Сердечные гликозиды (греч. glykys — сладкий) — безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.
Термином «сердечная недостаточность» обозначают группу различных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Самая распространенная форма — сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрик-ция и гипертрофия миокарда.
Сердечной недостаточностью страдают 0,5-2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тысяч населения, летальность — от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин.
Природные источники сердечных гликозидов — наперстянка пурпуровая (Западная Европа), наперстянка крупноцветная (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал), наперстянка шерстистая (Балканский полуостров, Молдавия, Приднестровье), желтушник раскидистый (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвет весенний (средняя полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыш майский (Европейская часть России. Кавказ), строфант Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морской лук (Средиземноморье).
Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.
Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741-1799 гг.) «Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторонах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний». Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали «водянкой» и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0.12-0,36 г 2 раза в день) и схему применения («назначать до появления признаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время»). В книге также перечислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необходимости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстянка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при «водянке» является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг почерпнул из списка трав, которые применяла знахарка графства Шропшир. В 1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин.
В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С.А. Рейхом.
Освоение географических ареалов растительного мира способствовало открытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего сердца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.
В этом же году профессор Петербургской военно-медицинской академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя — олеандра. В 1885-1890 гг. английский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.
В конце XIX века крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов стала клиника С.П. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглавлял И.П. Павлов. Ученики С.П. Боткина и И.П. Павлова установили благоприятное влияние на кровообращение горицвета (Н.А. Бубнов), морозника (Н.Я. Чистович), кендыря (Д.А. Соколов).
В 1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э.А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам наперстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.
В 20-е годы XX века Н.В. Вершинин предложил заменить западноевропейскую наперстянку пурпуровую отечественной наперстянкой крупноцветной, во время Великой Отечественной войны Н.В. Вершинин, Е.М. Думенова, Д.Д. Яблоков ввели в медицинскую практику препараты желтушника, оказывающие подобно строфантину лечебный эффект при острых расстройствах сердечной деятельности.
В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется 1 молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и вторичные сердечные гликозиды.
Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.
Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, -D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянки шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.
Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергид-рофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце повышают кардиотоническое действие.
Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении C17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лак-тоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, включающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадие-нолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.
Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.
ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ
Влияние сердечных гликозидов на сердце
Сердечные гликозиды оказывают положительные инотропный, тонотропный. отрицательные хронотропный и дромотропный эффекты.
Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие
Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. /s, род. падеж ‘inos — волокно, мускул; tropos — направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здорового сердца.
У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления. В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.
Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков) сдвигается вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недостаточности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличением сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (конечный диастолический объем более 260 мл) или повышении конечного диастолического давления в его полости более 18-20 мм рт.ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее наполнение желудочков кровью вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в кислороде.
Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, изменяя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокарда. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не развились проводящая система и нервный аппарат.
источник
По физико-химическим свойствам.
Первичные и вторичные гликозиды.В растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды. Поэтому возможно гидролитическое расщепление первичных гликозидов в самом лекарственном сырье в период его хранения и обработки. В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:
— наперстянка пурпуровая ( Digitalis purpureа )-дигитоксин;
— наперстянка шерстистая ( Digitalis lanata )-дигоксин; целанид (ланатозид С,
— строфант Комбе ( Strophanthus Kombe)-строфантин К;
— ландыш ( Convallaria )-коргликон ( новогаленовый препарат );
— горицвет ( Adonis vernalis )-настой травы горицвета, адонизид;
Таблица 1. Источники получения сердечных гликозидов, применяемые препараты и их действующие начала
| Растение | Части растения, используемые для изготовления препаратов | Препараты | Сердечные гликозиды, содержащиеся в новогаленовых препаратах и препаратах индивидуальных гликозидов | |
| Простые, галеновы и настои | Новогаленовы и индивидуальных гликозидов | |||
| Наперстянка (Digitalis) пурпуровая (purpureа) шерстистая (lanata) | Листья « | Порошок Экстракт | Дигитоксин Кордигит Лантозид Дигоксин Целанид | Дигитоксин Дигитоксин и Гитоксин; Сумма гликозидов наперстянки шерстистой; Дигоксин; Ланатозид С |
| Строфант Комбе (Strophanthus Kombe) | Семена | Строфантин К | К-строфантин К-строфантозид | |
| Ландыш ( Convallaria ) | Трава (листья и соцветия) | Настойка | Коргликон | Конваллязид Конваллятоксин |
| Горицвет (адонис весенний, черногорка) | Трава | Настой Экстракт | Адонизид | Адонитоксин Цимарин |
Недостатки новогаленовых и галеновых препаратов:
— непостоянная активность (хотя их приготавливают из одинакового количества сырья, но в этом сырье (а затем и в препарате) в зависимости от почвы, влажности, содержится неодинаковое количество активного вещества);
— в галеновых препаратах присутствуют балластные вещества, сапонины, которые могут нарушать всасывание гликозидов, раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В современной медицине преимущественно используют чистые сердечные гликозиды.
