Спиолто респимат инструкция по применению отзывы

олодатерол + тиотропия бромид

раствор для ингаляций дозированный

Одна ингаляционная доза содержит:

Активное вещество: олодатерол — 0,0025 мг (соответственно олодатерола гидрохлорид 0,002736 мг) и тиотропий 0,0025 мг (соответственно тиотропия бромида моногидрат 0,003124 мг)

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорида раствор 0.002200 мг (соответственно бензалкония хлорида 0,001100 мг). динатрия эдетат 0,001100 мг. хлористоводородная кислота 1М до рН 2.9. вода очищенная до 11,05 мг.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Бронхолитическое средство комбинированное ( бета₂-адреномиметик длительного действия + м — холиноблокатор)

Код ATX: R03AL06

Олодатерол — бета₂-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид- м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию. в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к бета₂-адренорецепторам. Активация бета₂-адренррецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатниклазы. которая участвует в синтезе циклического 3.5-аденозиимонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию. расслабляя гладкомышечиые клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом бета2-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта.

Бета₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в том числе в эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция бета2-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета2-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холпноблокнрующнм средством. Препарат обладает одинаковым сродством к Ml — М5 подтипам мускариновых рецепторов. Результатом индуцирования МЗ-рецепторов вдыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры.

Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от МЗ-рецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холииоблокирующих побочных эффектов.

Диссоциация от М2-рецепторов происходит быстрее, чем от МЗ-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении МЗ подтипа рецепторов над М2-рецепторами.

Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В ходе клинических исследований установлено, что препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, применявшийся одни раз в день, утром приводил к быстрому (в течение 5 минут после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (объем форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) увеличивался при приеме СПИОЛТО РЕСПИМАТ на 0.137 л: при приеме тиотропия бромида на 0.058 л; при приеме олодатерола — на 0.125 л.

При применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшал ёмкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо значительно улучшал время переносимости физической нагрузки.

Фармакокинетика

Фармакокинетика комбинированною препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ жвивалентна фармакокипетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотроппя бромиду. Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика. Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении одни раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1.8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотроппя бромида при применении один раз в день достигалось через 7 дней.

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата максимальная концентрация в плазме обычно достигается в течение 10-20 минут. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %. тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотроппя бромида в системный кровоток поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы. Абсолютная бнодоступность при приеме внутрь составляет 2 -3 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 5-7 минут после ингаляции.

Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60 %. а объем распределения -1110 л.

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%: объем распределения -32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотроппя бромид не проникает через гематоэнцефалпческий барьер.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с бета₂-рецепторами связывается только одно некоиъюгированное деметилированное производное (SOM 1522). однако, этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферментов CYP2C9 . CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридпндифоефатглнкозил трансферазы. UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74 % тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-М-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата ( 80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ п почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 100.

У пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Клинических данных о влиянии ододагерола/тпотроппя бромида па беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола. в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния типичные для [32-адреноми.метиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинических данных о применении олодатерола/тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, нет. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка.

На период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью ребенка

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции спрея из ингалятора РЕСПИМАТ (5 мкг/терапевтическая доза тиотропия бромида и 5 мкг/терапевтическая доза олодатерола) один раз в день, в одно и то же время суток (см.Инструкцию по применению). У пожилых пациентов можно использовать препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести можно использовать СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе. Данных о применении олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не имеется.

У пациентов с нарушениями функции почек можно использовать препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.

Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, применяющие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Инструкция по применению

Прочитайте эти инструкции по применению перед началом использования СПИОЛТО РЕСПИМАТ

Вам нужно будет использовать этот ингалятор только ОДИН РАЗ В ДЕНЬ. Каждый раз при его применении ДЕЛАЙТЕ ДВЕ ИНГАЛЯЦИИ

Как ухаживать за ингалятором СПИОЛТО РЕСПИМАТ

Очищайте мундштук, включая металлическую часть мундштука, влажной тряпочкой или тканью, по меньшей мере, один раз в неделю. Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу Вашего ингалятора СПИОЛТО РЕСПИМАТ.

Как определить, когда нужен новый ингалятор СПИОЛТО РЕСПИМАТ

Ингалятор СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с указаниями (две ингаляционные дозы один раз в день). Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось.

• Когда индикатор доз покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).

• Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной шкалы, это означает, что ингалятор СПИОЛТО РЕСПИМАТ пуст, и он автоматически заблокируется (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).

• Через три месяца после первого использования СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует выбросить, даже если он полностью не использован.

Подготовка к первому использованию

1. Снимите прозрачную гильзу

• Держите колпачок закрытым.

• Нажмите стопорную кнопку и сильно потяните при этом другой рукой за прозрачную гильзу.

2. Вставьте картридж

• Вставьте картридж узким концом в ингалятор.

• Поставьте ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажмите на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.

3. Установите на место прозрачную гильзу

• Установите прозрачную гильзу на место до щелчка.

4. Поверните гильзу

• Держите колпачок закрытым.

• Поверните прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (полоборота).

5. Откройте колпачок

• Откройте колпачок до упора.

6. Нажмите на кнопку

• Нажмите кнопку подачи дозы.

• Повторите шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля

• Затем повторите шаги 4-6 еще три раза

Ежедневное применение

• Держите колпачок закрытым.

• Поверните прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

Откройте колпачок

• Откройте колпачок до упора.

Нажмите на кнопку

• Сделайте медленный полный выдох.

• Обхватите мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.

• Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажмите кнопку подачи дозы и продолжайте делать вдох.

• Задержите дыхание примерно на 10 секунд.

• Для получения второй ингаляционной дозы повторите операции: Поверните, Откройте, Нажмите.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ

Нарушения со стороны обмена веществ и питании

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения со стороны органа зрения

повышение внутриглазного давления, глаукома: нечеткое зрение;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, повышение артериального давления;

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения

кашель, носовое кровотечение, фарингит, дисфония, бронхоспазм, ларингит, синусит:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

незначительная сухость во рту, запор, кандидоз полости рта, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс. гингивит, глоссит, стоматит: кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость:

Нарушения со стороны кожных покровов кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи

сыпь, зуд, ангноневротическнп отек, крапивница, гиперчувствительность включая реакции немедленного типа:

Костно-мышечная система и связанные с ней заболевания соединительной ткани артралгия, припухлость в области суставов, боль в спине*

Hapyшения со стороны почек и мочевыделительной системы:

дизурия, задержка мочи (чаше у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочены водящих путей.

* нежелательный эффект, относящейся к препарату СПИОЛТО РЕСПИМАТ, а не к его компонентам

Многие из перечисленных нежелательных эффектов относятся к антихолинергичеекпм свойствам гиотрония бромида или к Р-адреномиметпческим свойствам олодатсрола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса (3-адрепомиметпков. таких как: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотепзия. тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия. гпиергликемпя и метаболический ацидоз.

Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета₂-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, повышению или снижению артериального давления, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гпиокалиемии. гипергликемии и метаболическому ацидозу.

При фименении высоких доз пютропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего спс вия. После 14-дневного ингаляционного применения пютропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг. у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлении, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10-40 мкг в день). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата.

Прием препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТА должен быть прекращен. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета₁-адреноблокаторов. но только при соблюдении особой осторожности, так как использование этих препаратов может вызвать бронхосиазм.

Хотя специальных исследовании лекарственных взаимодействий не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с другими препаратами, для лечения ХОБЛ, включая метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, при этом клиш ческих признаков лекарственных взаимодействий не отмечалось.

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение других адренергичееких препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемичеекий эффект адреиомиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение бета1-адрепоблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы моноаминооксидазы, трициклическне антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие СПИОЛТО PЕСПИМАТА на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1.7 раза. Однако это не влияло на безопасность. Изменения дозы не требуется.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не должен использоваться при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ при бронхиальной астме не изучались

Препарат СПИОЛТО PECПИМАТ не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.

После применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Применение препарата СПИОЛТО PEСПИМАТ, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму. иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального ороихоспазма применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как тиотропия бромид выводится преимущественно ночками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Берингер Ингельханм Интернешнл ГмбХ

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне. Германия

Наименование и адрес места осуществления производства лекарственного препарата

Берингер Ингельханм Фарма ГмбХ и Ко.КГ

Бингер Штрассе 173. 55216 Ингельхайм-на-Реине. Германия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России

125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А стр.3

источник

Раствор для ингаляций дозированный прозрачный, бесцветный или почти бесцветный.

