Схема лучевой терапии с эрбитукс

Эрбитукс: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Erbitux

Действующее вещество: цетуксимаб (cetuximab)

Производитель: Мерк КГаА (MERCK, KGaA) (Германия)

Актуализация описания и фото: 21.11.2018

Цены в аптеках: от 16089 руб.

Эрбитукс – противоопухолевый препарат на основе моноклональных антител.

Эрбитукс выпускают в форме раствора для инфузий: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от желтоватой до бесцветной, допускается включение аморфных и белых видимых частиц (2 мг/мл: по 50 мл в стеклянных флаконах, в пачке картонной 1 флакон; 5 мг/мл: по 10/20/50/100 мл в стеклянных флаконах, в пачке картонной 1 флакон).

Состав раствора в дозировке 2 мг/мл:

активное вещество: цетуксимаб – 2 мг;
вспомогательные компоненты: натрия хлорид, натрия фосфата дигидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода ля инъекций.

Состав раствора в дозировке 5 мг/мл:

активное вещество: цетуксимаб – 5 мг;
вспомогательные компоненты: натрия хлорид, натрия гидроксид 1M, полисорбат 80, моногидрат лимонной кислоты, глицин, вода для инъекций.

Активный компонент Эрбитукса – цетуксимаб, является химерным моноклональным антителом, иммуноглобулином IgG1, направленным против РЭФР (рецептора эпидермального фактора роста). Его сигнальные пути вовлечены в ангиогенез, контроль выживания клетки, регуляцию клеточного цикла, клеточную миграцию и процесс метастазирования (клеточную инвазию).

Аффинность цетуксимаба к РЭФР примерно в 5–10 раз выше таковой, характерной для эндогенных лигандов. Вследствие блокирования связывания эндогенных лигандов РЭФР происходит ингибирование функций рецепторов. После чего цетуксимаб, индуцируя интернализацию РЭФР, может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Он также повышает чувствительность цитотоксических иммунных эффекторных клеток по отношению к экспрессирующим РЭФР опухолевым клеткам. По данным исследований как in vitro, так и in vivo Эрбитукс угнетает пролиферацию и вызывает в опухолевых клетках человека, экспрессирующих РЭФР, апоптоз. В опытах in vitro было выявлено, что цетуксимаб ингибирует выработку в опухолевых клетках ангиогенных факторов и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. Тестирование in vivo показало угнетение продукции опухолевыми клетками ангиогенных факторов и снижение активности метастазирования и ангиогенеза опухолей.

С другими рецепторами семейства HER Эрбитукс не связывается.

Протоонкоген KRAS (Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene homolog) – гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен, нисходящий центральный преобразователь сигнала для РЭФР. Активация KRAS РЭФР в опухолях способствует усилению пролиферации продукции про-ангиогенных факторов.

Онкогенная мутация KRAS, которая способствует его конститутивной активности, является одной из наиболее распространенных раковых онкогенных мутаций. В результате ее действия в активном участке (12 и 13 кодон) белок KRAS присутствует в активированном состоянии, осуществляя передачу сигнала к пролиферации в ядро, вне зависимости от РЭФР сигнала.

В случае метастатического колоректального рака KRAS вероятность мутации составляет от 30 до 50%. Образование антихимерных антител человека (АХАЧ) происходит в результате воздействия класса антител химерных. На сегодня информации по механизму выработки АХАЧ недостаточно. Измеряемые титры АХАЧ, в целом, выявляются у 3,4% изученных пациентов с частотами в интервале 0,0–9,6% в исследованиях с аналогичными показаниями. Появление АХАЧ с развитием аллергических реакций либо любых других нежелательных эффектов цетуксимаба не коррелировано.

При внутривенном инфузионном введении от 5 до 500 мг/м 2 цетуксимаба один раз в неделю Эрбитукс демонстрирует дозозависимую фармакокинетику.

Основные фармакокинетические характеристики цетуксимаба:

всасывание и распределение: при исходной дозе – 400 мг/м 2 площади поверхности тела среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 185±55 мкг/мл; объем распределения (Vd) ориентировочно эквивалентен сосудистой области, снабжающей кровью пораженный участок, – от 1,5 до 6,2 л/м 2 , среднее значение 2,9 л/м 2 ; средний клиренс составляет 0,022 л/ч/м 2 . В режиме монотерапии: стабильных значений сывороточных концентраций цетуксимаб достигает через 3 недели применения; Cmax составляет 155,8 мкг/мл спустя 3 недели и 151,6 мкг/мл после 8 недель, среднее значение снижения плазменных концентраций соответственно составляет 41,3 и 55,4 мкг/мл.; при применении Эрбитукса с иринотеканом среднее значение снижения плазменных концентраций через 12 недель составляет 50,0 мкг/мл, через 36 недель – 49,4 мкг/мл;
метаболизм и выведение: метаболизм моноклональных антител происходит путем их биодеградации до более мелких молекул (малых пептидов либо аминокислот). Период полувыведения (T_1/2) цетуксимаба в назначаемых дозах продолжительный и составляет около 70–100 часов.

На фармакокинетику цетуксимаба не оказывает влияния раса, пол, возраст и функции почек и печени пациента.

Согласно инструкции, Эрбитукс рекомендуется применять при следующих патологиях:

метастатический колоректальный рак: с диким типом гена KRAS и с экспрессией РЭФР (в составе комбинированного лечения со стандартной химиотерапией);
метастатический колоректальный рак: при неэффективности предыдущей химиотерапии с включением иринотекана/оксалиплатина, и при непереносимости иринотекана (для монотерапии);
местно-распространенный ПРГШ (плоскоклеточный рак головы и шеи) (в составе комбинированного лечения с лучевой терапией);
ПРГШ рецидивирующий или метастатический: при неэффективности предыдущей химиотерапии препаратами платины (в т. ч. для монотерапии).

беременность и лактация (период кормления грудью);
детский и подростковый возраст младше 18 лет;
выраженная гиперчувствительность (3–4 степени) к цетуксимабу.

Относительные противопоказания, при которых Эрбитукс следует применять с осторожностью: нарушения функции печени/почек [в настоящее время не имеется данных по применению Эрбитукса при уровнях, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН): билирубин и сывороточный креатинин – в 1,5 раза; трансаминазы – в 5 раз], угнетение костномозгового кроветворения, сердечно-легочные заболевания в анамнезе, а также пожилой возраст.

Раствор для инфузий Эрбитукс вводят в виде внутривенной медленной инфузии со скоростью ≤ 10 мг/мин. До введения препарата в обязательном порядке проводится премедикация антигистаминными лекарственными средствами и преднизолоном.

Рекомендованное дозирование (по всем показаниям): препарат вводят один раз в неделю в начальной дозе (первая инфузия) – 400 мг/м 2 , время вливания – 2 часа; последующие инфузии в дозе – 250 мг/м 2 , продолжительность – 1 час.

Комбинированная терапия колоректального рака требует соблюдения рекомендаций по модификации доз сопутствующего Эрбитуксу препарата для химиотерапии, изложенных в инструкции к данному лекарственному средству. Вводить химиотерапевтический препарат следует не ранее чем спустя один час после завершения инфузии Эрбитукса. Применять цетуксимаб рекомендуется до появления устойчивых симптомов прогрессирования заболевания.

