ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 — 3 мм3.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
Холин в 1000 — 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервномышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 — 99 %. В холин ер гическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 — 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать Ми Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:

• гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
• желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).
  Таблица 20. Холинорецепторы

Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции	Эффекторный механизм
Мускариночувствительные
М1	Оксотреморин	Пиренцепин	ЦНС	Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения	Активация фосфолипазы С посредством Gq/11- белка
			Вегетативные ганглии	Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал)
M2		Метоктрамин	Сердце: синусный узел	Замедление спонтанной деполяризации, гиперполяризация	Ингибирование аденилатциклазы посредством G; -белка, активация К+-каналов
			предсердия	Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости
			атриовентрикулярный узел	Уменьшение проводимости
			желудочки	Незначительное уменьшение сократимости
М3		Гексагидросила дифенидол	Гладкие мышцы	Сокращение	Аналогичен М1
			Экзокринные железы	Повышение секреторной функции
М4		Тропикамид Химбацин	Альвеолы легких	—	Аналогичен М2
М5			ЦНС (черная субстанция среднего мозга, гиппокамп)		Аналогичен М1
Никотиночувствительные
Нн	Диметилфенил пиперазин Цитизин Эпибатидин	Арфонад	ЦНС	Аналогичны функциям М,	Открытие каналов для Na+, K+, Са2+
			Вегетативные ганглии	Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов
			Мозговой слой надпочечников	Секреция адреналина и норадреналина
			Каротидные клубочки	Рефлекторное тонизирование дыхательного центра
нм	Фенилтримети ламмоний	Тубокурарин- хлорид а- Бунгаротоксин	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение

Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (КО).

1. М4- и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М1-, М3- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq^-белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М2- и М4-холинорецепторы при участии G- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов — мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда а-бунгаротоксина — яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 — 107 ионов натрия за 1 с).
Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)

Холиномиметики
М, Н-холиномиметики	ацетилхолин-хлорид, карбахолин
М-холиномиметики	пилокарпин, ацеклидин
Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы)	цитизин, лобелин
Средства, повышающие выделение ацетилхолина
	цисаприд
Антихолинэстеразные средства
Обратимые блокаторы	физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин
Необратимые блокаторы	армин
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы	атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид
Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)	бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен
Миорелаксанты
Антидеполяризующие	тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин
Деполяризующие	дитилин

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н- холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.
Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц а2 — а9, и в2 — в4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

• кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);
• вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
• мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
• каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра). Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют

собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (а1 — а2, в, Y, ?, 5), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя а-субъединицами.
Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.
М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.

Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:

• в дозах 0,1 — 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатической системы;
• в дозах 2 — 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.

Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М- холинорецепторов.
Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему:

• вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);
• подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
• ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (опасность трепетания и фибрилляции);
• удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);
• снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков. Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда

его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях. Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.
КАРБАХОЛИН — эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N — COOH), не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов. Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными центрами — катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3 нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм. Другой препарат — ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум атомам углерода.
ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:

• сужение зрачков (миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы радужки;
• снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
• спазм аккомодации (искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов;
• макропсия — предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

Показания к применению пилокарпина — курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения используют 1 — 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 — 4 раза в день (при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение года необходима отмена пилокарпина на один — три месяца (вместо него применяют в- адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина

• глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).

При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 — 2 % растворы: в первый час — каждые 15 мин, во второй час — два раза, затем — один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении).
Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3- холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 — 15 мг препарата за 2 — 3 ч выделяется 1л богатой лизоцимом слюны и 2 — 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.
Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение зрачков, спазм аккомодации.
Мухомор содержит также третичные амины — производные изоксазола — иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол (0,02 — 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (ок. 480 — 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.
Неотложные меры помощи при отравлении мухомором — промывание желудка с углем активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина — М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.
АРЕКОЛИН — алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в ЮгоВосточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper betle) широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1- холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.
Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно, в каротидных клубочках ацетилхолин играет роль медиатора, но не эфферентных, как обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими ацетилхолин. К этим клеткам подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем, каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на функционирование Na+, К+-насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя (мембрана легко деполяризуется). Остановка насоса при гипоксии сопровождается деполяризацией и освобождением ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н-холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторного тонизирования дыхательного центра.
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение:

• ЦИТИЗИН — алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,

сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).

