объясняться по-разному. У больного возможна конверсия из репликативного в интегрированное состояние. Это обычно сопровождается ремиссией, которая может быть постоянной, со снижением активности сывороточных ферментов до нормальных значений и улучшением гистологической картины печени; такая трансформация может ежегодно наблюдаться в 10—20%случаев.

Прогноз зависит от тяжести заболевания печени, которое у женщин обычно протекает в более лёгкой форме. Неблагоприятными факторами являются возраст старше 40лет и асцит. По-видимому, существуют географические и возрастные особенности в течении заболевания. У итальянских детей с положительным тестом на HBV-ДНК вероятность перехода в анти-НВе-положительное и HBV-ДНК-отрицательноесостояние с нормализацией активности сывороточных трансаминаз в детском возрасте составляет 70%;при этом вероятность исчезновения HBsAgравна 29% [13].Напротив, в среднем в течение 4,0±2,3 года HBsAg исчезает только у 2%здоровых носителей или больных с хроническим гепатитом, китайцев по происхождению [114]. У HBeAg-отрицательныхбольных старше 40лет со сформировавшимся циррозом печени HBsAgисчезает чаще.

В исследовании, проведённом итальянскими врачами, у 20%взрослых больных с хроническим гепатитом активный цирроз развился в течение 1—13лет[60].Пожилой возраст, наличие мостовидных некрозов по данным биопсии печени, персистенция сывороточной HBV-ДНКи HDV-суперинфекцияуказывают на неблагоприятный прогноз (см. главу 16).

В целом прогноз для здоровых носителей HBVхороший. 16-летнее наблюдение за бессимптомными носителями HBVв Монреале показало,что они остаются бессимптомными и риск смерти отHBV-обусловленного цирроза или ГЦ К невелик. Частота исчезновения HBsAgсоставила 0,7%в год [167]. Прогноз заболевания у итальянцев —носителейHBsAgс нормальной активностью сывороточных трансаминаз —также хороший.

Изучение летальности в отдалённые сроки среди заболевших в 1942г. во время эпидемии гепатита В в американской армии показало несколько более высокую заболеваемость ГЦК. Смертность от неалкогольных хронических заболеваний печени была ниже [50].Лишь немногие здоровые взрослые мужчины стали носителями HBV.

Инфицирование HBVтрансплантированной печени является обычным у больных с HBV-инфекцией, особенно при положительных тестах на HBV-ДНКи HBeAg(см. главу 35).Ретрансплантация по поводу рецидива гепатита В противопоказана в связи с высокой смертностью [31].Однако она возможна у HBV-положительныхбольных, у которых недостаточность трансплантата имеет другой генез.

HCVявляется причиной более чем 90%случаев посттрансфузионного гепатита и цирроза в мире[55].По данным Национального института здоровья США, острый посттрансфузионный гепатит развивается у 6,1%больных, которым производилось переливание крови или её компонентов во время кардиохирургических операций, и становится хроническим у 60% [50].Из 39больных, наблюдавшихся в течение 1—24лет, цирроз развился у 8 (20%).Считают, что средний период до развития цирроза составляет около 20лет.

Наблюдение, проведённое в Германии за больными с HCV-инфекцией,обусловленной введением содержащего вирус иммуноглобулина, показало, что из 56из них у 52 (92,9%)через 6—12мес в сыворотке выявлялись анти-HCV,а через 9—10лет после введения иммуноглобулина анти-HCVв сыворотке присутствовали у 45из 65обследованных [54].Однако через 10лет после инфицирования у большинства больных хроническое заболевание не развилось, и антитела в дальнейшем не обнаруживались.

Наблюдение за больными с посттрансфузионной или приобретённой бытовым путём HCV-инфекциейсвидетельствует о том, что у 67%инфицированных через 6мес и более отмечается повышенная активность АлАТ [2]. Улиц с высокой активностью сывороточных трансаминаз и наличием анти-HCV обычно в крови выявляется вирус (HCV-PHK).