Фармакологические эффекты сердечных гликозидов. Основные проявления действия сердечных гликозидов на сердце следующие:
— увеличение силы сердечного сокращения (положительное инотропное
— урежение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное
— замедление проводимости (отрицательное дромотропное действие);
— увеличение возбудимости миокарда (положительное батмотропное действие).
В диапазоне терапевтических доз возникают первые 2 эффекта, они и определяют клиническую ценность сердечных гликозидов при сердечной недостаточности. Влияние сердечных гликозидов на проводимость и возбудимость сердца рассматривается как признак их токсического действия, хотя способность угнетать проводимость используется при лечении некоторых форм сердечной аритмии.
Механизм действия сердечных гликозидов
1.Положительное инотропное действие . За счёт наличия в молекуле агликона ненасыщенного лактонного кольца происходит связывание SH-групп транспортной АТФ-азы мембраны кардиомиоцитов. В результате угнетения работы Na + -K + насоса ионы Na + накапливаются в клетке. При этом увеличивается ток внеклеточных ионов Са 2+ в кардиомиоциты (возможно за счёт стимуляции механизма транспортного обмена ионов Na + на Са 2+ , а также усиленного освобождения ионов Са 2+ из саркоплазматического ретикулума). В целом содержание ионов Са 2+ в саркоплазме увеличивается. Ca 2+ взаимодействует с тропониновым комплексом, устраняет его тормозящее влияние на образование связей актин + миозин. Повышается АТФ-азная активность миозина, что ведет к большему образованию актомиозиновых связей → увеличивается сила и скорость сокращения миокарда, систола развивается мощная за более короткий промежуток времени. Увеличение силы сердечных сокращений не сопровождается повышением потребления миокардом кислорода.
Сердечные гликозиды повышают эффективность работы сердца – повышаются запасы гликогена, улучшаются процессы энергоообразования за счёт лучшего использования субстратов окисления. Процесс энергообразования смещается от гликолитического к более «экономному» аэробному.
2.Отрицательное хронотропное действие. Сердечные гликозиды урежают число сердечных сокращений (замедляют ритм) благодаря чему удлиняется диастола, происходит большее наполнение желудочков кровью. Создаются условия для экономного режима работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются периодом отдыха. Происходит восстановление энергетических ресурсов в миокарде (синтез АТФ).
Основные причины замедления ритма сердечных сокращений:
1. Усиление вагусных влияний (возникновение сино-кардиального, аортокардиального, кардиокардиального рефлексов в результате раздражения барорецепторов сосудов и сердца).
2. Устранение симпатического рефлекса Бейнбриджа (в результате ликвидирования венозного застоя и устранения причины рефлекторной тахикардии).
3.Отрицательное дромотропное действие. Сердечные гликозиды снижают скорость проведения возбуждения. Этот эффект обусловлен как прямым действие сердечных гликозидов на проводящую систему сердца, так и активацией блуждающего нерва. В малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца, а автоматизм сердца повышают. Возникают аритмии ( в частности, экстрасистолы ).
Влияние сердечных гликозидов на гемодинамику. При сердечной недостаточности сердечные гликозиды:
— увеличивают ударный и минутный объём;
— снижают венозное давление (постепенно исчезают отёки);
— снижают объём крови в венах печени и системе воротной вены;
— снижают давление в легочной артерии;
Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов(печени, ж.к.т. и других) восстанавливаются;
— увеличивают диурез (косвенное действие сердечных гликозидов).
Диуретический эффект сердечных гликозидов.Диуретический эффект сердечных гликозидов обусловлен преимущественно улучшением гемодинамики и частично угнетающим влиянием на реабсорбцию ионов Nа + и Cl — в почечных канальцах. Предполагают также, что в механизме диуретического эффекта может иметь значение влияния препаратов на скорость метаболизма альдостерона и образование предсердного натрийуретического пептида. Все сердечные гликозиды отличаются по активности, скорости всасывания, длительности действия, способности к кумуляции и применению.