• ЛОБЕЛИИ — алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное

пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно — в течение 2 — 5 мин. Их вводят в вену (без раствора глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом.
Лобелии, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
При введении Н-холиномиметиков под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного центра требуется применять дозы в 10 — 20 раз большие, чем дозы для внутривенного введения. При этом цитизин и лобелии как третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая Н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.
Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентиляция легких всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных
аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда невозможно провести искусственное дыхание.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин, лобелии и близкий к ним по действию алкалоид ежовника безлистного АНАБАЗИН нашли применение в качестве средств для отвыкания от курения. Прием таблеток «ТАБЕКС» (цитизин), «ЛОБЕСИЛ» (лобелии), наклеивание в полости рта пленок с цитизином и анабазином и использование жевательной резинки «ГАМИБАЗИН» (анабазин) уменьшают влечение к никотину и облегчают тягостные явления, связанные с прекращением курения. Механизм действия этих средств обусловлен возбуждением центральных Н-холинорецепторов (происходит замена сильного наркотика более слабым). Успех такой терапии возможен при твердом решении курящего человека прекратить курение.
Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, органической патологии сердечно-сосудистой системы. При передозировке препаратов развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, расширение зрачков, тошнота, рвота.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА
ЦИСАПРИД (КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулируя гладкую мускулатуру пищеварительного тракта, действует как прокинетик. Он является агонистом пресинаптических рецепторов серотонина 5-НТ4, облегчающих освобождение ацетилхолина, поэтому повышает
выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон мезентериального сплетения. Цисаприд тонизирует нижний сфинктер пищевода, препятствует забросу содержимого желудка в пищевод, ускоряет перистальтику желудка, тонкого и толстого кишечника.
Цисаприд назначают внутрь в таблетках и суспензии при рефлюкс-эзофагите, парезе желудка, хроническом запоре. В педиатрии этот препарат показан при упорном срыгивании и рвоте у младенцев.
Побочное действие цисаприда — боль в животе, диарея, головная боль, головокружение, аллергические реакции, в редких случаях возникают экстрапирамидные расстройства и аритмия. Цисаприд противопоказан при кровотечении из пищеварительного тракта, его перфорации, подозрении на обструкгивную кишечную непроходимость, беременности, аллергии. При лечении цисапридом прерывают грудное вскармливание. С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сниженной концентрацией калия и магния в крови, пожилым больным.

источник

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α , β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с α-субъединицами (рис. 3.3), что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов 1 (соответственно м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев 2 и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам. Выделяют м₁-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м₂-холинорецепторы (основной подтип м- холинорецепторов в сердце) 3 и м₃-холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂— и м₃-холинорецепторами. Поэтому для упрощения в тексте подтипы холинорецепторов, как правило, не будут обозначаться и речь будет идти о м-холинотропных препаратах.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность

1 Мускарин (алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и никотин (алкалоид из листьев табака) оказывают избирательное действие на соответствующие холинорецепторы.

2 М-холинорецепторы нейронов вегетативных ганглиев локализуются вне синапсов.

3 Имеются также пресинаптические м₂-холинорецепторы (их стимуляция снижает высвобождение ацетилхолина). Кроме того, обнаружены м₄-холинорецепторы (в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС) и м₅-холинорецепторы (в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови).

Рис. 3.3. Локализация действия ацетилхолина на модели н-холинорецептора. α-, β-, γ- и δ-субъединицы н-холинорецептора.

Примечание. Ионный канал открывается при взаимодействии 2 молекул ацетилхолина с 2 α-субъединицами.

избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервномышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-бел- ки и вторичные передатчики [циклический аденозинмонофосфат — цАМФ; 1,2- диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат].

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Основные этапы холинергической передачи на примере нервно-мышечных синапсов приведены на рис. 3.4.

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиатора; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический

Рис. 3.4. Нервно-мышечная передача (схема).

В правой части схемы в кружках отмечены электрофизиологические изменения (регистрация потенциалов концевой пластинки), характерные для каждого этапа нервно-мышечной передачи. Вертикальные линии — шкала амплитуды потенциалов (объяснение в тексте). а — состояние покоя. Постсинаптическая мембрана поляризована. Происходит спонтанное выделение небольших количеств ацетилхолина. Регистрируются миниатюрные потенциалы концевой пластинки. Мышца не сокращается; б — под влиянием нервного импульса происходит высвобождение значительных количеств ацетилхолина. Постсинаптическая мембрана деполяризуется. Возникает синаптический потенциал, ограниченный концевой пластинкой. Мышца не сокращается;

гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (табл. 3.1).

Так, на уровне пресинаптических окончаний действуют карбахолин, усиливающий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующий

Рис. 3.4 (продолжение). в — локальный синаптический потенциал переходит в потенциал действия мышцы. Распространяющееся возбуждение приводит к сокращению мышцы; г — мышца сокращена. Происходит реполяризация постсинаптической мембраны. Депо ацетилхолина восстановлены. Синапс готов к передаче возбуждения.

высвобождению медиатора. Транспорт холина через пресинаптическую мембрану (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для анализа механизма действия веществ в эксперименте. Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин,

Таблица 3.1. Примеры фармакологической регуляции синаптической передачи

Примечание. Плюс — стимулирующее действие, минус — угнетающее.

цитизин) и холиноблокирующие (м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, курареподобные) средства. Для угнетения фермента ацетилхолинэстеразы могут быть использованы антихолинэстеразные средства (прозерин и др.). В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу.

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический 1 ) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

источник

М-, н-холиномиметики (Ацетилхолин, Карбахолин)

М-, н-холиноблокаторы (Циклодол).

2. Антихолинэстеразные средства

Физостигмина салицилат, Прозерин, Галантамина гидробромид, Фосфакол.

3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы

М-холиномиметики (мускариномиметические средства) — Пилокарпина гидрохлорид, Ацеклидин

М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства) — Атропина сульфат, Скополамина гидробромид, Платифиллина гидротартрат, Метацин.

4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы

Н-холиномиметики (никотиномиметические средства) — Цититон, Лобелина гидрохлорид

Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов

Ганглиоблокирующие средства(Бензогексоний, Пентамин, Гигроний, Пирилен, Арфонад)

Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)(Тубокурарина хлорид, Панкурония бромид, Дитилин, Пипекурония бромид).