1 доза
олодатерол	2.5 мкг
что соответствует содержанию олодатерола гидрохлорид 2.736 мкг,
тиотропий бромид	2.5 мкг
что соответствует содержанию тиотропия бромида моногидрат 3.124 мкг,

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорида раствор — 2.2 мкг (соответственно бензалкония хлорида — 1.1 мкг), динатрия эдетат — 1.1 мкг, хлористоводородная кислота 1М — до pH 2.9, вода очищенная — до 11.05 мг.

60 доз ингаляционных (30 терапевтических доз) — картриджи (1) вместимостью 4.5 мл, помещенные в алюминиевый цилиндр, в комплекте с ингалятором Респимат — пачки картонные.

Комбинированный бронхолитический препарат. Олодатерол — бета 2 -адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид — м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию, в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких.

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β 2 -адренорецепторам. Активация β 2 -адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3.5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом β 2 -адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. β 2 -адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в т.ч. в эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция β 2 -рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета 2 -адренергических агонистов.

Тиотропия бромид — м-холиноблокатор длительного действия. Препарат обладает одинаковым сродством к M 1 -М 5 подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования М 3 -холинорецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от М 3 -холинорецепторов: период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М 2 -холинорецепторов происходит быстрее, чем от М 3 -холинорецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М 3 подтипа холинорецепторов над М 2 -холинорецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

В ходе клинических исследований установлено, что препарат Спиолто Респимат, применявшийся 1 раз/сут, утром, приводил к быстрому (в течение 5 мин после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект препарата Спиолто Респимат превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (ОФВ 1 при приеме Спиолто Респимат на 0.137 л: при приеме тиотропия бромида на 0.058 л; при приеме олодатерола — на 0.125 л).

При применении препарата Спиолто Респимат по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение препарата Спиолто Респимат приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Препарат Спиолто Респимат значительно улучшал емкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

Спиолто Респимат по сравнению с плацебо значительно улучшал время переносимости физической нагрузки.

Фармакокинетика комбинированного препарата Спиолто Респимат эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду.

Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении 1 раз/сут, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1.8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении 1 раз/сут достигалось через 7 дней.

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата C max в плазме обычно достигается в течение 10-20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2-3%. C max в плазме наблюдается через 5-7 мин после ингаляции.

Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60%, а V d — 1110 л.

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%: V d — 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из 6 идентифицированных метаболитов с β 2 -адренорецепторами связывается только 1 неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферментов CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74% тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата ( Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный T 1/2 после в/в применения олодатерола составляет 22 ч, тогда как конечный T 1/2 после ингаляционного применения — примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченая изотопом доза олодатерола, выделявшаяся почками (включая исходное соединение и все метаболиты), составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь — 9%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся почками, неизмененного олодатерола составляла, после в/в введения 19%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% после приема внутрь.

Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы.

Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). Общий клиренс после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18.6% (0.93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный T 1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинические исследования показали: несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола коррекции дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако это не приводило к увеличению значения AUC 0-6,ss и C max,ss .

Раса. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в 2 раза, у пациентов европеоидной и монголоидной расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК 0-6,ss на 1.8-30% и C max,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК 0-4 увеличивалось на 82%, а величина C max увеличилась на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось. Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

— длительная поддерживающая терапия у пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких;

— для уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки;

— для уменьшения частоты обострений; улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни.

— повышенная чувствительность к олодатеролу, тиотропию бромиду или к любому компоненту препарата;

— повышенная чувствительность к атропину или его производным, в т.ч. к ипратропию и окситропию;

— не рекомендуется к применению у детей до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря; у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, удлинением интервала QT, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, судорогами; у пациентов в анамнезе которых отмечались такие заболевания как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100 уд./мин; у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза тиотропия бромида и 5 мкг/терапевтическая доза олодатерола) 1 раз/сут, в одно и то же время суток.

У пациентов пожилого возраста можно использовать препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести можно использовать Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе. Данных о применении олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не имеется.

У пациентов с нарушениями функции почек можно использовать препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени , применяющие препарат Спиолто Респимат, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Правила применения ингалятора Спиолто Респимат

Перед началом использования препарата следует изучить правила применения ингалятора Спиолто Респимат.

Ингалятор предназначен для использования 1 раз/сут. Каждый раз при его применении следует делать 2 ингаляции.