Активность сердечных гликозидов определяют методом биологической стандартизации и обозначают в ЕД (ЛЕД, КЕД). 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у подопытных лягушек. Биологическая активность строфанта и ландыша выше наперстянки. Но сила действия препаратов зависит не только от активности, но и от стойкости их в организме. Более стойкие сердечные гликозиды наперстянки при относительно меньшем содержании ЛЕД оказывают более сильное действие при клиническом применении.
Фармакокинетика сердечных гликозидов.Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные – дигитоксин (90-95 %) и дигоксин (50-80 %), хорошо – целанид (20-40 % ). Очень плохо всасывается (2-5 %) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки. После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживаются не более 1% от введённой дозы. Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.
Таблица 2. Сравнительная характеристика ряда сердечных гликозидов наперстянки и строфанта по скорости всасывания при различных путях введения
| Препарат | Всасывание из кишечника, % | Латентный период | Скорость развития максимального эффекта | ||
| При введении внутрь | При внутривенном введении | При введении внутрь | При внутривенном введении | ||
| Дигитоксин Дигоксин Строфантин | 90-100 50-80 2-5 | 2 ч 30 мин-2ч — | — 5-30 мин 5-10 мин | 12ч 6-8 ч — | — 1-5ч 30-90 мин |
Схема 1. По скорости развития кардиотонического эффекта сердечные гликозиды можнопредставить следующим рядом:
Строфантин = Коргликон > Целанид > Дигоксин > Дигитоксин
Длительность кардиотонического влияния СГ определяется скоростью инактивации СГ в организме, связыванием их с белками плазмы и скоростью выведения.
Таблица 3.Сравнительная характеристика ряда сердечных гликозидов наперстянки и строфанта по скорости выведения
| Сердечные гликозиды | Скорость выведения вещества | Выраженность кумуляции | ||
| За 24 ч, % | Снижение содержания в плазме крови на 50% | Полное выведение | ||
| Дигитоксин Дигоксин Строфантин | 7-10 20-30 85-90 | 8-9дней 34-36 часов 8 часов | 2-3 нед. и более 2-7 дней 1-3 дня | + + + + + + + + + |
Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в пределах суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой – дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед.) Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой –дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней). По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфанта распологаются в следующем порядке:
дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин.
Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин.
-последовательное отщепление молекулы сахара;
-образование коньюгатов (с глюкуроновой кислотой);
Принципы гликозидотерапии. Терапия сердечными гликозидами начинается с насыщения организма препаратом, после чего достигнутый эффект сохраняют поддерживающими дозами.
1.Метод быстрой дигитализации (больной в течении 24-36 часов получает насыщенную дозу), здесь часто возникают токсические явления;
2.Применение средних доз (в течении 3-4 дней), при этом оптимальное действие наступает сравнительно быстро, а интоксикация реже;
3.Медленная дигитализация (в течении 6-7 дней) небольшими дозами, самый щадящий метод.
Поддерживающая доза вычисляется с учетом коэффициента элиминации;
Коэффициент элиминации – количество препарата, выводимого за сутки (%), от его величины, находящейся в организме.
Поддерживающая доза = 
Интоксикация сердечными гликозидами. Симптомы интоксикации практически одинаковы для всех СГ. Токсические явления чаще всего наблюдаются при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции: они проявляются кардиальными и экстракардиальными нарушениями (аритмии, АV блок). Наиболее часты и опасны нарушения проводимости и возбудимости. В основе угнетения проводимости в атриовентрикулярном узле и пучке Гиса, и повышение возбудимости миокарда лежит нарушение ионного баланса: возрастающий дефицит К + в клетке, увеличение ионизированного Са 2+, усиление тонуса блуждающего нерва. Нарушение проводимости клинически проявляется блокадой сердца различной степени вплоть до полного АV блока, начальные проявления могут быть зарегистрированы на ЭКГ (увеличение РQ). Повышение возбудимости миокарда клинически проявляется возникновением экстрасистол (желудочковых).Наиболее частая причина смерти при отравлении –мерцание желудочков. Так же при интоксикации СГ начинает снижаться минутный объем и появляются явления сердечной недостаточности (отеки, одышка, увеличенная печень, снижение диуреза и др.). Возникают диспепсические расстройства–потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, возможна диарея. Причинами рвоты являются раздражение слизистой желудка, активация хеморецептивной зоны рвотного центра.