В США 30%трансплантаций печени выполняют в связи с хронической HCV-инфекцией.

Во всём мире роль HCVкак причины хронических заболеваний печени и ГЦК, по-видимому, столь же значительна, как и HBV.В отдельных странах, например в Японии, возможно, HCVимеет ещё большее значение.

Возможно, столь выраженная способность HCV вызывать персистирующую инфекцию обусловлена чрезвычайно высокой частотой его мутаций и образованием множественных квазивидов, лишь незначительно отличающихся геномами друг от друга. У многих больных клиническое течение и биохимические показатели активности характеризуются подъёмами и спадами, дающими основание предполагать, что HCV,возможно, обладает способностью подавлять иммунный ответ [15, 82].

Механизмы повреждения печени

Считают, что вирус оказывает прямое цитопатическое действие. Это действие отличается от повреждения, вызываемого HBV,которое считают иммунным. Появляется всё больше данных о том, что в хронизации HCV-инфекциииграют роль также иммунные механизмы [172].

Цитотоксические флавивирусысклонны обусловливать прямое гепатоцеллюлярное повреждение без выраженного воспаления. При хроническойHCV-инфекциигистологическое исследование печени выявляет минимальное повреждение, несмотря на прогрессирование. Лимфоцитарная реакция выражена слабо, отмечается эозинофилия цитоплазмы гепатоцитов. В отличие от хронического гепатита В лечение хронической HCV-инфекцииИФН сопровождается быстрым снижением активности АлАТ и концентрацииHCV-PHK[156].

Существует корреляция между тяжестью заболевания и уровнем виремии. Очень высокие уровни виремии и тяжёлое поражение печени наблюдаются у больных с хронической HCV-инфекцией после трансплантации печени.

Иммунный ответ на HCVслабый, что подтверждается повышением активности АлАТ, которое сопровождается увеличением титров HCV-PHK [105]. При инокуляции значительного количества вирусных частиц (переливание крови) заболевание печени протекает тяжелее, чем при менее массивном попадании вирусов в организм (внутривенное введение наркотиков).

Рис. 17-25.Естественное течение HCV-инфекции.

У носителей HCVотмечается персистирующаяHCV-виремиябез клинически очерченного заболевания печени [16].Корреляция между содержаниемHCV-PHKв ткани печени и гистологической активностью отсутствует.

Иммунодепрессивная терапия снижает активность сывороточных трансаминаз, хотя виремия при этом нарастает [92].

Результаты иммуноэлектронной микроскопии дают основания полагать, что внутридольковые цитотоксические Т-клетки поддерживают поражение печени. Цитотоксические лимфоциты распознают эпитопы сердцевины и белковой оболочки HCV [103]. Исследованияin vitroаутологичной гепатоцитотоксичности убедительно показали, что HLA 1-рестриктивная СD8 + -Т-клеточная токсичность является важным патогенетическим механизмом при хронической HCV-инфекции[ИЗ].

Серологические тесты на аутоантитела (антинуклеарные, к гладкой мускулатуре и ревматоидный фактор) положительны [25].Однако эти аутоантитела не влияют на тяжесть заболевания и не имеют патогенетического значения [118].

Получены доказательства печёночной цитотоксичности при хронической HCV-инфекции.Иммунный ответ на HCVтакже чётко документирован, однако остаётся неясной его роль как защитного фактора и как фактора, обусловливающего хроническую инфекцию.

Хронический гепатит С —вяло текущее заболевание, которое длится многие годы (рис. 17-25и17-26).Острая атака обычно остаётся нераспознанной и протекает без клинических симптомов, по которым можно было бы прогнозировать хронизацию. Тем не менее у 80%больных развивается хронический гепатит и у 20% —цирроз печени.