Как хранить ингалятор Спиолто Респимат

Хранить Спиолто Респимат в недоступном для детей месте.

Не замораживать Спиолто Респимат.

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 7 дней, следует направить его перед применением вниз и нажать один раз на кнопку подачи дозы.

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 21 дня, следует повторить шаги 4-6 из раздела «Подготовка к первому использованию» до появления облачка аэрозоля. Затем повторить шаги 4-6 еще три раза.

Не использовать ингалятор Спиолто Респимат после окончания срока годности.

Не трогать прокалывающий элемент внутри прозрачной гильзы.

Уход за ингалятором Спиолто Респимат

Мундштук, включая металлическую часть внутри мундштука, следует очищать влажной тряпочкой или тканью, как минимум, 1 раз в неделю.

Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу ингалятора Спиолто Респимат.

Определение момента, когда нужно начать пользоваться новым ингалятором

Ингалятор Спиолто Респимат содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с режимом дозирования (2 ингаляционные дозы 1 раз/сут).

Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось. Когда индикатор покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).

Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной области шкалы, ингалятор Спиолто Респимат автоматически заблокируется — больше не может быть получено ни одной ингаляционной дозы (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).

Через 3 месяца после первого использования ингалятор Спиолто Респимат следует выбросить, даже если он полностью не использован.

Подготовка к перовому использованию

1. Снять прозрачную гильзу

— Держать колпачок закрытым.

— Нажать стопорную кнопку и сильно потянуть при этом другой рукой за прозрачную гильзу.

— Вставить картридж узким концом в ингалятор.

— Поставить ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажать на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.

3. Установить на место прозрачную гильзу

-Установить прозрачную гильзу на место до щелчка.

— Держать колпачок закрытым.

— Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (пол-оборота).

— Открыть колпачок до упора.

— Нажать кнопку подачи дозы.

— Повторить шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля.

— После появления облачка аэрозоля повторить шаги 4-6 еще 3 раза.

— Держать колпачок закрытым.

— Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

— Открыть колпачок до упора.

Сделать медленный полный выдох.

Обхватить мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.

Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажать кнопку подачи дозы и продолжать делать вдох.

Задержать дыхание примерно на 10 сек или так долго, как возможно.

Для получения второй ингаляционной дозы повторить операции: Повернуть, Открыть, Нажать.

Ответы на часто задаваемые вопросы

1. Сложно установить картридж на необходимую глубину

Вы случайно повернули прозрачную гильзу до установки картриджа? Откройте колпачок, нажмите на кнопку подачи дозы, затем вставьте картридж.

Вы вставляете картридж широким концом? Вставьте картридж узким концом в ингалятор.

2. Невозможно нажать на кнопку подачи дозы

Повернули ли Вы прозрачную гильзу? Если нет, поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спиолто Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спиолто Респимат.

3. Невозможно повернуть прозрачную гильзу

Вы уже повернули прозрачную гильзу? Если прозрачная гильза уже повернута, следуйте по шагам «Открыть» и «Нажать» в разделе «Ежедневное применение» для получения ингаляционной дозы.

4. Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат достигает нуля слишком быстро

Использовали ли Вы Спиолто Респимат в соответствии с Режимом дозирования (две ингаляционные дозы 1 раз/сут)? Препарата Спиолто Респимат хватает на 30 дней при использовании двух ингаляций 1 раз/сут.

Поворачивали ли Вы прозрачную гильзу до установки картриджа? Индикатор доз считает каждый поворот прозрачной гильзы вне зависимости от того, установлен картридж или нет.

Выпускали ли Вы ингаляционные дозы в воздух для проверки работы Спиолто Респимат . После подготовки ингалятора к использованию не требуется ежедневной проверки ингаляции.

Вы установили картридж в использованный ингалятор Спиолто Респимат?

Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спиолто Респимат.

5. Ингалятор Спиолто Респимат выпускает ингаляционные дозы автоматически

Был ли открыт колпачок, когда Вы поворачивали прозрачную гильзу? Закройте колпачок, затем поверните прозрачную гильзу.

Нажимали ли Вы кнопку подачи дозы во время поворота прозрачной гильзы? Закройте колпачок так, чтобы кнопка подачи дозы была закрыта, затем поверните прозрачную гильзу.