3.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНО- И НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

3.1.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)

К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги. Ацетилхолин, являющийся медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям (см. структуру: R-СНз). В качестве лекарственного препарата его практически не применяют, так как действует он очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем ацетилхолин (обычно гиперсекрецию желез, следует проводить туалет полости рта и удалять секрет из трахеи и бронхов. При необходимости проводят вспомогательное или искусственное дыхание. При психомоторном возбуждении вводят аминазин, сибазон (диазепам), натрия оксибутират и другие препараты угнетающего типа действия.

М-холиномимегики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холинорецепторы. «Эталоном» таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным действием в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве лекарственного средства не используется.

В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко применяют пилокарпин и ацеклидин, которые относятся к третичным аминам (см. химические структуры).

Пилокарпин — алкалоид, содержащийся в растении Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, произрастающем в Южной Америке. Получен синтетически; является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных холинергических нервов (см. табл. 3.1). Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Пилокарпин суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации (см. рис. 3.7). Таким образом, указанные параметры изменяются так же, как и при действии антихолинэстеразных средств. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холинорецепторы мышц глаза, а антихолинэстеразные вещества — опосредованное благодаря ингибированию ацетилхолинэстеразы. В практической медицине пилокарпин применяют местно в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют.

Ацеклидин — синтетический м-холиномиметик прямого действия. Это сложный эфир 3-оксихинуклидина (см. структуру). Применяют для местного и резорбтивного действия. Назначают ацеклидин при глаукоме (может вызывать некоторое раздражение конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки.

При передозировке ацеклидина и других м-холиномиметиков в качестве физиологических антагонистов используют м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

источник

Изучение химической структуры холинорецепторов нейронального и мышечного типа. Использование ацетилхолина в экспериментальной фармакологии. Характеристика резорбтивного действия пилокарпина. Особенность местного влияния ингибиторов холинэстеразы.

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. ХОЛИНОМИМЕТИКИ ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (здесь ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, области каротидных клубочков, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах синапсы занимают 0,1% поверхности сарколеммы и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100 000 синапсов сосредоточены в объеме 2-3 мм3.

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетил-КоА (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивным интестинальным пептидом, нейропептидом Y). Транспорт в синаптические пузырьки обеспечивается энергией электрохимического протонного градиента. Ацетилхолин квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и активирует холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина.

Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, очень быстро подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинной холинэстеразой) с образованием холина и ацетата. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 150-200 мкс (6х105 молекул за 1 мин). Ацетилхолинэстераза локализована на пре- и постсинаптической мембранах, в аксонах, дендритах, перикарионе.

Холин в 1000-10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином. Около 50% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Ацетат окисляется в цикле трикарбоновых кислот и участвует в синтетических процессах.

Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) крови и печени выполняет рудиментарную функцию: катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств. Бутирилхолинэстераза нейроглии участвует в центральной холинергической регуляции.

Холинорецепторы по химической структуре представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40-99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1,8 млн холинорецепторов, из них резервными являются 90-99%.

В 1914 г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать мускариноили никотиноподобное действие. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (м) и никотиночувствительные (н) (табл. 13-1). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стерео-конформациях активировать как м-, так и н-холинорецепторы.

Метаботропные м-холинорецепторы активируются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. М- холинорецепторы локализованы в нервной системе, эндотелии и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию. При активации м-холинорецепторов угнетается сердечная деятельность, сокращаются гладкие мышцы внутренних органов, расширяются сосуды, активируется секреторная функция экзокринных желез (см. табл. 9-3 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют типичное строение: состоят из 7 доменов, пронизывающих, как серпантин, клеточную мембрану.

С помощью метода молекулярного клонирования было выделено 5 типов м-холинорецепторов.

• М-холинорецепторы: расположены в ЦНС (активируют лимбическую систему, базальные ганглии, ретикулярную формацию) и вегетативных ганглиях (вызывают поздний постсинаптический потенциал).

• М2-холинорецепторы: расположены в сердце, уменьшают ЧСС и потребность миокарда в кислороде, ухудшают атриовентрикулярную проводимость, ослабляют сокращения предсердий.

— гладких мышц внутренних органов — вызывают сужение зрачков (миоз), спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры;

— экзокринных желез — вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, секрецию бронхиальной слизи и кислого желудочного сока;

— внесинаптические — находятся в эндотелии сосудов, повышают образование сосудорасширяющего фактора — N0.

• М4- и м5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М-р, м3- и м5-холинорецепторы связаны с Gq/ц-белком, активируют фосфолипазу С и увеличивают синтез вторичных мессенджеров ИФ3 и ДАГ. ИФ3 стимулирует выделение Ca2+ из ЭПР, ДАГ активирует протеинкиназу C.

М2- и м4-холинорецепторы при участии Gj-белка ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ); м2- холинорецепторы также блокируют вход ионов кальция и повышают калиевую проводимость.

Дополнительные эффекты м-холинорецепторов — мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.

Н-холинорецепторы чувствительны к алкалоиду табака никотину: в малых дозах никотин их активирует, в больших — блокирует. Биохимическая идентификация и выделение н-холинорецепторов стали возможны благодаря обнаружению их селективных высокомолекулярных блокаторов — а-нейротоксинов. Они содержатся в яде змей: индийской (очковой) кобры (Naja naja) и южнокитайского многополосого крайта(Випдагиз multicinctus).