Неврологические симптомы– слабость, утомляемость, головные боли, боль по ходу лицевого и тройничного нерва, психоз, снижается острота зрения, появляется ксантопсия и искажение восприятия предметов, парестезии, невриты. Возможно развитие аллергических реакций.
Лечение. Лечение отравления препаратами наперстянки и другими СГ направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Отмена препарата, промывание желудка. Препараты калия – калия хлорид (в/в, внутрь), панангин, таб. «Аспаркам»; магния оротат; поляризующая смесь; унитиол (донатор сульфгидрильных групп); препараты, связывающие Са 2+ –трилон Б(динатриевая соль ЭДТА) (в/в); цитрат натрия. При аритмиях используют также дифенин, лидокаин, амиодарон.Для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают – атропин.
источник
Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием. Они являются основными ЛС, используемыми при лечении острой и хронической сердечной недостаточности, поэтому значение этих препаратов очень велико.
Сердечные гликозиды содержатся во многий растениях: наперстянка (пурпурная, шерстистая, ржавая, реснитчатая, крупноцветная), строфант, ландыш, горицвет, желтушник и др. В народной медицине используются давно. В России наперстянку начали выращивать с 1730 г. Лечебные свойства наперстянки впервые описал и внедрил ее а практику английский врач и ботаник Уитеринг в 1785 г. Большой вклад в изучение сердечных гликозидов внесли русские ученые. В 1865 г. Е. П. Пеликан изучил действие строфанта на сердце. Действие горицвета исследовав Н. А. Бубнов, а действие ландыша — Н. П. Богоявленский в лаборатории И. П. Павлова при клинике С. П. Боткина (1880–1881 гг). Н. Д. Стражеско в 1910 г. внедрил в клиническую практику строфантин. В СССР изучением сердечных гликозидов широко занимались А. И. Черкес и его школа фармакологов (И. С. Чекман и др.).
Молекула сердечных гликозидов состоит из двух частей: сахаристой (гликон) и несахаристой (агликон, генин). Агликон имеет стероидную структуру и обеспечивает специфическое действие на миокард, Глюкон представляет различные сахара и определяет фармакокинетические особенности гликозидов (растворимость, всасывание, проникновение через мембраны, связывание с белками, распределение, выведение) и, следовательно, влияет на активность и токсичность. Основными гликозидами являются дигитоксин (из наперстянки пурпурной), дигоксин (из наперстянки шерстистой), строфантин (из строфанта), комваллатоксин (из ландыша).
фармакокинетика. Всасывание в ЖКТ прямо зависит от растворимости в липидах: чем выше растворимость, тем полнее всасывание (дигитоксин — 95–100%, дигоксин — 50–80%, целанид — 20–40%, строфантин и коргликон — 2–5%). Поэтому дигитоксин целесообразно вводить через рот, дигоксин и целанид можно назначать как внутрь, так и парэнтерально, строфантин и коргликон — только парэнтерально. Внутрь назначают также препараты горицвета — настой травы, адонизид. Всасывание гликозидов зависит от ряда факторов и может отличаться у разных больных в 2–3 раза. Всасывание ухудшается при приеме во время еды или сразу после нее, при гиповитаминозах, нарушениях кровообращения, заболеваниях ЖКТ, печени, под влиянием некоторых ЛС (антациды, содержащие алюминий, тетрациклины, аминогликозиды, слабительные, ганглиоблокаторы, м-холиноблокаторы). Галеновые препараты (порошки, настои, настойки), а также неогаленовые всасываются хуже, чем чистые гликозиды.
При парэнтеральном введении препараты гликозидов необходимо разводить изотоническим раствором натрия хлорида или 5–10% раствором глюкозы. Гипертонические растворы глюкозы (20–40%), натрия гидрокарбонат, аскорбиновая кислота инактивируют глюкозиды, поэтому несовместимы с ними. Сердечные гликозиды обладают сильным раздражающим действием и при введении под кожу или в мышцу вызывают резкую боль, а при повторных введениях — дегенерацию ткани. Поэтому эти пути введения используют редко, предварительно вводя в место инъекции 1–2% раствор новокаина.