Лечение ПРГШ в сочетании Эрбитукса с лучевой терапией рекомендуется начинать за 7 дней до начала ионизирующего облучения, и продолжать еженедельные инфузии цетуксимаба до его окончания.

При рецидивирующем или метастатическом ПРГШ Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины применяется в качестве поддерживающего лечения до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается минимум спустя один час после окончания инфузии цетуксимаба.

В случае развития у пациентов кожных реакций 3 степени токсичности по шкале NCI-CTC (National Cancer Institute) терапию Эрбитуксом необходимо прервать. Ее возобновление допускается только при снижении токсичности до 2 степени.

Рекомендации по коррекции режима дозирования Эрбитукса при развитии кожных реакций:

впервые возникающая тяжелая кожная реакция: терапию прерывают, а после снижения степени токсичности возобновляют без изменения дозы;
вторичное и третичное развитие тяжелой кожной реакции: терапию прерывают, а после снижения степени токсичности до 2-й, ее возобновляют с более низких доз препарата (после второго эпизода – с 200 мг/м 2 поверхности тела, после третьего – со 150 мг/м 2 );
тяжелая кожная реакция, развивающаяся в четвертый раз или невозможность снижения кожной реакции до 2-й степени выраженности после отмены препарата: терапию цетуксимабом следует прекратить.

Правила применения Эрбитукса:

Вводить только внутривенно, используя инфузионный насос, гравитационную капельную систему или шприцевой насос.
Использовать отдельную инфузионную систему, которую по завершении инфузии требуется промыть стерильным раствором 0,9% натрия хлорида.
Не смешивать раствор с другими лекарственными веществами/средствами.
Использовать этилвинилацетатные, полиэтиленовые, поливинилхлоридные мешки для инфузионных растворов, а также этилвинилацетатные, полиэтиленовые, поливинилхлоридные, полибутадиеновые или полиуретановые инфузионные системы и полипропиленовые шприцы для шприцевого насоса.

Перед введением раствора в системе с инфузионным насосом либо гравитационной капельницей необходимо набрать его в требуемом количестве в стерильный шприц объемом минимум 50 мл и перенести из флакона в стерильный контейнер/мешок для инфузионных растворов, после чего установить рекомендованную скорость введения.

Перед введением раствора в системе со шприцевым насосом необходимо набрать его в требуемом количестве в стерильный шприц, который затем устанавливается в шприцевой насос, далее к шприцу подсоединяют инфузионную систему, устанавливают рекомендованную скорость введения и начинают инфузию. Процедуру повторяют до полного вливания рассчитанной дозы.

В составе раствора Эрбитукс не содержится антибактериальных консервантов и бактериостатических компонентов, поэтому обращаться с ним следует строго соблюдая правила асептики. Использовать препарат после вскрытия флакона рекомендуется как можно быстрее.

При невозможности немедленного применения раствора его можно хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °С.

Основные побочные реакции при применении цетуксимаба: кожные проявления – до 80%, гипомагниемия – 10%, инфузионные реакции с умеренной симптоматикой – более 10%, инфузионные реакции с выраженной симптоматикой – 1%.

Частота системно-органных побочных эффектов (очень часто – не более 0,1%; часто – от 0,1 до 0,01%; иногда – от 0,01 до 0,001%; редко – от 0,001 до 0,0001%; крайне редко – менее 0,0001%):

нервная система: часто – головная боль;
дыхательная система: иногда – легочная эмболия;
пищеварительная система: часто – тошнота/рвота, диарея; очень часто – рост активности печеночных трансаминаз [аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)];
орган зрения: часто – конъюнктивит; иногда – кератит, блефарит;
дерматологические реакции: очень часто – шелушение/сухость кожи, гипертрихоз, акнеподобная сыпь и (или) кожный зуд, изменения ногтевых пластин (паронихия). Кожные реакции главным образом развиваются в начале лечения (первые 3 недели) и после отмены Эрбитукса обычно проходят без последствий (при условии соблюдения коррекции режима дозирования). При нарушении целостности кожного покрова очень редко возможно развитие суперинфекций, усугубляемых воспалением подкожной жировой клетчатки, рожистым воспалением, а в отдельных случаях потенциально опасным стафилококковым эпидермальным некролизом (синдромом Лайелла) либо сепсисом. Порядка 15% дерматологических реакций носят выраженный характер, в единичных эпизодах возможно развитие некроза кожи;
обмен веществ: очень часто – гипомагниемия; часто – гипокальциемия, анорексия (сопровождающаяся снижением массы тела);
свертывающая система крови: иногда – тромбоз глубоких вен;
инфузионные реакции: очень часто – слабо/умеренно выраженные реакции (озноб, лихорадка, тошнота/рвота, головокружение, головная боль, одышка); часто – выраженные реакции, развивающиеся обычно в течение часа при проведении первой инфузии либо спустя несколько часов после первой/последующих инфузий (обструкция дыхательных путей/бронхоспазм, снижение или повышение артериального давления, потеря сознания, шок); крайне редко – стенокардия, инфаркт миокарда, остановка сердца. Основной механизм развития таких реакций не установлен, вероятно некоторые из них имеют анафилактоидную/анафилактическую природу;
прочие: мукозиты, вследствие которых возможно развитие носового кровотечения.

Данных о случаях передозировки цетуксимаба не имеется. На сегодня отсутствует опыт применения Эрбитукса в разовых дозах, превышающих 400 мг/м 2 , или последующего еженедельного применения в дозе более 250 мг/м 2 .

Лечение препаратом Эрбитукс требуется проводить под наблюдением специалиста с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

До начала курса и периодически в процессе терапии необходимо контролировать концентрацию электролитов сыворотки крови и проводить коррекцию нарушений водно-солевого баланса в связи с риском развития обратимой гипокалиемии (из-за диареи), гипокальциемии, гипомагниемии.

Инфузионные реакции при введении Эрбитукса развиваются обычно на фоне первой инфузии либо на протяжении часа после окончания введения раствора. Но они могут проявиться также через несколько часов или при повторных введениях. Пациента следует предупредить о возможности таких отсроченных реакций и проинструктировать о незамедлительном обращении к врачу сразу же после их возникновения.

При выявлении реакции легкой или умеренной степени, связанной с инфузией, нужно уменьшить скорость введения раствора. Последующие вливания также следует проводить с уменьшенной скоростью. В случае развития выраженной симптоматики инфузионной реакции требуется немедленно прервать введение раствора с прекращением терапии Эрбитуксом в дальнейшем, и учитывать возможную потребность в оказании неотложной медицинской помощи.

Пациентам с анамнестическими данными о заболеваниях сердца и легких следует уделять особое внимание. Имеются данные об отдельных случаях интерстициальных легочных нарушений, причинная взаимосвязь которых с применением Эрбитукса не была выявлена. При развитии интерстициальных поражений легких на фоне введения Эрбитукса, инфузию немедленно прекращают и назначают соответствующее лечение.

При появлении кожных реакций 3-4 степени токсичности по шкале NCI-CTC дозу и режим введения Эрбитукса корректируют в соответствии с изложенными выше рекомендациями.