Н-холинорецепторы — пентамеры, образованные гомологичными субъединицами (в скелетных мышцах — а2реб). Субъединицы имеют вне- и внутриклеточную части, соединяются, как лепестки цветка, и образуют структуру, окружающую ионные каналы для Na+, K+ и Ca2+. Ацетилхолин и другие лиганды связываются с н- холинорецепторами в местах стыков субъединиц. В течение миллисекунд активированный н-холинорецептор повышает проницаемость канала, и через него лавинообразно устремляется поток ионов. Так, через один канал мембраны скелетной мышцы за 1 с проходит 50 000 ионов натрия.

Различают н-холинорецепторы нейронального и мышечного типа. Нейрональные н-холинорецепторы локализованы:

• в коре больших полушарий, продолговатом мозге, клетках Реншо спинного мозга, нейрогипофизе (повышают секрецию вазопрессина);

• в вегетативных ганглиях (участвуют в быстром проведении потенциалов действия с преганглионарных волокон на постганглионарные);

• в мозговом слое надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);

• на окончаниях каротидной ветви языкоглоточного нерва (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).

Мышечные н-холинорецепторы повышают тонус и сократимость скелетных мышц.

Пресинаптические м-холинорецепторы тормозят, а пресинаптические н-холинорецепторы стимулируют выделение ацетилхолина из нервных окончаний.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В табл. 13-2 перечислены основные лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы. Таблица 13-2. Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы

Ацетилхолин, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременен вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.

Эффекты ацетилхолина зависят от дозы:

• в дозах 0,1-0,5 мкг/кг действует на м-холинорецепторы и вызывает эффекты активации парасимпатической системы;

Селективная активация н-холинорецепторов возможна только после блокады м-холинорецепторов. Ацетилхолин при внутривенном введении оказывает выраженное действие на сердечно-сосудистую систему:

• вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (стимулирует выделение NO из эндотелия);

• подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается уменьшением ЧСС;

• ослабляет силу сокращений предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (возникает риск трепетания и фибрилляции предсердий);

• удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (возникает риск развития атриовентрикулярной блокады);

• снижает автоматизм волокон Пуркинье.

Ацетилхолин используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда его вводят подкожно при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают внутриартериально для расширения артерий при облитерирующих заболеваниях. Внутривенное введение ацетилхолина недопустимо из-за опасности сосудистого коллапса и остановки сердца.

Карбахол — эфир холина и карбаминовой кислоты (H2N-COOH). Не гидролизуется ацетилхолинэстеразой, оказывает слабовыраженное, но длительное действие. Этот холиномиметик применяют местно при глаукоме, вводят подкожно при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно повышает тонус гладких мышц кишечника и мочевыводящей системы).

М-холиномиметики активируют м-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.

Пилокарпин — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпуса перистолистного [Pilocarpus pinnatifolius (Jaborandi)]. Представляет собой соединение метилимидазола и этилфуранкетона. Пилокарпин выделен в 1875 г., используется для лечения закрытоугольной глаукомы.

Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное действие. При местном применении активирует м3- холинорецепторы глаза, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. В результате этого пилокарпин вызывает ряд эффектов, которые оказываются полезными при закрытоугольной глаукоме.

• Миоз (сужение зрачков; от греч. meiosis — «уменьшение») в результате сокращения круговой мышцы радужки.

• Снижение внутриглазного давления. При сужении зрачков радужка растягивается и становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры. Это облегчает отток внутриглазной жидкости через дренажную систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глаза.

• Спазм аккомодации (искусственную близорукость). При сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связки и капсулы хрусталика. Хрусталик вследствие своей упругости приобретает выпуклую форму, его сила преломления увеличивается. При этом четкое изображение получается только при рассматривании близко расположенных объектов.

При приступе острой глаукомы 1-2% раствор пилокарпина закапывают в первый час каждые 15 мин, во второй час — 2 раза, затем еще 1 раз через 4 ч. Кроме пилокарпина применяют глазные капли тимолола (2 раза в сутки), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид, дорзоламид).

У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращения радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (что ведет к отекам, кровоизлияниям), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении). Для того, чтобы избежать этих осложнений, каждый год необходимо делать перерывы в лечении на 1-3 мес. На этот период назначают p-адреноблокаторы тимолол или проксодолол*.

Резорбтивное действие пилокарпина направлено на м2-холинорецепторы сердца и м3-холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. В современной клинической практике пилокарпин применяют только местно, поэтому системные эффекты относят к побочным. Раньше пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, так как при подкожном введении 10-15 мг препарата в течение 2-3 ч выделяется около 1 л богатой лизоцимом слюны и 2-3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.

Ацеклидин по фармакологическим свойствам близок к пилокарпину. Его вводят подкожно при атонии и паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в форме глазных капель при закрытоугольной глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.

М, н-холиномиметики и м-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Ацеклидин не применяют при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, желудочно-кишечных кровотечениях, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.

Отравления мухомором и бетелем

В мухоморе в очень низкой концентрации (0,003%) содержится мускарин. По химической структуре это четвертичный амин, поэтому он не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает сужение зрачков, спазм аккомодации, брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию.

Мухомор содержит также проникающие в ЦНС третичные амины: производные изоксазола иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол. Их концентрация в грибе составляет 0,02-0,17%. В ЦНС мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (ок. 480-406 до н.э.) с женой и тремя детьми умерли от отравления мухомором.