Болезнь может протекать совершенно бессимптомно, и диагноз обычно устанавливают при обследовании доноров крови либо при рутинном биохимическом исследовании. Для таких больных характерны продолжительные периоды нормальной активности сывороточных трансаминаз, несмотря на существование гистологически подтверждённого хронического гепатита [2]. Может отмечаться персистенция сывороточной HCV-PHK.

Слабость является главным симптомом. Периодически отмечается плохое самочувствие.

Целенаправленный расспрос может выявить такие факторы риска, как переливание крови или внутривенное введение наркотиков. Указания на факторы риска могут отсутствовать.

Заболевание протекает медленно и сопровождается значительными колебаниями активности трансаминаз на протяжении многих лет (рис. 17-27). Каждое повышение активности трансаминаз, вероятно, отражает эпизод виремии, которая может быть обусловлена разными квазивидами. Печёночная недостаточность развивается только спустя 10 лет и более от начала заболевания. До этого многие больные, особенно перенесшие гемотрансфузии, погибают от других причин [102]. Явные признаки портальной гипертензии редки, спленомегалия к моменту обращения выявляется только у половины больных. Кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода характерны для поздней стадии заболевания. Тромбоцитопения развивается с увеличением селезёнки.

Рис. 17-26.У 25больных с хроническим заболеванием печени, развившимся после переливания анти-HCV-положительной крови, сроки от момента гемотрансфузии до обращения значительно варьировали и составили в среднем 12лет, у 58% —более10лет и у 1больного — 25лет [137].

В момент обращения активность сывороточных трансаминаз редко превышает верхнюю границу нормы в 6раз, в среднем она примерно в 3раза выше нормы (рис. 17-28).Активность сывороточных трансаминаз не отражает степень изменений в печени; она может быть нормальной при многократном определении, несмотря на значительные морфологические изменения [77].Однако если она более чем в 10раз превышает верхнюю границу нормы, то это предполагает наличие хронического гепатита с некротическими и воспалительными изменениями [72].

Уровни альбумина и билирубина в сыворотке к моменту обращения обычно нормальные и повышаются со временем незначительно. Уровень протромбина не изменён.

Концентрация HCV-PHKв сыворотке имеет существенное значение для оценки контагиозности и для мониторинга результатов лечения. Количественные методы, такие как исследование разветвлённых цепей ДНК (рДНК), хотя и применяются в диагностике, но имеют низкую чувствительность. Их результаты требуют подтверждения с помощью ПЦР [68].При наличии в крови HCV-PHKбиопсия печени, как правило, выявляет изменения. Концентрация HCV-PHKв сыворотке, превышающая 10 5 молекулярных эквивалентов (копий) в 1мл, наблюдается в активной фазе заболевания и совпадает с пиками активности трансаминаз.

Рис. 17-27.Динамика серологических изменений при острой HCV-инфекции. HCV-PHKв сыворотке появляется очень рано. Появление анти-HCVотсрочено. По мере хронизации заболевания отмечаются характерные колебания активности АлАТ.

Сывороточные анти-core-HCVIgMмогут служить критерием оценки эффективности лечения [146].

Если имеется возможность, следует установить генотип вируса (см. главу 16).Тип 1Ь связывают с более тяжёлым течением, плохим ответом на противовирусные препараты, рецидивами после трансплантации печени и возможностью развития рака. Тип 4характеризуется резистентностью к противовирусному лечению.

При дифференциальной диагностике с аутоиммунным хроническим гепатитом, особенно когда рассматривается возможность терапии ИФН, следует исследовать кровь на аутоантитела.

Для раннего выявления ГЦК у больных циррозом печени, особенно у мужчин старше 40лет, каждые6мес определяют уровень сывороточного-ФП и выполняют УЗИ печени (см. главу 28).

Рис. 17-28.Посттрансфузионный анти-HCV-положительный хронический гепатит. Активность АсАТ к моменту поступления вRoyalFreeHospital. Среднее значение составило 112МЕ/л, а максимальное редко превышало в 6раз верхнюю границу нормы [137].