В случае использования Эрбитукса в комплексе с химическими препаратами следует внимательно изучить инструкцию по их медицинскому применению.

До настоящего времени имеется опыт применения цетуксимаба только у больных с нормальной функцией почек/печени: с уровнем креатинина сыворотки и билирубина не превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза и уровнем трансаминаз не более чем в 5 раз.

Также не имеется данных по применению цетуксимаба у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (уровень гемоглобина

источник

Эрбитукс – инструмент повышения эффективности комплексного лечения плоскоклеточного рака головы и шеи

Лечение плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) представляется достаточно сложной задачей. Несмотря на то что опухоли данной локализации часто легко выявляются при обычном осмотре полости рта (рис. 1), основной проблемой остается обращение пациентов к врачу в запущенных стадиях. Так, по данным статистики, с 1997 по 2007 г. опухоли полости рта и глотки в III–IV стадии заболевания составляли почти 70% от всех выявленных опухолей этой локализации, при этом летальность на 1-м году после выявления этого заболевания в 2007 г. составила 39,1% [1]. У этой категории больных, по современным стандартам, лечение должно проводиться в виде комплекса мероприятий с применением не только хирургической операции и лучевой терапии, но и химиотерапии. Для успешного решения данной задачи необходима слаженная работа команды, состоящей из хирурга, радиолога и химиотерапевта [2].

Химиотерапия у больных ПРГШ долгое время применялась с паллиативной целью при неоперабельных распространенных опухолевых процессах, чаще рецидивного характера, с наличием отдаленных метастазов. Но в 1982 г. выступление D. Decker на ежегодном конгрессе ASCO (American Society of Clinical Oncology – Американское общество клинической онкологии) положило начало использованию химиотерапии как равноправного компонента комплексного лечебного воздействия вместе с хирургическим и лучевым методами лечения [3].

На сегодняшний день особенно актуальными являются две проблемы применения химиотерапии при ПРГШ. Первая – как повысить эффективность химиолучевого лечения пациентов с местнораспространенным ПРГШ без увеличения токсичности. К сожалению, успехи, достигнутые химиолучевым лечением, оборачиваются большим количеством серьезных побочных эффектов как в период лечения, так и после него, сильно осложняя жизнь вылеченным больным. Так, по данным J.S. Cooper [4], применение послеоперационного конкурентного химиолучевого лечения позволило повысить локорегионарный контроль на 10% по сравнению с группой самостоятельного послеоперационного лучевого лечения, но при этом острая токсичность выросла более чем в два раза. Вторая проблема связана с химиотерапией больных с рецидивным ПРГШ: все применяемые современные схемы полихимиотерапии, обеспечивая объективные ответы на уровне 30–40%, не увеличивают продолжительность жизни пациентов, в сравнении с использованием в монорежимах давно известных препаратов [5, 6].

Появление таргетных препаратов открыло новый этап эволюции применения химиотерапии и лучевой терапии у пациентов с ПРГШ. Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) экспрессируется ПРГШ, и повышение его экспрессии обычно ассоциируется со снижением безрецидивной и общей продолжительности жизни [7]. Таким образом, РЭФР стал мишенью при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи.

Цетуксимаб (препарат Эрбитукс, компания «Мерк Сероно», Германия) представляет собой моноклональное антитело IgG1, которое обладает высоким сродством к РЭФР и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом РЭФР, блокирует лиганд-индуцированный процесс фосфорилирования РЭФР. Прекращается подача сигнала к ядру клетки, и, соответственно, происходит подавление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к лучевой терапии и химиотерапии (рис. 2) [8, 9].

Цетуксимаб в лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи

Команда специалистов, принимающих решение о лечении пациента с местнораспространенным ПРГШ, в большинстве случаев планирует полное его излечение. Могут использоваться следующие варианты применения химиотерапии в комбинации с лучевой терапией. Во-первых – индукционная химиотерапия, при которой проводится 2–3 курса полихимиотерапии с последующей лучевой терапией. Индукционная химиотерапия может отобрать опухоли, чувствительные к лучевой терапии, позволяя произвести хирургическое вмешательство на ранних этапах лечения в случае неудовлетворительной регрессии, не компрометирует последующую операцию или отдаленный локорегионарный контроль, снижает отдаленное метастазирование и дает возможность сохранения органов, но не может улучшить выживаемость. Вторым вариантом является конкурентная химиолучевая терапия (ХЛТ), когда химиотерапия проводится одновременно с лучевой терапией. Конкурентная химиолучевая терапия дает увеличение продолжительности жизни и улучшение локорегионарного контроля [10]. Конкурентное назначение лучевой терапии и химиотерапии, обычно включающее химиотерапию на основе платиносодержащих препаратов, в настоящее время является стандартным нехирургическим подходом к лечению местнораспространенного ПРГШ. Однако данный вид ХЛТ ассоциирован с сильно выраженной острой токсичностью, включающей связанные с лучевой терапией побочные эффекты, такие как мукозиты [11, 12].

Применение комбинации цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) продемонстрировало значительную эффективность по сравнению с использованием лучевой терапии в самостоятельном варианте у больных с местнораспространенным ПРГШ, что было доказано результатами многоцентрового, рандомизированного исследования III фазы более чем у 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ [13]. В исследование включались пациенты с плоскоклеточным раком ротоглотки, гортаноглотки или гортани в стадии III и IV, без отдаленных метастазов, не получавшие ранее химиотерапию, лучевую терапию и не подвергавшиеся хирургическим вмешательствам по поводу рака головы и шеи. Пациенты рандомизировались в группы с целью проведения ЛТ в самостоятельном варианте или ЛТ в комбинации с цетуксимабом (начальная доза 400 мг/м2, с последующими еженедельными введениями по 250 мг/м2) с начальной дозой препарата, вводимой за 1 неделю до начала ЛТ. Из 208 пациентов, рандомизированных в группу с применением цетуксимаба, 90% получили запланированное лечение в полном объеме [13].

Добавление цетуксимаба к ЛТ привело к значительному увеличению 5-летней продолжительности жизни по сравнению с группой лучевой терапии (45,6% против 36,4%, p = 0,018). В группе цетуксимаба с ЛТ отмечено снижение на 32% риска локорегионарного прогрессирования по сравнению с группой ЛТ. Комбинация цетуксимаба и ЛТ также показала улучшение медианы выживаемости на 20 месяцев по сравнению с группой ЛТ в самостоятельном варианте. Медиана выживаемости в группе комбинации цетуксимаба и ЛТ составила 49 месяцев по сравнению с 29,3 месяца у пациентов, получивших ЛТ в самостоятельном варианте. В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено снижение риска смерти на 26% по сравнению с группой ЛТ. Также выявлено, что в группе цетуксимаба и ЛТ риск прогрессирования заболевания ниже на 30% по сравнению с группой ЛТ. В ходе исследования установлено, что развитие у пациентов выраженной кожной сыпи было связано с улучшением выживаемости больных и со снижением риска смерти до 51% [13].