Останавливались ли Вы во время поворота прозрачной гильзы, до звука щелчка? Поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

6. Ингалятор Спиолто Респимат не выпускает ингаляционную дозу

Установили ли Вы картридж? Если нет, установите картридж.

Вы повторили шаги «Повернуть», «Открыть», «Нажать» менее трех раз после установки картриджа? Повторите шаги «Повернуть», «Открыть», «Нажать» три раза после установки картриджа, как описано в разделе «Подготовка к первому использованию», шаги 4-6.

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Если индикатор доз указывает на ноль, значит ингалятор пуст и заблокирован.

Не снимайте прозрачную гильзу и не вынимайте картридж после подготовки ингалятора к использованию. Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спиолто Респимат.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата Спиолто Респимат.

Определений категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — назофарингит.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна — дегидратация.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: редко — нечеткое зрение; частота неизвестна — повышение внутриглазного давления, глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД; редко — наджелудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель, дисфония; редко — ларингит, фарингит, носовое кровотечение; частота неизвестна — бронхоспазм, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту (обычно незначительная); нечасто — запор; редко — кандидоз полости рта, гингивит; частота неизвестна — кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, глоссит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции: редко — гиперчувствительность (включая реакции немедленного типа) ангионевротический отек, крапивница, зуд; частота неизвестна — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — артралгия, боль в спине**; частота неизвестна — отечность в области суставов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочевыводящих путей.

* Данные побочные реакции не были выявлены в ходе клинических исследований препарата. С вероятностью 95% частота этих побочных реакций не превышает категорию «нечасто».

**Нежелательный эффект, относящейся к препарату Спиолто Респимат, а не к его компонентам.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов относятся к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида или к бета-адреномиметическим свойствам олодатерола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Симптомы: передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета 2 -адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, повышению или снижению АД, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

При применении высоких доз тиотропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10-40 мкг/сут). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата.

Лечение: прием препарата Спиолто Респимат следует прекратить. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета 1 -адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, т.к. использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами, для лечения ХОБЛ, включая метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, при этом клинических признаков лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата Спиолто Респимат с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата Спиолто Респимат.

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение бета 1 -адреноблокаторов, хотя и их следует применять с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT c , могут усиливать действие препарата Спиолто Респимат на сердечно-сосудистую систему.

Препарат Спиолто Респимат не следует использовать при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность препарата Спиолто Респимат при бронхиальной астме не изучались.

Препарат Спиолто Респимат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

После применения препарата Спиолто Респимат возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Применение препарата Спиолто Респимат, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата Спиолто Респимат должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Пациенты с нарушениями функции почек

Т.к. тиотропия бромид выводится преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК Нарушения со стороны органа зрения

Пациенты должны быть ознакомлены о правильном применении препарата Спиолто Респимат. Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света в сочетании с покраснением глаз, вызванным отеком конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Олодатерол, как и другие бета 2 -адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение АД и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких симптомов может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что бета 2 -адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Бета 2 -адреномиметики у некоторых пациентов могут приводить к развитию гипокалиемии, создающей предпосылки для возникновения нежелательных влиянии на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться из-за гипоксии и сопутствующего лечения и увеличивать риск развития аритмий.

Ингаляционное применение больших доз бета 2 -адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови.

Спиолто Респимат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим бета 2 -адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные бета 2 -адреномиметики короткого действия (например, 4 раза/сут), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Спиолто Респимат предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Клинических данных о влиянии олодатерола/тиотропия бромида на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния типичные для бета 2 -адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Препарат Спиолто Респимат не следует применять у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинических данных о применении олодатерола/тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, нет. Препарат Спиолто Респимат не следует применять у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка. На период применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.

Пациентам с нарушениями функции почек можно использовать препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, применяющие препарат Спиолто Респимат, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести можно использовать Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Данных о применении олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не имеется.

источник

Спиолто Респимат: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Spiolto Respimat

Действующее вещество: тиотропий бромид (Tiotropium bromide) + олодатерол (Olodaterol)

Производитель: Boehringer Ingelheim Pharma (Германия)

Актуализация описания и фото: 29.11.2018

Цены в аптеках: от 2741 руб.

Спиолто Респимат – комбинированное бронхолитическое средство.