Гистологическое исследование печени

Гистологическая картина не является патогномоничной, но часто выявляются характерные изменения |151|. Отличительной особенностью являются лимфоидные агрегаты или фолликулы в портальных трактах, которые могут быть как изолированными, так и частью воспалительных изменений портальных трактов [151]. Ядро агрегатов состоит из В-клеток в сочетании со множеством Т-хелперов/индукторов и окружено кольцом, образованным преимущественно из Т-супрессоров/ цитотоксических лимфоцитов |64|. По клеточному составу эти агрегаты напоминают первичные лимфоидные фолликулы в лимфатических узлах. Их образование не сопровождается проявлениями аутоиммунного процесса. Степень вовлечения жёлчных протоков в разных сериях исследований была различной [4|. Межуточный гепатит протекает в лёгкой форме, хотя обычно сопровождается внутридольковой клеточной инфильтрацией. Жировая дистрофия обнаруживается в 75%случаев, механизм её неясен. Характерной является картина лёгкого хронического гепатита. Хронический гепатит может сочетаться с циррозом печени, либо гистологическое исследование выявляет картину неактивного цирроза печени. Изменения не связаны с продолжительностью заболевания или активностью сывороточных трансаминаз при обращении |137|. Биопсия печени играет существенную роль в уточнении диагноза и оценке активности и стадии заболевания. Повторные биопсии, по-видимому, оправданы лишь в случае проведения научных исследований, в противном случае необходимость в них не возникает.

HCV-PHKможно определить в ткани печени методом ПЦР [85].

Гепатит С и сывороточные аутоантитела

Примерно у 5%больных с аутоиммунным гепатитом тест на анти-HCVоказывается ложноположительным и примерно у 10%больных с гепатитом С выявляются циркулирующие аутоантитела. Однако эти состояния кардинально различны (табл. 17-21)|124|. Клиническая картина гепатита С не меняется при наличии аутоантител.

Обнаружена связь между HCV-инфекциейи положительным тестом наLKMI[8]. Возможно, она обусловлена наличием перекрёстных антигенных детерминант при хронической HCV-инфекциии аутоиммунном хроническом активном гепатите сLKM 1,хотя детальный анализ показал, что эти детерминанты отличаются друг от друга [179]. Между этими двумя типами гепатита имеются клинические различия. HCV-инфекцияобычно поражает мужчин более старшего возраста и с низким титром LKM I.

Рис. 17-29.Хронический гепатит С. Биопсия печени выявила лёгкую форму хронического активного гепатита с нормальной дольковой структурой и расширением портальной зоны, содержащей лимфоидные агрегаты. Клеточная инфильтрация синусоидов. Окраска гематоксилином и эозином, х70.См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Рис. 17-30.Препарат, представленный на рис. 17-29,с большим увеличением. Видны инфильтрация синусоидов лимфоцитами и ацидофильные тельца. Окраска гематоксилином и эозином, х100. См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Анти-GOR —это аутоантитела против белков хозяина, обнаруженные у LKM1-положительных больных с хроническим гепатитом С [125]. Они не имеют клинического значения.

Аутоиммунный гепатит может быть инициирован ИФН у больных с хронической HCV-инфекцией [65].Предсказать это по уровню аутоантител до начала лечения невозможно. Проявляется аутоиммунный гепатит внезапными подъёмами активности сывороточных трансаминаз и титров аутоантител. Иммунодепрессивная терапия эффективна.

Обнаружение аутоантител у больных с наличием анти-HCVи HCV-PHKможет приводить к трудностям в выборе лечения: иммунодепрессивной терапии, на которую отвечают больные с истинным хроническим аутоиммунным гепатитом, или противовирусной —для инфицированныхHCV.

Таблица 17-21. Сравнительная характеристика аутоиммунного гепатита и хронического гепатита С

источник