Это исследование впервые показало, что таргетная терапия может улучшать исходы лечения при ПРГШ в комбинации с ЛТ, и продемонстрировало значительные клинические преимущества такого лечения. Самым заметным результатом, который достигнут в этом исследовании, было то, что комбинация цетуксимаба и лучевой терапии отличалась значительной эффективностью без усиления побочных эффектов, традиционно связанных с применением лучевой терапии, таких как мукозиты, ксеростомия и дисфагия.

Учитывая высокую эффективность традиционного конкурентного химиолучевого лечения, казалось, что простое сложение цисплатина и цетуксимаба в конкурентном режиме приведет к высокой эффективности данной схемы. Результаты такого сложения были продемонстрированы в исследовании RTOG 0522. В это исследование было включено 720 больных ПРГШ III и IV стадий с локализацией опухолевого процесса в гортани, гортаноглотке и ротоглотке. Одной группе пациентов проводилось стандартное конкурентное химиолучевое лечение с трехкратным введением цисплатина, а второй – с введением цисплатина и еженедельным введением цетуксимаба. Были получены следующие результаты: добавление цетуксимаба к конкурентному режиму ХЛТ (цисплатин + ЛТ) не улучшает выживаемость пациентов, но сопровождается повышением количества дерматитов и мукозитов [14].

В последние годы особый интерес исследователей, занимающихся проблемами лечения рака головы и шеи, привлекает использование последовательной (англ. sequential) химиолучевой терапии. Она заключается в проведении индукционной полихимиотерапии, в основном с использованием комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила, с последующей конкурентной химиолучевой терапией. Результаты, полученные в 3 фазах исследований, привели к тому, что схемы последовательного химиолучевого лечения стали активно применяться для лечения местнораспространенного ПРГШ как в Европе, так и в США [15, 16]. Естественно, особое внимание приковано к вопросу применения цетуксимаба в схемах последовательного химиолучевого лечения. Одним из исследований, изучавших этот вопрос, было исследование TREMPLIN. В это исследование было включено 153 больных раком гортани и гортаноглотки, которым на первом этапе проводилось три курса индукционной полихимиотерапии по схеме DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил), после этого оценивался эффект. В случае выявления частичной или полной регрессии опухоли больные рандомизировались в две группы конкурентного химиолучевого лечения: в одной применялся цисплатин, во второй – цетуксимаб. Были получены чрезвычайно интересные результаты: обе группы оказались идентичными как по локорегионарному контролю, так и по общей выживаемости [17].

Таким образом, результаты завершенных на сегодняшний день клинических исследований [13, 14, 17] позволяют с уверенностью утверждать, что конкурентный режим лечения (цетуксимаб + лучевая терапия) стал стандартом лечения больных с местнораспространенным ПРГШ, а также может включаться в схемы последовательного химиолучевого лечения. При этом данный вид терапии не обладает таким широким спектром побочных эффектов, как стандартная конкурентная ХЛТ.

Рецидивный и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи

Пациентам с рецидивами ПРГШ, которым не показано хирургическое лечение, обычно предлагается химиотерапия как лечение первой линии. Есть много препаратов, показавших свою активность в режимах монохимиотерапии, с уровнем объективного ответа около 15% (цисплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин и таксаны) [18]. До настоящего времени комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами была наиболее часто применяемым режимом и обеспечивала уровень объективных ответов от 30 до 40%. Однако медиана выживаемости, в общем, не улучшалась по сравнению с применением монотерапевтических режимов и оставалась на уровне от 6 до 9 месяцев [5, 6, 18].

Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи. Основные достижения добавления цетуксимаба к полихимиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании III фазы EXTREME (Erbitux in First-Line Treatment of Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer) (рис. 3). Всего в исследование было включено 442 пациента для проведения полихимиотерапии с использованием цисплатина или карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением цетуксимаба или без него [19, 20]. Исследование дало самый главный ответ: медиана выживаемости была значительно выше у пациентов, леченных с применением цетуксимаба и полихимиотерапии, по сравнению с группой, где применялась только полихимиотерапия (10,1 против 7,4 месяца; p = 0,036). Добавление цетуксимаба к стандартной схеме полихимиотерапии дало увеличение медианы выживаемости больных без прогрессирования болезни почти в два раза (5,6 против 3,3 месяца). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксимаба не увеличило количество характерных побочных эффектов, свойственных стандартной полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил) [19, 20].

Таким образом, на сегодняшний день схема, включающая в себя цетуксимаб, цисплатин и 5-фторурацил, является наиболее эффективной для первой линии лечения рецидивного ПРГШ. В качестве примера успешного применения цетуксимаба у пациента с неоперабельным рецидивом ПРГШ можно привести клинический случай.

Больному Ф., 58 лет, по поводу рака слизистой оболочки альвеолярного отростка нижней челюсти (Т3N2бМ0, стадия IV, гистологическое исследование – плоскоклеточный рак) в ноябре–декабре 2008 г. по месту жительства была проведена предоперационная лучевая терапия до суммарной очаговой дозы (СОД) 40 Гр. Отмечена стабилизация опухолевого процесса. Для продолжения лечения больной был направлен в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, где 16.02.2009 выполнена операция типа «коммандо»: сегментарная резекция нижней челюсти, резекция тканей дна полости рта, слизистой оболочки левой щеки, фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи слева, пластика дефекта кожно-мышечным лоскутом с включением большой грудной мышцы. При контрольном обследовании 19.05.2009 у больного выявлен продолженный рост опухоли, процесс расценен как неоперабельный (рис. 4). С 26.05.2009 больному начато проведение полихимиотерапии с использованием цетуксимаба, цисплатина и 5-фторурацила. Было проведено шесть курсов полихимиотерапии, лечение закончено 06.10.2009. Отмечена полная регрессия опухоли. При контрольных обследованиях в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в течение 3 лет признаков продолженного роста опухоли и метастазов не выявлено (рис. 5).

Таким образом, на сегодняшний день цетуксимаб должен быть стандартной составляющей схем полихимиотерапии и химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи.

источник

Эрбитукс (Цетуксимаб) — один из широко используемых и хорошо изученных в настоящее время моноклональных антител к EGFR (Эпидермальный гранулоцитарный фактор роста сосудов в опухоли), впервые был зарегистрирован FDA (США) в 2006 году для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи, как в комбинации с химиотерапией, так и в комбинации с лучевой терапией . В 2009 году он успешно зарегистрирован для терапии метастатического рака толстой кишки у пациентов НЕ имеющих мутации проонкогена KRAS. Также Эрбитукс используется в лечении немелкоклеточного рака легкого.

Добавление этого препарата к стандартной химиотерапии существенно увеличивает продолжительность жизни пациентов и позволяет взять онкологическое заболевание под длительный контроль. Онкологи Юсуповской больницы с успехом применяют этот современный таргетный препарат в лечении пациентов, страдающими этими видами злокачественных заболеваний.

Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор желтоватого оттенка для инфузионной терапии.

Активное вещество: цетуксимаб. Один миллилитр содержит пять миллиграмм действующего вещества.

Вспомогательные компоненты: глицин, полисорбат 80, хлорид натрия, моногидрат лимонной кислоты, натрия гидроксид 1М, вода для инъекций.