В крови сердечные гликозиды связываются с белками в зависимости от полярности молекул: чем меньше полярность, тем больше связь (у дигитоксина — 97%, у дигоксина и целанида — 15–30%, строфантин и коргликон практически не связываются). Поэтому строфантин и коргликон быстро покидают сосудистое русло и проникают в миокард, действуя быстро. Действие гликозидов наперстянки развивается постепенно по мере отщепления от молекул белка и проникновения в миокард. Наиболее медленно этот процесс развивается при применении дигитоксина. Этим объясняется разная продолжительность латентного периода действия гликозидов.
При гипопротеинемии (болезни печени, почек, дистрофия) связь с белками снижается и возрастает свободная фракция гликозида, в результате чего повышается его токсичность, В таких случаях лучше использовать строфантин или коргликон, действие которых не зависит от содержания белков крови. Некоторые вещества (бутадион, сульфаниламиды, фенобарбитал, бутамид, неодикумарин, холестерин, свободные жирные кислоты) могут вытеснять гликозиды из связи с белками, что также увеличивает опасность интоксикации.
Терапевтические и токсические эффекты гликозидов определяются их концентрацией в миокарде, которая зависит от растворимости в липидах и связывания с белками тканей. Дигитоксин поглощается миокардом в 6 раз больше, чем строфантин. Поскольку он образует более прочные связи с белками, выведение его из миокарда происходит значительно медленнее, чем других гликозидов. С этим связаны продолжительность эффекта и способность к кумуляции.
Элиминация (обезвреживание) гликозидов происходит в печени и почках. Строфантин и коргликон практически не подвергаются биотрансформации и выделяются с желчью до 90% в неизмененном виде. Так как они всасываются в ЖКТ плохо, то почти полностыо выводятся с каловыми массами. Патология почек мало влияет на их кинетику, но при нарушении желчевыделительмой функции может возникнуть кумуляция. Дигоксин преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде, поэтому при нарушений выделительной функции почек его действие усиливается и возрастает опасность кумуляции. Дигитоксин инактивируется в печени и выводится в виде метаболиитов и конъюгатов, поэтому для его обезвреживания основное значение имеет состояние печени.
Классификация сердечных гликозидов основана на особенностях их фармакокинетики. Их подразделяют на 3 группы: 1) гликозиды быстрого, но непродолжительного действия (строфантин, коргликон); 2) гликозиды средней продолжительности действия (дигоксин, целанид); 3) гликозиды длительного действия (дигитоксин). Сравнительная характеристика гликозидов приведена в таблице.
Развитие максимума эффекта
КЭ — коэффициент элиминации (количество обезвреженного гликозида за 24 часа, выраженное в % от введенной дозы); ПП — период полувыведения (время, в течение которого концентрация ЛВ в крови снижается на 50%).
Данные, представленные в таблице, показывают, что наиболее длительно задерживается в организме дигитоксин, поэтому он обладает высокими кумулятивными способностями, что необходимо учитывать при его назначении. Способность накапливаться в организме менее выражена у дигоксина и слабо проявляется у строфантина и коргликона. По длительности действия и способности к кумуляции глинозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин > коргликон > адонизид.
. Фармакодинамика. Основным свойством гликозидов является их избирательное действие на сердце, которое характеризуется 5 основными эффектами: 1) положительное инотропное действие (усиление и укорочение систолы); 2) отрицательное хронотропное действие (удлинение диастолы и урежение сердечных сокращений); 3) отрицательное дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящим путям сердца); 4) положительное тонотропное действие (повышение тонуса миокарда и уменьшение размеров дилатированного сердца);
5) положительное батмотропное действие (повышение возбудимости миокарда).
Наиболее ценным свойством гликозидов является первичное кардиотоническое (инотропное) действие, в результате чего возрастает коэффициент полезного действия миокарда и уменьшается или ликвидируется сердечная недостаточность. Систола становится более быстрой и мощной. Это сопровождается увеличением ударного и минутного объема сердца. Систолический эффект гликозидов на ЭКГ проявляется увеличением амплитуды зубца К, укорочением комплекса QRS и интервала Q–Т, снижением S–Т ниже изоэлектрической линии, уменьшением или инверсией зубца Т.