Неотложная помощь при отравлении мухомором включает промывание желудка, применение активированного угля и других энтеросорбентов, ингаляции кислорода, инфузионную терапию. Внутримышечно вводят атропин — м-холиноблокатор, конкурентный антагонист мускарина. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. В течение 2 нед после купирования симптомов острого отравления ограничивают употребление тирамин-содержащих продуктов.

Бетелевая пальма, или арека катеху (Areca catechu), произрастающая в Южной и Юго-Восточной Азии, содержит алкалоид ареколин, обладающий холиномиметическим действием. Местное население заворачивает семена бетелевой пальмы вместе с гашеной известью в листья бетеля (Piper betle) и разжевывает такую смесь. Жевание бетеля широко распространено в странах, где произрастает бетелевая пальма, так как ареколин вызывает эйфорию.

Н-холиномиметики активируют нейрональные н-холинорецепторы ЦНС, каротидной ветви языкоглоточного нерва, симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников. Лекарственные средства этой группы не влияют на н-холинорецепторы скелетных мышц.

Терапевтическое значение имеет активация н-холинорецепторов каротидной ветви языкоглоточного нерва, идущей от каротидных клубочков к дыхательному центру.

Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими ацетилхолин. Они контактируют с окончаниями каротидной ветви языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Большое количество энергии расходуется на функционирование Na+, К+-зависимой АТФазы, так как трансмембранный ток натрия в клетках каротидных клубочков происходит даже при потенциале покоя. Прекращение функционирования Na+, К+-АТФазы при гипоксии сопровождается деполяризацией и выделением ацетилхолина. Ацетилхолин, активируя н-холинорецепторы окончаний каротидного нерва, вызывает афферентный импульс, тонизирующий дыхательный центр.

Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение.

• Цитизин — алкалоид ракитника (род Cytisus) и термопсиса ланцетовидного (Thermopsis

lanceolata),производное пиримидина, сильный н-холиномиметик (выпускается в виде 0,15% раствора под названием «цититон*»).

• Лобелин — алкалоид лобелии (род Lobelia), произрастающей в тропических странах, производное пиперидина.

Оба средства действуют кратковременно — в течение 2-5 мин. Их вводят внутривенно при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например при отравлении опиоидными анальгетиками, угарным газом.

Лобелин, активируя центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Во второй фазе действия лобелина АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.

При введении н-холиномиметиков внутримышечно или подкожно требуются в 10-20 раз более высокие дозы, чем при внутривенном вливании. При этом цитизин и лобелин как третичные амины проникают в ЦНС и, активируя н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.

Следует отметить, что при нарушениях дыхания ИВЛ всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда нет возможности провести ИВЛ.

Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

Цитизин, лобелин и близкий к ним по действию алкалоид ежовника безлистного (Anabasis aphylla) анабазин нашли применение в качестве средств, облегчающих отказ от курения. Для этой цели их выпускают в таблетках (табекс* с цитизином, лобесил* с лобелином), в пленках для наклеивания на десну (цитизин и анабазин), в виде жевательной резинки (гамибазин* с анабазином). Эти средства уменьшают влечение к никотину и облегчают тягостные ощущения, связанные с прекращением курения. Механизм действия обусловлен активацией центральных н-холинорецепторов. Таким образом, сильный наркотик заменяется более слабым. Прием цитизина, лобелина и анабазина помогает прекратить курение только при твердом решении курящего человека отказаться от этой вредной привычки. холинорецептор ацетилхолин фармакология ингибитор

Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, органической патологии сердечно-сосудистой системы. При передозировке развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, тошнота, рвота, расширяются зрачки.Ингибиторы холинэстеразы, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу холинергических синапсов, вызывают накопление в синаптической щели ацетилхолина, усиливают и пролонгируют его действие на м- и н-холинорецепторы. Ингибиторы холинэстеразы также блокируют бутирилхолинэстеразу (псевдохолинэстеразу) крови.

Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна молекула фермента за 1 мин гидролизует 6х105 молекул ацетилхолина.

Ацетилхолинэстераза имеет 2 активных центра: анионный (образован карбоксильной группой остатка глутаминовой кислоты) и эстеразный (образован имидазольным кольцом остатка гистидина и гидроксильной группой остатка серина). Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром ацетилхолинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатора ферментом. Для гидролиза необходимо образование нестойкой ковалентной связи карбонильного атома углерода ацетилхолина с гидроксилрадикалом эстеразного центра.

В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80-90% молекул фермента.

Первый ингибитор холинэстеразы — алкалоид физостигмин (эзерин) — был выделен из калабарских бобов(РаЬа са1аЬапа) в 1864 г. Калабарские бобы — высушенные спелые плоды древовидного кустарника физостигмы ядовитой (РЬузоБйдта уепепоэит), произрастающей на берегах рек Западной Африки (Калабар — порт в Нигерии). Местные жители использовали бобы для шаманского суда («судилищные бобы»). В Европу калабарские бобы привез офицер английских колониальных войск в Африке Эдвард Даниэль в 1840 г. (впоследствии он стал профессором медицины в Эдинбургском университете). В 1872 г. установлена эффективность физостигмина как антидота при отравлении беленой. С 1877 г. физостигмин начали применять для лечения глаукомы. В 1932-1935 гг. для лечения миастении был предложен неостигмина метилсульфат.

ОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Обратимые ингибиторы холинэстеразы являются эфирами амино-спиртов и карбаминовой кислоты (^И- СООН). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром ацетилхолинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь ацетата ацетилхолина. Период полуэлиминации карбамоилированной ацетилхолинэстеразы составляет 15-30 мин, продолжительность действия карбаматов — 3-4 ч.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы представлены третичными и четвертичными аминами. К третичным аминам относятся:

• физостигмин — карбамат, алкалоид калабарских бобов;

• галантамин — алкалоид клубней подснежника Воронова (Са1ап-Ши5 Wоrопоw^^);

• ипидакрин — синтетическое производное хинолина; не только ингибирует ацетилхолинэстеразу, но и снижает проводимость калиевых каналов нейронов, что препятствует выходу ионов калия из нервной клетки и облегчает ее деполяризацию.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют ацетилхолинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.

• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы — четвертичные амины:неостигмина метилсульфат — упрощенный аналог физостигмина, карбамат, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие;

• пиридостигмина бромид — производное неостигмина с более продолжительным эффектом;

• амбенония хлорид — симметричное бисаммонийное соединение, по активности превосходящее неостигмина метилсульфат.

Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

• плохо проникают через мембраны;

• не поступают в головной мозг через ГЭБ;

• слабо влияют на функции холинергических синапсов внутренних органов и вегетативных ганглиев;

• значительно улучшают нервно-мышечную передачу.

НЕОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Необратимые ингибиторы холинэстеразы имеют химическое строение фосфорорганических веществ (ФОВ). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, паратион, малатион), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средство для лечения тяжелой глаукомы армин. Первое ФОВ синтезировано в 1854 г. — на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.

Атом фосфора в составе ФОВ устанавливает с эстеразным центром ацетилхолинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.

Ингибиторы холинэстеразы не только блокируют ацетилхолинэстеразу, но и прямо активируют или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний. М- холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина*, н-холиномиметическим действием обладают галантамин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, амбенония хлорид. Селективная активация холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные потенциалы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляциями (от лат. fasciculus — «пучок мышечных волокон») — сокращениями отдельных моторных единиц скелетных мышц.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Ингибиторы холинэстеразы применяют местно в форме глазных капель. При таком способе применения их эффекты аналогичны действию м-холиномиметиков (миоз, улучшение оттока внутриглазной жидкости через угол передней камеры, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но действие ингибиторов холинэстеразы сильнее и продолжительнее. При применении ингибиторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюнктивы, при длительном лечении развиваются стойкий миоз и катаракта.

Физостигмин и неостигмина метилсульфат используют в форме глазных капель для лечения тяжелых форм закрытоугольной глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина*. Галантамин в офтальмологии не применяют из-за его раздражающего действия и опасности отека конъюнктивы.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Резорбтивное действие ингибиторов холинэстеразы проявляется алгебраической суммой эффектов активации м- и н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

• Мускариноподобные эффекты: угнетение сердечной деятельности, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.

• Никотиноподобные эффекты: активация ацетилхолином парасимпатических и симпатических ганглиев, каротидной ветви языкоглоточного нерва (рефлекторная одышка), мозгового слоя надпочечников (выброс адреналина и норадреналина), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.

Влияние ингибиторов холинэстеразы на сердечно-сосудистую систему зависит от индивидуальных особенностей организма. Чаще всего они уменьшают ЧСС и снижают АД, нарушают атриовентрикулярную проводимость. Эти эффекты обусловлены действием ацетилхолина на м2-холинорецепторы сердца и н- холинорецепторы парасимпатических ганглиев. Иногда ингибиторы холинэстеразы вызывают тахикардию и повышают АД вследствие активации ацетилхолином н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Третичные амины также активируют сосудодвигательный центр и центр блуждающего нерва в продолговатом мозге.

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ Заболевания нервной системы

Ингибиторы холинэстеразы применяют для лечения заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера: параличей и парезов при полиомиелите, энцефалите, менингите, детском церебральном параличе, после инсульта и травм мозга. Применяют центральные холиномиметические средства — третичные амины (физостигмин, галантамин, ипидакрин). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях они устраняют торможение в пострадавших функциональных центрах и ускоряют включение компенсаторных механизмов мозга. Все ингибиторы холинэстеразы облегчают холинергическую передачу в нервно-мышечных синапсах.

Галантамин применяют при деменции легкой или средней степени. Применение ингибиторов холинэстеразы при болезни Альцгеймера рассмотрено в лекции 22.

Миастения — повышенная утомляемость и слабость скелетных мышц в результате нарушения нервномышечной передачи. Известны аутоиммунные и наследственные варианты миастении.

В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70-90% количество н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию сарколеммы.

У 85-90% больных аутоиммунной миастенией в крови присутствуют антитела к н-холинорецепторам скелетных мышц, хотя их титр не коррелирует с тяжестью миастении. Антитела, активируя каскад реакций системы комплемента, стимулируют выделение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон.

На наследственные формы миастении приходятся 10% случаев. Наследственная миастения обусловлена мутациями генов н-холино-рецептора или ацетилхолинэстеразы.

При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда это состояние ведет к летальному исходу. Провоцирующими факторами могут быть инфекционные заболевания, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. При миастеническом кризе проводят ИВЛ.