Лекарственное средство расфасовывается в бесцветные флаконы по 10,20,50 и 100 мл

Препарат Эрбитукс является основным представителем класса высокоактивных моноклональных антител класса IgG, действующих целенаправленно на рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР). Благодаря структуре моноклонального антитела механизм действия лекарственного средства Эрбитукс отличается от стандартного неселективного химиотерапевтического влияния тем, что он избирательно влияет на РЭФР и связывается с ним. Такое сцепление предотвращает возбуждение рецептора и передачу импульса по сигнальному пути. Это приводит к угнетению инвазии агрессивных злокачественных клеток в здоровые ткани и блокирует способность проникновения опухоли в близлежащие органы. Цетуксимаб сенсибилизирует цитотоксические эффекторные клетки иммунной системы против опухолевых агентов, способных активировать рецептор эпидермального фактора роста. Последние исследования подтверждают, что препарат Эрбитукс эффективно подавляет процесс образования новых кровеносных сосудов в толще злокачественного новообразования. В результате питание опухоли нарушается, происходит угнетение опухолевого роста.

Именно на этом эффекте основано применение препарата онкологами Юсуповской клиники.

Внутривенное введение препарата продемонстрировало нелинейную (дозозависимую) фармакокинетику при еженедельном применении лекарства Эрбитукс в количестве 5-50 мг/м2 поверхности тела.

При назначении препарата в стартовой дозе 400 мг/м2 площади тела средний показатель максимальной концентрации действующего вещества составляет 185 (плюс минус)55 мкг/мл. Среднее значение клиренса соответствует 0,022 л/ч/м2 поверхности тела.

Сывороточные концентрации достигают стабильного значения через 21 день после применения препарата в режиме монотерапии.

Минимальное содержание действующего вещества:

При комплексном применении Эрбитукса с Иринотеканом

Минимальное содержание действующего вещества:

Имеется информация о метаболизме антител, последствием которого является их распад до малых пептидов или аминокислот. Период полураспада активного вещества характеризуется значением, которое варьируется в пределах 70-100 часов (с условием стандартной терапевтической схемы).

При наличии у пациента тяжелых патологий печени или почек фармакокинетические показатели остаются неизменными. Не указано влияния фармакокинетических характеристик на пол, расу, возраст.

Эрбитукс назначают пациентам (монотерапия, комплексное лечение), страдающими онкологическими патологиями:

колоректальный рак с экспрессией РЭФР и диким типом KRAS при наличии метастазов (на фоне общей химиотерапии согласно стандартному алгоритму лечения);
как монопрепарат при злокачественной опухоли кишечника (колоректальная форма онкологии) в случае, когда предварительная химиотерапия с использованием иринотекана не принесла положительного результата;
плоскоклеточный рак головы и шеи местной локализации (как дополнительное лекарственное средство при лучевом воздействии);
плоскоклеточный рак головы и шеи с реактивным процессом метастазирования, а также при рецидиве опухоли (монотерапия и сочетанная терапия при отсутствии ожидаемого эффекта после проведенных ранее химиотерапевтических мер с препаратами платины).

Лечение больных с диагнозом «плоскоклеточный рак головы» или «плоскоклеточный рак шеи» в Юсуповской больнице проводится в виде комплекса лечебных мероприятий с применением не только хирургического вмешательства и лучевой терапии, но и химиотерапии. Онкологами клиники установлено, что конкурентный режим лечения (Эрбитукс плюс лучевое воздействие) является стандартом терапии раковых пациентов (плоскоклеточный рак головы, шеи) в третьей и четвертой стадии болезни.

Главное условие – не заниматься самолечением. Назначать лекарственное средство, рассчитывать дозировку и составлять схему терапии должен специалист онколог. Бесконтрольное использование лекарственного препарата может усугубить ситуацию, повлечь необратимые явления.

повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам;
вскармливание малыша грудью;
период вынашивания ребенка;
дети (безопасность применения и результативность не установлены);

При проведении комбинированной терапии рекомендуется тщательно изучить противопоказания для лучевой терапии, а также противопоказания цитостатиков.

Расстройства со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Расстройства со стороны органов зрения: воспаление слизистой оболочки глаза (иногда гнойного характера).

Дыхательная система: редко – легочная эмболия.

Пищеварительная система: тошнота, позывы на рвоту, диарея.

Кожа: акне, зуд, сухость кожных покровов, поражение ногтевой пластины, шелушение.

В 15% случаев нежелательные дерматологические реакции носят ярко выраженный характер. Фиксировались случаи развития некроза кожи. Большая часть кожных реакций проявляется в течение трёх недель от начала лечения препаратом Эрбитукс. После отмены лекарственного средства заболевания кожи проходят без дополнительной терапии. Если целостность кожного покрова нарушена, то имеется большая вероятность развития суперинфекций, которые проявляются в виде воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистой инфекции, сепсиса. Данные побочные эффекты требуют дополнительных терапевтических мероприятий, направленных на ликвидацию патологии.

Свёртывающая система крови: тромбоз глубоких вен.

многократно: умеренно выраженная лихорадка, озноб, тошнота, одышка
иногда: бронхоспазм, снижение или повышение артериального давления, потеря сознания
редко – стенокардия, инфаркт миокарда.

Препарат Эрбитукс в сочетании с химиотерапией, которая проводится препаратами платины, сравнительно с монотерапией, повышает риск развития острой лейкопении и нейтропении, что влечет возникновение осложнений инфекционного характера.

Совместное лечение с фторпиримидинами, по сравнению с монотерапией, увеличивает опасность инфаркта миокарда или острой стенокардии.

Введение препарата происходит методом инфузии под наблюдением врача с опытом работы (противоопухолевая химиотерапия). Вводится лекарство посредством гравитационной капельницы, инфузионного насоса. Для вливания препарата используют отдельную инфузионную линию. По окончании процедуры линию промывают стерильным раствором натрия хлорида (0,9%).

Эрбитукс, инструкция по применению во время химиотерапевтических мер.

В процессе введения лекарственного средства, а также после завершения инфузии проводится тщательный мониторинг жизненных функций пациента. Процедура проводится в отделении реанимации и интенсивной терапии. Перед первой инфузией и каждой последующей проводится премедикация антигистаминными препаратами.

Терапия препаратом Эрбитукс проводится один раз в семь дней. Дозировка – 400 мг/м2. Длительность капельного введения – два часа. Последующие инфузии – 250 мг/м2 на протяжении 60 минут. Максимальная скорость поступления действующего вещества в организм – до 10 мг/мин.

У пациентов с диагнозом «колоректальный рак метастатического типа» Эрбитукс используют как одиночно, так и в сочетании с лучевой терапией. Перед началом лечения для эффективности результата определяют вид генов КRAS. В случае отсутствия мутации КRAS назначение Эрбитукса в сочетании выбранным врачом химиотерапевтическим режимом является оптимальным выбором для пациентов с колоректальным раком.

У пациентов, страдающих плоскоклеточной формой злокачественной опухоли головы и шеи, препарат широко применяется в комбинации с лучевым воздействием.

Один из вариантов лечения препаратом в Юсуповской больнице – индукционная химиотерапия, при которой проводится до трёх курсов полихимиотерапии плюс лучевое воздействие. Индукционное лечение противоопухолевым препаратом Эрбитукс помогает выявить новообразования, чувствительные к лучевой терапии, что даёт произвести хирургическую операцию на ранних этапах лечения, снижает отдаленное формирование метастазов.