Кардиотонический эффект гликозидов обусловлен влиянием на обменные процессы в сердечной мышце. Считают что МД гликозидов связан первично с угнетением транспортной Nа+-К+-АТФ-азы мембран кардиомиоцитоа, что приводит к увеличению концентрации ионов натрия внутри клетки и снижению содержания ионов калия. Это сопровождается, увеличением входа ионов кальция в клетки и высвободения их из депо в саркоплаэматическом ретикулюме внутри клеток. Повышение концентрации Са ++ ослабляет тормозное влияние тропонинового комплекса на сократительный белок (актомиозин) миокарда, что проявляется усилением сокращения мышечных волокон. Происходит сдвиг соотношения концентраций натрия и калия, кальция и калия в пользу первых. Если этот сдвиг не выходит за пределы нормальных границ, работа сердца улучшается. Увеличение концентрации Са ++ выше нормы и снижение калия (гипокалигистия) в миокарде сопровождается развитием интоксикации.
Под влиянием Са ++ увеличивается высвобождение катехоламинов из симпатических окончаний и депо, усиливается гликогенолиз, процессы окислительного фосфорилирования, образование макроэргов (АТФ, креатиифосфат) и их утилизация, улучшается утилизация молочной кислоты. При интоксикации содержание АТФ, креатинфосфата, гликогена, наоборот, падает. Гликозиды вызывают сдвиг окислительных процессов в сторону аэробного гликолиза, в результате чего улучшается утилизация кислорода и повышается коэффициент полезного действия сердца (отношение полезной работы к потребленному кислороду). Происходит разрыв порочного круга.
Отрицательное хронотропное действие проявляется в удлинении диастолы и урежении сердечных сокращений. Это имеет важное значение, так как увеличивается время отдыха сердечной мышцы и наполнение кровью сердца. МД связан с усилением влияний вагуса в результате раздражения барорецепторов дуги аорты возросшей систолической волной и окончаний чувствительных нервов в сердце самим гликозндом, что приводит к рефлекторному возбуждению центра вагуса. Определенное значение имеет ослабление рефлекторных влияний с устьев полых вен (рефлекс Бейнбриджа) в результате снижения венозного давления.
Отрицательный дромотропный эффект (замедление проводимости) связан с прямым действием гликозидов на атрио-вентрикулярный узел и пучок Гиса, а также с возбуждением вагуса. Он имеет значение при наличии мерцательной аритмии, так как усиливает фильтрацию импульсов, угнетая проведение беспорядочных импульсов из эктопических очагов возбуждения в предсердиях
Положительный тонотропный эффект связан непосредственно с инотропным и проявляется в укорочении нитей миофибрилл и уменьшении размеров дилатированного сердца, что имеет положительное значение для его кровоснабжения и метаболизма.
Сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительный батмотропный эффект). Однако в больших дозах они снижают возбудимость и повышают автоматизм сердца, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, посылающих импульсы независимо от синусного узла, и возникновению аритмии (экстрасистолия).
Критерием лечебного действия гликозидов является уменьшение или исчезновение признаков сердечной недостаточности, увеличение ударного и минутного объема, нормализация пульса, повышение пульсового АД, урежение сердечного ритма до 55–60 в 1 мин, нормализация АД и снижение центрального венозного давления, исчезновение отеков, одышки, цианоза, увеличение суточного диуреза, снижение массы тела, нормализация ЭКГ.
Применение сердечных гликозидов. Показанием для назначения является наличие или угроза возникновения острой, и хронической сердечной недостаточности. Однако применение их должно быть строго обоснованным, нешаблонным и под тщательным врачебным контролем. Гликозидная терапия включает 2 фазы: насыщения и поддержания.
1. Фаза насыщения преследует цель обеспечить быстрое. создание оптимальной концентрации гликозида в сердце, т.е. полной терапевтической дозы (ПТД). ПТД для строфантина составляет 0,6 мг, для дигитоксина — 2 мг, для дигоксина — 3 мг внутрь и 2 мг в/в. Для достижения фазы насыщения используют 3 темпа: а) быстрый — 1–1,5 сутки; б) средний — 3–5 суток; в) медленный — 5–7 суток. Для быстрого темпа насыщения используют преимущественно строфантин или коргликон, реже — дигоксин. Ои применяется при возникновении острой сердечной недостаточности. ПТД вводят в/в в течение 24–36 ч в 3 приема. При среднем темпе используют дигоксин. реже строфантин или коргликон, ПТД которых вводят по схеме за 3–5 суток. Медленный темп насыщения обычно осуществляют дигитоксином или дигоксином, которые назначают внутрь по схеме в течение 5–7 суток.