Лекарственная форма – раствор для ингаляций дозированный: почти бесцветный или бесцветный, прозрачный (в картонной пачке 1 картридж по 4,5 мл, содержащий 60 ингаляционных доз, что соответствует 30 терапевтическим дозам, в комплекте находится ингалятор Респимат и инструкция по применению Спиолто Респимата).

Активные вещества в составе 1 дозы:

олодатерол – 2,5 мкг (гидрохлорид олодатерола – 2,736 мкг);
бромид тиотропия – 2,5 мкг (моногидрат бромида тиотропия – 3,124 мкг).

Вспомогательные компоненты: эдетат динатрия, раствор хлорида бензалкония, хлористоводородная кислота 1М (до pH 2,9), очищенная вода.

Спиолто Респимат относится к числу комбинированных бронхолитических препаратов. Олодатерол является β₂-адреномиметиком продолжительного действия, бромид тиотропия – м-холиноблокатором. При сочетанном применении активные компоненты Спиолто Респимата обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию, что происходит благодаря различному механизму их действия и разной локализации целевых рецепторов в легких.

Олодатерол имеет высокое сродство и селективность к β₂-адренорецепторам. Благодаря активации β₂-адренорецепторов в дыхательных путях происходит стимуляция внутриклеточной аденилатциклазы, которая принимает участие в биосинтезе цАМФ (циклического 3,5-аденозинмонофосфата). При повышении уровня цАМФ отмечается бронходилатация и, как следствие, расслабление гладкомышечных клеток дыхательных путей. Олодатерол – селективный агонист β₂-адренорецепторов продолжительного действия, для которого характерно быстрое начало воздействия и длительное (не меньше 24 часов) сохранение эффекта. β₂-адренорецепторы находятся не только в гладкомышечных клетках, но и присутствуют во многих других клетках, в т. ч. в эндотелиальных и эпителиальных клетках сердца и легких. До сих пор точная функция β₂-рецепторов в сердце до конца не изучена, однако их наличие указывает на возможность воздействия на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов.

Бромид тиотропия – м-холиноблокатор продолжительного действия, имеет одинаковое сродство к M₁–М₅ подтипам мускариновых рецепторов. В результате ингибирования в дыхательных путях М₃-холинорецепторов происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект определяется дозой, он сохраняется на протяжении не меньше 24 часов. Предполагается, что значительная длительность воздействия вещества базируется на очень медленной диссоциации препарата от М₃-холинорецепторов: период полудиссоциации бромида тиотропия существенно превышает значение этого показателя у ипратропия бромида. Как N-четвертичное производное аммония, бромид тиотропия при ингаляционном способе введения оказывает местное избирательное воздействие (на бронхи), при этом при применении в терапевтических дозах развитие системных м-холиноблокирующих побочных реакций не происходит. Диссоциация от М₂-холинорецепторов происходит более быстро, чем от М₃-холинорецепторов, это позволяет предположить преобладание селективности в отношении М₃ подтипа холинорецепторов над М₂-холинорецепторами. Продолжительный и выраженный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких) обуславливается медленной диссоциацией вещества из связи с рецепторами и высоким сродством к рецепторам. Развивающаяся после ингаляции бромида тиотропия бронходилатация основана в первую очередь на местном (на дыхательные пути), а не системном действии.

При проведении клинических исследований было установлено, что применение Спиолто Респимата 1 раз в день в утреннее время приводит к быстрому (на протяжении 5 минут после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект от терапии превосходил эффект от применения 5 мкг бромида тиотропия и 5 мкг олодатерола, применявшихся в виде монотерапии, значение ОФВ₁ (объема форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха): Спиолто Респимат – на 0,137 л; бромид тиотропия – на 0,058 л; олодатерол – на 0,125 л.

На фоне терапии Спиолто Респиматом, в сравнении с применением бромида тиотропия и олодатерола в виде монотерапии, достигается более значительный бронходилатирующий эффект, а также возрастает пиковая объемная скорость выдоха как в утренние, так и вечерние часы.

По сравнению с плацебо, применение Спиолто Респимата приводит к уменьшению риска обострений ХОБЛ.

Спиолто Респимат значительно улучшает емкость вдоха в сравнении с применяющимися в виде монотерапии бромидом тиотропия, олодатеролом либо плацебо. Также препарат значительно улучшает время переносимости физической нагрузки в сравнении с плацебо.