Конкурентная химиотерапия (химиотерапия в комплексе с лучевой терапией) – данное терапевтическое воздействие увеличивает продолжительность жизни. Начинать терапию препаратом Эрбитукс рекомендовано за семь дней до радиоволнового лечения. У пациентов с рецидивом онкологии или наличием метастатического процесса лекарство принято использовать с препаратами платины.

Эрбитукс – таргетный химиопрепарат. Таргетная химиотерапия значительно улучшает исход лечения при плоскоклеточном раке головы и шеи, особенно в комбинации с лучевой терапией. Наиболее заметным результатом является тот факт, что в комплексе Эрбитукс + лучевая терапия не усиливается побочный эффект препарата.

При проявлении побочных реакций терапевтические мероприятия необходимо прервать. Продолжать курс лечения возможно только после ликвидации нежелательной реакции.

90% опухолей головы и шеи представлено плоскоклеточным раком. Во всех случаях имеет место экспрессия рецептора эпидермального фактора роста, выполняющего ключевую роль в процессах злокачественного роста. У половины больных онкологией головы и шеи фиксируется рецидив или метастазирование. В 80 % случаи рака головы и рака шеи связаны с факторами риска – курение и употребление алкогольных напитков.

При возникновении инфузионно-зависимого побочного эффекта в лёгкой или средней степени необходимо снизить скорость введения препарата. Дальнейшие инфузии следует проводить при минимальной скорости вливания.

Если побочный эффект проявился ярко, то введение препарата немедленно отменяют и приступают к купированию симптомов. Повторное введение препарата Эрбитукс запрещено.

До настоящего времени применение лекарственного средства Эрбитукс изучено у пациентов с адекватным уровнем функционирования почек и печени. Рекомендуется применять препарат с осторожностью лицам старше 65 лет.

Исследования относительно управления автотранспортом не проводились. Если пациент отмечает связанные с лечением проявления, снижающие концентрацию, быстроту реакции, следует отказаться от управления транспортом до исчезновения побочных эффектов.

Препарат следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 градусов. Запрещено замораживать лекарство.

После открытия флакона – срок хранения до 25 часов. Использовать Эрбитукс необходимо немедленно после вскрытия флакона. Препарат не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических веществ.

Срок годности – до двух лет. По истечении даты, указанной производителем, применение препарата категорически запрещено.

Клиницисты и онкологи Юсуповской больницы отмечают, что при применении одновременно с химиотерапией у больных метастатическим раком головы и шеи Эрбитукс показал значительное увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни по сравнению с химиотерапевтическим воздействием, исключающим Эрбитукс. Эрбитукс (Erbitux) уже который год всемирно признаётся главным достижением в лечении онкологических заболеваний. Препарат успешно используют в онкологической практике специалисты Юсуповской больницы, что дает высокие результаты в лечении рака. Добавление препарата к лучевому воздействию значительно продлевает жизнь пациенту. Схему лечения лекарственным средством составляет врач. От пациента требуется строгое соблюдение предписаний врача. Категорически запрещено использование препарата Эрбитукс с целью самолечения. Записаться на приём к онкологу Юсуповской больницы, можно по телефону.

источник

цетуксимаб представляет собой химерное моноклональне антитело IgGl, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР).
Сигнальные пути РЭФР контролируют выживание клетки, развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазы.
Цетуксимаб связывается с РЭФР с афинностью, приблизительно в 5–10 раз превышающую характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к экспрессирующим РЭФР опухолевым клекам (зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность (ЗАКЦ)).
Фармакодинамические эффекты
В опытах in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, которые експрессируют РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность неоваскуляризации и метастазирования опухолей.
Иммуногенность
Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) является результатом действия класса химерных антител. Современные данные по продуцированию ЧАХА ограничены. В целом измеренные титры ЧАХА оказываются у 4,9% наблюдаемых больных с частотами от 0% до 8,5% в опытах с подобными показаниями. На сегодня отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на цетуксимаб. Появление ЧАХА не коррелирует с развитием реакции гиперчувствительности или другими нежелательными эффектами цетуксимаба.
Фармакокинетика
Фармакокинетика цетуксимаба была изучена в клинических исследованиях при назначении препарата в форме монотерапии или комбинации с сопутствующей химиотерапией или радиационной терапией. В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозе от 5 до 500 мг/м2 п лощади поверхности тела.
При назначении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м2 п лощади поверхности тела средний объем распределения был приблизительно эквивалентным сосудистому участку (2,9 л/м2 в диапазоне 1,5–6,2 л/м2). Среднее значение максимальной концентрации (± стандартное отклонение) составляло 185 + 55 мкг/мл. Средний клиренс равнялся соответственно 0,022 л/г/м2 п лощади поверхности тела. Период полувыведения цетуксимаба длительный с изменением значений в диапазоне 70–100 ч в указанной дозе.
Сывороточные концентрации цетуксимаба достигали стабильных значений через 3 нед монотерапевтического применения препарата. Среднее значение максимума концентрации составляло 155,8 мкг/мл через 3 нед и 151,6 мкг/мл через 8 нед, в тот же время соответствующее среднее значение сниженых концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследованиях по комбинированному назначению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентрации соответствовало 50 мкг/мл через 12 нед и 49,4 мкг/мл через 36 нед.
Описано несколько путей метаболизма антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, т.е. низкомолекулярных пептидов и аминокислот.
Фармакокинетика у разных групп пациентов
Объединенный анализ всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния функции почек и печени пациента.
На данное время в проведенных исследованиях принимали участие только больные с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровень креатинина сыворотки крови не более чем в 1,5 раза, трансаминаз — в 5 раз и билирубин — в 1,5 раза превышал верхнюю границу нормы).
Доклинические данные по безопасности
В исследованиях по изучению токсичности хронического введения препарата у обезьян Циномолгус на значимом клиническом уровне основным зарегистрированным проявлением была кожная токсичность. Цетуксимаб вызвал у обезьян тяжелые токсические кожные и летальные осложнения при концентрации в 17 раз выше, чем у человека при использовании стандартных режимов терапии.
Доклинические данные генотоксичности и местной переносимости, полученные при случайном введении препарата другим способом, а не путем инфузии, не показывают существования угрозы для человека.
Не проводилось практических исследований на животных по оценке канцерогенного потенциала цетуксимаба, выявления его влияния на репродуктивную функцию самцов и самок или его тератогенного потенциала.
Токсикологические исследования при одновременном назначении цетуксимабаа и иринотекана также не проводились.
На сегодня отсутствуют доклинические данные по влиянию анти-РЭФР антител на процесс заживления ран. Хотя на доклинических моделях регенерирующих ран, было показано, что РЭФР-селективные ингибиторы тирозинкиназы увеличивают продолжительность заживления ран.

Метастатический колоректальний рак в комбинации со стандартной химиотерапией как I линия терапии;
монотерапия метастатического колоректального рака в случаях неэффективного предыдущего применения химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также в случаях непереносимости иринотекана;
локальные формы сквамозного рака головы и шеи в комбинации с лучевой терапией как I линия терапии;
рецидивуючий и/или метастазирующий сквамозный рак головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе платины;
монотерапия рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака головы и шеи в случаях неэффективного предыдущего применения химиотерапии.