Диагноз аутоиммунной миастении подтверждают с помощью неостигминовой пробы: у больных через 15-30 мин после внутримышечного введения 1-2 мл 0,05% раствора неостигмина метилсульфата восстанавливаются мышечные функции.

Для патогенетического лечения аутоиммунной миастении применяют ингибиторы холинэстеразы с прямым н- холиномиметическим действием (неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, амбенония хлорид).

Эти лекарственные средства при миастении увеличивают объем движений, мышечную силу, двигательную активность, жизненную емкость легких. Нежелательные мускариноподобные эффекты устраняют подкожным введением атропина или метоциния йодида. К мускариноподобному действию развивается привыкание, поэтому необходимость в м-холиноблокаторах через какое-то время отпадает.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы у больных миастенией сопровождается развитием холинергического криза. Он проявляется спутанностью сознания, атаксией, слабостью скелетных мышц, мускариноподобными симптомами. Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического криза.

При наследственной миастении ингибиторы холинэстеразы неэффективны.

Ингибиторы холинэстеразы усиливают моторику нижней трети пищевода, желудка, кишечника (в наибольшей степени — ободочной кишки), вызывают сокращение мочевого пузыря и матки в результате действия ацетилхолина на м3-холинорецепторы гладких мышц и н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев в межмышечных сплетениях. Их применяют при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника.

Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вводят внутривенно галантамин, неостигмина метилсульфат на фоне защиты м-холинорецепторов атропином.

Ингибиторы холинэстеразы противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях и обструкции кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, перитоните, подозрении на некроз участка кишечника, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ

Острое отравление возникает при передозировке средств для лечения глаукомы, поступлении в организм инсектицидов, акарицидов и боевых отравляющих веществ. Описан прием ФОВ с целью самоубийства. Около 80% случаев интоксикации пестицидами приходится на отравление ФОВ, наиболее часто отравление вызывает паратион, менее токсичен малатион.

Чаще всего ФОВ попадают в организм через рот (небрежное хранение бытовых пестицидов, употребление овощей и фруктов, обработанных ядохимикатами), кожные покровы (пребывание на складах пестицидов, случайное загрязнение одежды) и ингаляционно (неосторожное распыление пестицидов). ФОВ липофильны и хорошо растворяются в липидах клеточных мембран и жировых депо. Всасывание начинается уже в полости рта, продолжается в желудке и кишечнике. Значительная часть молекул сорбируется на эндотелии сосудов, эритроцитах, депонируется в жировой ткани, участвует в энтерогепатической циркуляции. Повторное поступление депонированного вещества в кровь вызывает рецидив интоксикации.

В молекулах паратиона и малатиона атом серы заменяется на атом кислорода с образованием активных метаболитов — соответственно параоксона и малаоксона. У млекопитающих и птиц их образование катализируют монооксигеназы печени, у насекомых — другие, более активные ферменты. ФОВ подвергаются также гидролизу. Эти реакции катализируют карбоксилэстеразы (алиэстеразы, эстеразы В) и арилэстеразы (параоксоназы, эстеразы А). Они расщепляют связь между фосфором и нуклеофильной группой с образованием нетоксичных продуктов.

Патогенез отравления ФОВ обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы. Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением м- и н-холинорецепторов в ЦНС и периферических синапсах. ФОВ обладают также неантихолин-эстеразными и нехолинергическими эффектами: сенсибилизируют м-холинорецепторы, стимулируют выделение ацетилхолина в нервномышечных синапсах, активируют перекисное окисление липидов, высвобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты.

При отравлении ФОВ возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико- тонические судороги, генерализованные фасцикуляции, повышаются сухожильные рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц. Изменения функций сердечно-сосудистой системы могут проявляться как брадикардией, атриовентрикулярной блокадой и падением АД, так и тахикардией и артериальной гипертензией. Симптомы интоксикации со стороныПостоянно возникают рвота, схваткообразная боль в животе, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (больной «купается в собственном поту»). Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.

Ведущий синдром при интоксикации ФОВ — дыхательные расстройства:

• ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;

• паралич дыхательного центра;

• судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);

• паралич дыхательных мышц вследствие постоянной деполяризации концевой пластинки;

• отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОВ вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, повышенную саливацию, спазм кишечника, диарею.

Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОВ и активность бутирилхолинэстеразы в крови.

Осложнения интоксикации: метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции, токсический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может наступить в различные сроки — от 5 мин до суток после поступления ФОВ.

Неотложная помощь при интоксикации фосфорорганическими веществами

• Выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний, представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего: интубация трахеи, аспирация содержимого дыхательных путей, ИВЛ, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, сосудистого коллапса и аритмии.

• Удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда: промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната.

• Инфузионная терапия: вливание кровезамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотнощелочного равновесия.

• Ускорение элиминации яда: форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ.

• Уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений: введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.

Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов — защита перевозбужденных м- холинорецепторов атропином (физиологический прямой неконкурентный антагонизм) и реактивация ацетилхолинэстеразы средствами , имеющими оксимную группу. К таким химическим антагонистам ФОВ относятся тримедоксима бромид, аллоксим , диэтиксим и изонитрозин .