Фармакокинетические параметры Спиолто Респимата эквивалентны таковым у олодатерола и бромида тиотропия, применяемых отдельно.

Для активных компонентов препарата свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигается за 8 дней при применении 1 раз в день, а степень воздействия возрастает в сравнении с применением однократной дозы в 1,8 раза. При применении 1 раз в день устойчивое состояние фармакокинетики бромида тиотропия достигается за 7 дней.

Вещество быстро всасывается, C_max (максимальная концентрация вещества) в плазме после ингаляции обычно достигается за 10–20 минут. Абсолютная биологическая доступность у здоровых добровольцев после ингаляции составляет примерно 30%, тогда как при пероральном приеме вещества в виде раствора – меньше 1%. Таким образом, после ингаляционного применения системное воздействие олодатерола в основном реализуется всасыванием в легких, а проглатываемая часть дозы не оказывает значительного влияния на системное воздействие.

Уровень связывания олодатерола с белками плазмы – около 60%, V_d (объем распределения) – 1110 л.

Вещество метаболизируется в значительной степени непосредственной глюкуронизацией и О-деметилированием с последующей конъюгацией. Идентифицировано 6 метаболитов, из них с β₂-адренорецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522). Этот метаболит после продолжительного ингаляционного применения олодатерола в рекомендуемой терапевтической дозе либо в дозах, выше терапевтической в 4 раза, в плазме не обнаруживается. В О-деметилировании вещества принимает участие цитохром Р450 (изоферменты CYP2C9, CYP2C8, а также в незначительной степени CYP3A4), в процессе образования глюкуронидов олодатерола – изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы, UGT1A1, UGT2B7, 1А7 и 1А9.

У здоровых добровольцев почечный клиренс олодатерола составляет 173 мл/мин, а общий клиренс – 872 мл/мин. Конечный T_1/2 (период полувыведения) после внутривенного введения вещества – 22 часа, тогда как значение этого показателя после ингаляционного применения составляет около 45 часов. Таким образом, выведение в последнем случае зависит от всасывания в большей степени.

Общая меченая изотопом доза олодатерола, которая выделяется почками (в т. ч. все метаболиты исходного соединения), составляет: внутривенное введение – 38%, пероральное применение – 9%. Общая выделявшаяся почками меченая изотопом доза неизмененного вещества после внутривенного введения составляет 19%. Общая выделявшаяся через кишечник меченая изотопом доза составляет: внутривенное введение – 53%, пероральное применение – 84%.

Больше 90% дозы олодатерола после внутривенного введения выводится за 5 дней, после приема внутрь – за 6 дней. После ингаляционного введения экскреция почками неизмененного вещества на протяжении интервала дозирования у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики составляет 5–7% от величины дозы.

После ингаляции в системный кровоток поступает примерно 33% от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биологическая доступность при пероральном приеме составляет 2–3%. Время достижения C_max в плазме после ингаляции – 5–7 минут.

Уровень связывания вещества с белками плазмы – 72%, V_d составляет 32 л/кг. При проведении доклинических исследований установлено, что бромид тиотропия через гематоэнцефалический барьер не проникает.

Бромид тиотропия биотрансформируется в незначительной степени. Это подтверждено тем, что вещество после внутривенного введения выводится в неизмененном виде почками. Бромид тиотропия является эфиром, расщепляющимся на дитиенилгликолиевую кислоту и этанол-N-метилскопин; эти соединения с мускариновыми рецепторами не связываются.

В исследованиях было показано, что некоторая часть дозы (после внутривенного введения – меньше 20% от дозы) метаболизируется окислением цитохромом Р₄₅₀ (CYP3А4 и CYP2D6), после чего происходит конъюгация с глутатионом и образование разных метаболитов.

После внутривенного введения вещество выводится в основном почками в неизмененном виде (74%), общий клиренс у молодых здоровых добровольцев составляет 880 мл/мин. У пациентов с ХОБЛ после ингаляции раствора почечная экскреция составляет 0,93 мкг (18,6%), выведение оставшейся неабсорбировавшейся части происходит через кишечник. Почечный клиренс бромида тиотропия выше КК (клиренса креатинина), что является свидетельством его канальцевой секреции. Терминальный T_1/2 вещества после ингаляции находится в диапазоне от 27 до 45 часов.