Рекомендуется выполнять анализ экспрессии РЭФР в лаборатории, имеющей соответствующий опыт, с использованием достоверных методов тестирования.
Эрбитукс следует назначать под наблюдением врача, имеющего опыт использования антинеопластических лекарственных препаратов. Во время инфузии и на протяжении как минимум 1 ч после нее необходимо проводить строгий контроль состояния больного.
Должна быть гарантирована возможность в случае необходимости использования реанимационного оборудования.
Перед первым вливанием пациентам следует назначить премедикацию антигистаминными препаратами. Подобная премедикация рекомендована перед каждой последующей инфузией. Эрбитукс назначают 1 раз в нед. Первая доза составляет 400 мг цетуксимаба на м2 поверхности тела. В дальнейшем еженедельная доза — 250 мг/м2.
Для первой дозы рекомендованный период вливания составляет 120 мин. Для последующих еженедельных доз рекомендованная продолжительность вливания — 60 мин. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.
Колоректальный рак
Для лечения метаститического колоректального рака Эрбитукс используют в качестве монотерапии, а также в комбинации с иринотеканом.
Для определения дозы иринотекана, при их одновременном назначении, нужно обращаться к информации о данном лекарственном препарате. Как правило, используется такая же доза иринотекана, которая назначалась в последних циклах предыдущего курса терапии, содержащей иринотекан. Однако следует соблюдать рекомендации по модификации доз иринотекана, изложенных в информации об этом лекарственном препарате. Иринотекан нельзя назначать ранее, чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.
Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания.
Эрбитукс вводится в/в через линию фильтрации с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса.
Сквамозный рак кожи головы и шеи
Препарат Эрбитукс назначается при лечении локальных форм сквамозного рака кожи головы и шеи в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется назначать терапию Эрбитуксом за неделю до начала лучевой терапии и продолжать до конца лучевой терапии.
При лечении локальных форм сквамозного рака головы и шеи в комбинации с препаратом Ербитукс назначается до 6 курсов химиотерапии на основе платини до регистрации прогрессирования основного заболевания. Химиотерапия назначается не раньше, чем через 1 ч после завершения инфузии Эрбитукса.
Для лечения рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака головы и кожи Эрбитукс используют в качестве монотерапии. Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания.
Инструкция по использованию и обращению с препаратом
Эрбитукс можно вводить с помощью гравитационной кпельницы, инфузионного насоса или шприцевого поршня. Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную линию, а в конце вливания линию необходимо промыть стерильным р-ром хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.
Эрбитукс 2 мг/мл представляет собой бесцветный р-р, который может содержать беловатые аморфные частички препарата. Эти частички не влияют на качество препарата. Тем не менее, р-р необходимо профильтровать через внутренний фильтр линии с размером пор 0,2 мкм или 0,22 мкм во время введения препарата.
Эрбитукс 2 мг/мл совместим с:

полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными сумками;
полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными, полибутадиеновыми или полиуретановыми инфузионными наборами;
полиэтерсульфоновыми, полиамидными или полисульфоновыми фильтрами линий.

При подготовке вливания особую осторожность следует соблюдать для поддержания асептических условий.
Эрбитукс необходимо готовить следующим образом:
Фильтрация в линии с инфузионным насосом или гравитационной капельницей: взять стерильный шприц (минимум 50 мл) и надеть на него иглу. Отобрать необходимое количество цетуксимаба из флакона. Перенести цетуксимаб в стерильный контейнер или сумку, в которой создан вакуум. Повторить процедуру до получения рассчитанного объема. Установить соответствующий линейный фильтр в инфузионную линию и смочить его Эрбитуксом перед началом вливания. Использовать для введения гравитационную капельницу или инфузионный насос. Установить и контролировать скорость введения в зависимости от указаний.
Фильтрация в линии со шприцевым насосом: взять стерильный шприц (минимум 50 мл) и надеть на него иглу. Отобрать необходимое количество цетуксимаба из флакона. Снять иглу и установить шприц в шприцевый насос. Взять соответствующий линейный фильтр и присоединить его к набору для вливания. Присоединить инфузионную линию к шприцу. Установить и контролировать скорость введения в соответствии с указаниями и начинать вливание после смачивания линии Эрбитуксом. Повторите эту процедуру до полного вливания всего рассчитанного объема.
Фильтры могут закупориваться во время инфузии. Если очевидно, что фильтр забился, его необходимо заменить.
Химическая и биохимическая стабильность в применении Эрбитукса была продемонстрирована в течение 20 ч при температуре 25°С.
Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов. С микробиологической точки зрения, данный препарат нужно использовать немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению препарата зависят от пользователя и, в норме, не должны превышать 24 ч при температуре 2–8°С, за исключением случаев, когда вскрытие упаковки (флакона) проводится в контролируемых и стабильных асептических условиях.

Пациентам с известной тяжелой (III или IV степени) гиперчувствительностью к цетуксимабу.