2. Фаза поддержания имеет целью стабилизацию достигнутого лечебного эффекта с помощью поддерживающих доз (ПД). ПД определяют на основании коэффициента элиминации (см. таблицу) по формуле:
Например. ПТД дигоксина равна 3 мг, КЭ =20%; ПД, следовательно, будет равна 0,6 мг. Эту дозу после достижения насыщения назначают ежедневно в 1–2 приема. Так как поддерживающая терапия проводится длительно, предпочтение отдают дигитоксину и дигоксину, которые хорошо всасываются а кишечнике.
Основой рациональной терапии является насыщение глнкозидами до уровня индивидуальной оптимальной потребности. Фазу насыщения необходимо проводить в стационаре под тщательным контролем, помня, что у разных больных индивидуальная ПТД может отличаться от ПТД препарата. Поэтому нужно руководствоваться прежде всего клиническими данными.
При назначении сердечных гликозидов детям необходимо учитывать некоторые особенности, которые проявляются преимущественно до 3 лет.
1. У детей раннего возраста отсутствует или слабо выражено ваготропное действие гликозидов, так как тоническое возбуждение вагуса проявляется только к 2,5–3 годам. Поэтому бесплодно и опасно добиваться у них брадикардии как у взрослых. Урежение ритма не должно быть ниже 90–100 в 1 мин.
2. У новорожденных (до 1 мес), особенно у недоношенных, чувствительность к гликозидам повышена и легко возникают тяжелые нарушения ритма сердца.
3. У детей раннего возраста концентрация гликозидов в миокарде нарастает значительно быстрее, чем у взрослых благодаря функции тебезиевых вен и рыхлости миокарда. В то же время толераитность миокарда к гликозидам выше, чем у взрослых. Поэтому для достижения терапевтического эффекта необходимо создавать более высокие концентрации в плазме крови, что приводит к уменьшению широты терапевтического действия и повышает риск интоксикации. Так, оптимальная концентрация дигоксина в крови у детей до 2 лет равна 30 нг/мл, а у взрослых — 24 нг/мл; поддерживающая доза равна соответственно 0,004 мг/кг и 0,0014 мг/кг.
Взаимодействие сердечных гликозидов с другими ЛС. Они являются частью комплексной терапии сердечной недостаточности. Если она развивается на фоне пневмонии или других тяжелых инфекций, гликозиды сочетают с противомикробными средствами, витаминотерапией, противогистаминными и др. При наличии миокардита их применяют совместно со стероидными и нестероидными противоспалительными средствами. При тяжелых отеках используют диуретики. Кортикостероиды, диуретики (за исключением калийсберегающих) способствуют выведению калия, что усиливает токсические эффекты гликозидов. Для устранения дефицита калия назначают препараты калия (калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат), пищевые продукты, богатые калием (печеный картофель, сушеные фрукты и др.). Эффективность гликозидов повышают анаболические ЛС, усиливающие синтез белка, витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, фолиевая кислота), витамины А, С, Е, кокарбоксилаза. стимулирующие белковый, углеводный, липидный обмен, окислительно-восстановительные процессы и энергообразование, ингаляция кислорода, уменьшающая гипоксию миокарда.
Интоксикация сердечными гликозидами обычно развивается при неправильном дозировании, повышенной чувствительности, при комбинировании с препаратами, вызывающими гипокалиемию, с препаратами кальция. Механизм развития токсического эффекта связан с резким угнетением транспортной АТФ-азы, результатом чего является избыточная потеря К + клетками миокарда и чрезмерное повышение концентрации Са ++ . Это приводит к нарушению мембранных процессов (поляризации и деполяризации), угнетению обмена веществ. Функция миокарда ослабевает и усиливается сердечная недостаточность. Резко угнетается проводимость, может развиться блокада сердца. Повышение автоматизма вызывает появление множественных эктопических очагов возбуждения и нарушений сердечного ритма. Эти эффекты усиливаются нейротропными влияниями: перевозбуждение вагуса, выделение избыточного количества катехоламинов.