При проведении клинических исследований было установлено, что, несмотря на влияние веса, возраста и пола на системное воздействие олодатерола, коррекция его дозы не требуется.

У пожилых пациентов с ХОБЛ наблюдается уменьшение почечного клиренса тиотропия: до 65 лет – 347 мл/мин, от 65 лет – 275 мл/мин. При этом к увеличению значений показателей концентрации вещества (C_max,_ss) и площади под кривой «концентрация – время» (AUC_0-6,_ss) это не приводит.

При тяжелой почечной недостаточности (у пациентов с КК 80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и средней и тяжелой степенью почечной недостаточности (при КК 100 уд./мин;

закрытоугольная глаукома;

необычные реакции на симпатомиметические амины;

гиперплазия предстательной железы и обструкция шейки мочевого пузыря;

беременность.

Спиолто Респимат предназначен для ингаляционного применения, желательно в одно и то же время суток.

Рекомендуемая терапевтическая доза – 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат 1 раз в день.

Ингалятор предназначен для применения 1 раз в день. Каждый раз при его использовании следует делать 2 ингаляции.

При подготовке к первому использованию необходимо выполнить следующие шаги:

Снять прозрачную гильзу, нажав на стопорную кнопку и сильно потянув при этом за прозрачную гильзу другой рукой.
Вставить картридж в ингалятор узким концом, для этого нужно поместить ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно на него нажать, картридж ставится на место со щелчком.
Установить на место прозрачную гильзу (до щелчка).
Повернуть прозрачную гильзу в направлении, которое указано на этикетке стрелками, пока не раздастся щелчок (требуется пол-оборота).
Открыть колпачок до упора.
Нажать кнопку подачи дозы, направив при этом ингалятор вниз.
Закрыть колпачок и повторить шаги 4–6 до появления облачка аэрозоля. После этого шаги 4–6 повторить еще три раза.

При ежедневном применении нужно выполнять шаги 4–5. Затем выполняется полный медленный выдох, обхватывается губами мундштук, при этом необходимо следить, чтобы воздухозаборники не перекрывались. Одновременно с медленным, глубоким вдохом через рот следует нажать кнопку подачи дозы, не прерывая вдох. После этого задерживают дыхание приблизительно на 10 секунд или так продолжительно, как возможно. Вторая ингаляция выполняется аналогично.

Ежедневная проверка ингалятора после его подготовки к использованию не требуется.

Ингалятор следует хранить в недоступном для детей месте, не замораживать.

Если ингалятором не пользовались дольше 7 дней, перед применением необходимо направить его вниз и нажать на кнопку подачи дозы один раз. Если перерыв превышает 21 день, нужно повторить шаги 4–6 до появления облачка аэрозоля, после чего повторить их еще три раза.

Не следует трогать прокалывающий элемент, размещенный внутри прозрачной гильзы.

Мундштук, в т. ч. металлическую часть внутри него, очищают влажной тканью или тряпочкой не реже одного раза в 7 дней.

На работу ингалятора любое незначительное изменение цвета мундштука влияния не оказывает.

В ингаляторе содержится 60 ингаляционных доз (т. е. при условии использования в соответствии с режимом дозирования – 30 терапевтических доз).

Индикатор доз отражает примерное число оставшихся в ингаляторе доз. Если индикатор указывает на красную область шкалы, это значит, что препарата осталось примерно на 7 дней применения. После достижения конца красной области шкалы ингалятор автоматически блокируется (повернуть прозрачную гильзу будет невозможно), следовательно, ни одна ингаляционная доза больше не сможет быть получена.

Ингалятор можно использовать не дольше трех месяцев, даже если в нем остался препарат. По окончании этого срока его следует выбросить.

При случайном повороте прозрачной гильзы до установки картриджа необходимо открыть колпачок и нажать на кнопку подачи дозы, после чего установить узким концом картридж.

При невозможности нажать на кнопку подачи дозы следует проверить, была ли повернута прозрачная гильза или не закончился ли в ингаляторе препарат.

Нужно принимать во внимание, что индикатор доз считает каждый поворот прозрачной гильзы вне зависимости от того, был ли установлен картридж.

Не следует снимать прозрачную гильзу и вынимать картридж после подготовки ингалятора к использованию.

Побочные реакции, выявленные при проведении клинических исследований Спиолто Респимата (> 10% – очень часто; > 1% и 0,1% и 0,01% и

источник