Прием препарата может вызвать серьезные побочные реакции, вплоть до летального исхода. Они, как правило, развиваются на протяжении часа после первого приема препарата. Симптомы могут быть следующие: острые приступы обструкции дыхательных путей (бронхоспазм, свистящее дыхание, охриплость, затруднение при разговоре), а также крапивница, гипотензия или потеря сознания, иногда может наблюдаться ангина, инфаркт миокарда или остановка сердца.
Побочные эффекты, описанные в данном разделе, относятся к цетуксимабу. Данные о том, что иринотекан влияет на профиль безопасности цетуксимаба и наоборот, отсутствуют. При комбинированном применении с иринотеканом побочные эффекты дополнялись таковыми, которые являются ожидаемыми при назначении иринотекана (такие как диарея 72%, тошнота 55%, рвота 41%, мукозиты, т.е. стоматиты 26%, лихорадка 33%, лейкопения 25%, облысение 22%). Таким образом, также следует ознакомиться с информацией о лекарственном веществе иринотекан.
Клинически значимых отличий побочных эффектов в зависимости от половой принадлежности не выявленно.
В комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно отмечаются побочные эффекты, характерные для лучевой терапии (стоматиты, лучевые дерматиты, дисфагия, лейкопения, в основном —лимфоцитопения). В рандомизированных клинических исследованиях при участии 424 пациентов зарегистрировано, что возникновение острых мукозитов и лучевых дерматитов, как и нежелательных эффектов связанных с проведением лучевой терапии, отмечалось незначительно чаще при комбинированном применении лучевой терапии с Ербитуксом, чем у пациентов, которые получали только лучевую терапию. Диспноэ может развиться в течение короткого периода времени после введения цетуксимаба, как часть реакции гиперчувствительности, но подобные случаи также описывались и после нескольких недель терапии, что, вероятно, было связано с основным заболеванием. Риск возникновения тяжелого и продолжительного диспноэ, существует для больных пожилого возраста со сниженным функциональным статусом дыхательной системы и бронхо-легочными заболеваниями в анамнезе.
Если у больного развивается диспноэ во время курса применения цетуксимаба, рекомендуется провести обследование с целью выявления признаков прогрессирующего заболевания легких. Были описаны частные случаи интерстициальных легочных заболеваний, связь которых с применением цетуксимаба не была установлена.
Наблюдалось постепенное уменьшение уровня магния в сыворотке крови, что приводило к тяжелой гипомагнеземии у некоторых пациентов. Наблюдались также другие электролитические нарушения, главным образом гипокальциемия и гипокалиемия, разной степени тяжести.
Кожные реакции
Если у больного появляются тяжелые кожные реакции (3 степень; Национальный институт рака в США — общие критерии токсичности, NCI-CTC), применение цетуксимаба необходимо прекратить. Возобновление терапии допускается только в случае снижения реакции до II степени.
Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения уровня дозы.
При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций применение цетуксимаба снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м2 — после третьего), в том случае, если реакция снизилась до II степени.
Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не снижаются до II степени, необходимо окончательно прекратить терапию цетуксимабом.
До настоящего времени были исследованы только больные с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровень креатинина сыворотки крови не более чем в 1,5 раза, трансаминаз — в 5 и билирубин — в 1,5 раза превышал верхнюю границу нормы).
Применение цетуксимаба не изучалось у больных со следующими отклонениями гематологических показателей (одним или больше):
гемоглобин ≤ 9 г/дл;
число лейкоцитов ≤ 3000/мм3;
абсолютное число нейтрофилов ≤ 1500/мм3;
число тромбоцитов ≤ 100 000/мм3.
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые (1/100, ≤1/10)
Приблизительно у 5% больных во время применения цетуксимаба развивались реакции гиперчувствительности; приблизительно половина этих реакций были тяжелыми.
Легкие или умеренные реакции (1 или 2 степени) включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, тошнота, кожная сыпь или диспноэ. Тяжелые реакции гиперчувствительности (3 или 4 степени) как правило развиваются во время первой инфузии цетуксимаба или в течение 1 ч после нее. Их симптомы включают быстрое развитие обструкции дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, хрипота, затруднение при разговоре), появление уртикарной сыпи и/или гипотензии.
Нарушение со стороны глаз
Частые (1/10)
Развитие конъюнктивитов можно ожидать приблизительно у 5% больных.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Очень частые (1/10)
Диспноэ описано у 25% больных с последней стадией рака прямой и ободочной кишки. Повышение частоты возникновения диспноэ (иногда тяжелого) наблюдалось у больных пожилого возраста, у пациентов со снижением функционального статуса или хроническими бронхо-легочными заболеваниями в анамнезе.
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей
Очень частые (1/10)
Кожные реакции могут развиваться более чем у 80% пациентов; приблизительно 15% зарегистрированных реакций — тяжелые. Как правило это реакции в форме акнеподобных высыпаний и/или изредка в форме нарушений со стороны ногтей (например паронихия). Большинство кожных реакций развиваются в течение первой недели терапии. Как правило, они исчезают со временем без следствий после прерывания лечения, в случае проведения необходимой коррекции режима дозирования. В соответствии с НОР-ЗКТ, кожные реакции II степени характеризуются высыпаниями, занимающими около 50% поверхности тела, в то время как реакции III степени занимают 50% и более площади поверхности тела.

Реакции гиперчувствительности
Если у больного реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени (I или II степень — Национальный институт рака в США — общие критерии токсичности, NCI-CTC), можно уменьшить скорость инфузии. Рекомендуется поддерживать подобную низкую скорость вливания во всех последующих инфузиях.
У больных, получающих цетуксимаб, были описаны тяжелые реакции гиперчувствительности (III или IV степени по NCI-CTC). Как правило симптомы появлялись во время первой инфузии и в течение 1 ч после ее окончания, но могли появляться и через несколько часов. Следует предупредить больного о возможности подобной поздней манифестации симптомов и необходимости консультации врача в случае возникновения симптомов гиперчувствительности. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности — немедленно и окончательно прекратить лечение цетуксимабом, в случае необходимости больному следует оказать неотложную медицинскую помощь.
До нынешнего времени применение препарата было изучено только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени.
Действие цетуксимаба не исследовали у отдельных больных с ранее диагностированными гематологическими нарушениями.
Необходимость оптимизации дозы у пациентов пожилого возраста отсутствует, но опыт применения препарата ограничен в группе лиц в возрасте 75 лет и старше.
Особое внимание следует уделять больным со сниженным функциональным резервом и имеющимися легочно-сердечными заболеваниями в анамнезе.
Не была изучена безопасность и эффективность цетуксимаба у больных в педиатрической практике.
Данные о применении цетуксимаба в комбинации с радиационной терапией при заболевании раком прямой и ободочной кишки ограничены.
Электролитические нарушения
Наблюдалось постепенное уменьшение уровня магния в сыворотке крови, которое приводило к тяжелой гипомагнеземии у некоторых пациентов. Гипомагнеземия есть обратимой при отмене препарата. Наблюдались также другие электролитические нарушения, главным образом гипокальциемия и гипокалиемия, разной степени тяжести.
Рекомендуется определения уровня электролитов в сыворотке крови перед началом лечение и во время лечения. При необходимости рекомендуется электролитическое насыщение.
Комбинированное лечение.
В случае назначения Ербитукса в комбинации с иринотеканом следует учитывать выше указанные предостережения.
Период беременности и кормления грудью
Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) включается в развитие плода, а относительно других антител IgGl было установлено, что они проникают через плацентарный барьер. Данные о применении препарата в период беременности и кормления грудью отсутствуют. Рекомендуется назначать цетуксимаб в период беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода.
Женщинам не рекомендуется кормить груддью во время лечения цетуксимабом и на протяжении 1 мес после приема последней дозы, поскольку неизвестно, экскретируется ли цетуксимаб в грудное молоко.
Влияние на способность управления автотранспортными средствами
Исследования относительно влияния препарата на способность управления техникой не проводились. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, снижающие его способность концентрации внимания и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и техникой до исчезновения подобных эффектов.

Данные о том, что иринотекан влияет на профиль безопасности Эрбитукса и наоборот, отсутствуют.
Формальные исследования взаимодействия показали, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не меняются при одновременном назначении единичных доз иринотекана (350 мг/м2 п лощади поверхности тела). Также не менялась фармакокинетика иринотекана при одновременном применении цетуксимаба.
Другие формальные исследования взаимодействия цетуксимаба у человека не проводились.
При отсутствии данных по исследованию совместимости запрещается смешивать данный лекарственный препарат с другими препаратами.
Необходимо использовать отдельные линии для парентерального вливания препарата.

Случаи передозировки не описаны. Однако в настоящее время отсутствует опыт применения единичных доз, превышающих 500 мг/м2 поверхности тела.

Хранить в холодильнике при температуре от 2–8 °С.
Не замораживать.
Установлена стабильность препарата Эрбитукс 2 мг/мл после открытия флакона — 20 ч при температуре 25 °С.
Эрбитукс не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических агентов. Рекомендуется использовать препарат немедленно после открытия флакона.
В случае неиспользования препарата немедленно после открытия допускается хранение на протяжении не более 24 ч при температуре от 2–8 °С (на усмотрение потребителя).
Срок годности — 2 года.

источник