Оксимная группа (-СН=Ы-О-) несет более выраженный отрицательный заряд, чем эстеразный центр блокированной ацетилхолинэстеразы, поэтому устанавливает связь с атомом фосфора ФОВ с образованием неактивных фосфорилоксимов. Каталитическая функция ацетилхолинэстеразы восстанавливается. Реактиваторы холинэстеразы эффективны на начальной стадии отравления, так как по мере «старения» фосфорилированная ацетилхолинэстераза становится резистентной к их действию. Максимальную чувствительность к реактивации проявляет ацетилхолинэстераза нервно-мышечных синапсов.Тримедоксима бромид — сильный реактиватор ацетилхолинэстеразы, как четвертичный амин действует только в периферических синапсах. Изонитрозин* содержит третичный атом азота, менее эффективен, но хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах реактиваторы усиливают нервно-мышечный блок.

При первых признаках интоксикации (возбуждении, миозе, потливости, слюнотечении) вводят подкожно 2-3 мл 0,1% раствора атропина и 1 мл 15% раствора тримедоксима бромида. Если симптомы отравления не исчезают, препараты вводят повторно в тех же дозах. При более тяжелой интоксикации (сопорозном или коматозном состоянии, судорогах, бронхоспазме и бронхорее) вводят внутривенно 3 мл 0,1% раствора атропина и внутривенно или внутримышечно 1 мл 15% раствора тримедоксима бромида. Затем инъекции атропина повторяют по 1-3 мл каждые 5-10 мин до полного исчезновения бронхореи и расширения зрачков. Тримедоксима бромид вводят внутримышечно с интервалом 1-2 ч. За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (в обычных условиях высшая разовая доза составляет 1 мг, высшая суточная доза — 3 мг). Средняя доза тримедоксима бромида — 450-600 мг. Изонитрозин* вводят внутримышечно или внутривенно по 3 мл 40% раствора каждые 30-40 мин, суточная доза — 3-4 г. В последующие 2-3 дня проводят поддерживающую атропинизацию (иногда она необходима в течение недель). При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция м-холиноблокаторов — ипратропия бромида или тиотропия бромида.

Для купирования психотических реакций и судорог применяют седативный анксиолитик диазепам (также уменьшает выделение ацетил-холина) и магния сульфат. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) тормозят зависимое от ионов кальция выделение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейро- и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию.

При длительном контакте с ФОВ возможно хроническое отравление. Оно проявляется полиневритом , вялым параличом конечностей, сменяемым спастическим параличом. Причиной неврологических расстройств являются набухание, распад и вторичная демиелинизация нервных стволов, дегенерация проводящих путей спинного мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие алкилфосфаты. В годы «сухого закона» тысячи американцев погибли от паралича дыхательных мышц, став жертвами подпольных алкогольных напитков на основе малайского имбиря, загрязненного трифторкрезилфосфатом.

Строение эфферентной иннервации. Эффекты стимуляции холинорецепторов. Классификация холинергических средств, особенности механизма их действия. Фармакологические эффекты атропина, показания к его применению. Показания к применению миорелаксантов.

презентация [687,8 K], добавлен 13.01.2014

Виды местного и резорбтивного действия этанола. Хроническое отравление этиловым спиртом (алкоголизм), его лечение. Цефалоспориновые антибиотики разных генераций. Примеры выписывания рецептов, характеристика лекарственных препаратов по выписанным рецептам.

контрольная работа [77,2 K], добавлен 03.06.2009

Виды эфферентных (центробежных) нервов. Передача возбуждения в синапсах с помощью нейромедиаторов. Принцип действия и показания к применению лекарственных средств, стимулирующих и тормозящих периферические холинергические и адренергические процессы.

реферат [32,5 K], добавлен 13.04.2012

Лекарственные средства, влияющие на кроветворение и тромбообразование. Морфологические компоненты системы гемостаза. Гемостатики местного действия. Недостатки стандартного гепарина. Применение антикоагулянтов и аспирина. Фибринолитические средства.

презентация [2,1 M], добавлен 01.05.2014

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, механизм их действия, основные группы. Свойства и типы антидепрессантов. Психотропные лекарственные средства (нейролептики). Стимуляторы ЦНС, характеристика основных группы препаратов.

реферат [28,6 K], добавлен 27.05.2013

Понятие холинергических веществ и особенность их влияния на функцию почек при введении в общий кровоток и в почечную артерию. Причины диуретического и салурического действия ацетилхолина. Изучение действия новокаина как местноанестезирующего вещества.

реферат [21,5 K], добавлен 07.06.2010

Определение, история появления и развития фармакологии. Классификация лекарственных средств. Краткая характеристика групп лекарственных средств: формула, получение, действие на организм, виды заболеваний. Перспектива фармакологии и научное исследование.

реферат [45,2 K], добавлен 03.02.2009

Классификация специфических холинергических рецепторов с фармакологической точки зрения: никотиновые и мускариновые. Немедиаторное действие ацетилхолина в целостном организме. Действие ацетилхолина на постсинаптическую мембрану постганглионарных нейронов.

реферат [469,9 K], добавлен 11.02.2014

Применение неопиоидных препаратов центрального действия с анальгетической активностью. Противокашлевые средства. Использование в медицине обезболивающих лечебных средств резорбтивного действия и наркотических анальгетиков. Лечение отравления морфином.

презентация [369,6 K], добавлен 31.10.2014

Антисептики — лекарственные вещества обеззараживающего действия. Лекарственные препараты, устраняющие болевые ощущения, воздействуя на центральную нервную систему. Анальгетики ненаркотического и наркотического действия. Спектр действия антибиотиков.

презентация [240,8 K], добавлен 04.09.2011

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

источник