Симптомы интоксикации подразделяют на следующие группы: 1) кардиальные — нарушения ритма (экстрасистолия). резкая брадикардия, затем тахикардия, признаки атрио-вентрикулярной блокады на ЭКГ, нарастание сердечной недостаточности; 2) диспептические расстройства — потеря аппетита, тошнота, рвота, боли а животе; 3) нарушение зрения — ксантопсия (окраска предметов в желтый цвет), нарушение восприятия размеров тел, появление колец или шаров перед глазами (связаны с невритом зрительного нерва); 4) нервно-психические — слабость, бессоница, головная боль, головокружение, спутанность сознания, нарушение речи,
Неотложная помощь при интоксикации. Необходимо отменить препарат, промыть желудок, назначить внутрь активированный уголь, солевое слабительное. Для химической нейтрализации гликозида назначают унитиол в/м. Для восполнения потери калия применяют калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат, раствор глюкозы с инсулином для лучшего проникновения калия в клетки. Избыток кальция можно нейтрализовать введением натрия цитрата, этиленаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), тетацина-кальция. Для нормализации ритма сердца применяют лидокаин, верапамил, этмозин, дифенин.
Неудачи при лечении сердечными гликозидами чаще всего бывают при неправильном подборе доз и нарушении принципов гликозидной терапии. Отсутствие успеха может быть связано с тем, что резервы миокарда исчерпаны, а тяжелые нарушения электролитного баланса приводят к интоксикации уже после первых приемов гликозида. Повышенная чувствительность к гликозидам бывает при активном ревматизме, при синих врожденных пороках сердца у детей (стеноз устья легочной артерии, тетрада Фалло). При инфекционно-аллергическом миокардите, наоборот, нередко наблюдается резистентность к гликозидам.
Сердечные гликозиды противопоказаны при нарушении сердечной проводимости, блокаде атрио-вентрикулярного узла, аритмии желудочков, дефиците калия.
источник
Это препараты, основное действие которых проявляется на сердце при его недостаточной функциональной способности.
Источниками их получения являются:
из растения строфанта (строфантин)
наперстянки (дигитоксин, дигоксин, целанид)
В химической структуре различают 2 части:
агликон – основной компонент
гликон – сахаристый остаток.
Агликон у всех гликозидов одинаковый, в основе химической структуры лежит полициклическая группа циклопентанпергидрофенантрена , в ней присутствует лактонная группировка, определяющая специфические эффекты сердечных гликозидов.
Гликон представляет собой сахаристую часть молекулы, присоединенную к агликону, она определяет различие гликозидов: у дигитоксина он состоит из 3 молекул дигитаксозы, у строфантина – из глюкозы и т.д.
Фармакокинетика – определяется прежде всего степенью полярности молекул, а она зависит от количества ОН- (гидроксильных групп ) в агликоне. На основе этого существуют три группы сердечных гликозидов:
1-Я группа – ПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – имеют 4-6 ОН-групп, находятся в диссоциированном состоянии (строфантин, коргликон). Их основные свойства:
хорошо растворимы в воде, но плохо в жирах
плохо всасываются в ЖКТ, биодоступность около 3-5%, поэтому внутрь не назначаются
плохо связываются с белками, активная фракция быстро оказывает лечебный эффект
2-я группа – НЕПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – находятся в недиссоциированном состоянии (дигитоксин, метилдигитоксин), имеют такие свойства:
плохо растворимы в воде, хорошо в жирах
хорошо всасываются в ЖКТ, биодоступность около 100%
в крови до 90% связаны с белками (альбуминами), то есть много неактивной фракции, медленное действие
большая их часть метаболизируется в печени, а затем выводится с почкой в виде неактивных метаболитов
участие в печеночно-кишечной циркуляции до 25%, что обеспечивает длительное пребывание препарата в организме
назначаются исключительно внутрь в таблетках.
3-Я группа – ОТНОСИТЕЛЬНО ПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – имеют немного ОН-групп, что придает им некоторую полярность (дигоксин, целанид), можно отметить следующие их свойства:
биодоступность около 40-50%
хорошо растворяются в воде и жирах
в печеночно-кишечной циркуляции участвует около 7-8%
назначается и в таблетках, и в ампулах
Таблетированные препараты назначаются по схеме насыщения (дигитализации), в их применении выделяют 2 периода: период дигитализации, период поддерживающих доз. Для таких препаратов важно применение понятия «коэффициент (квота) элиминации КЭ» – это количество препарата, которое метаболизируется и выводится из организма за 24 часа.
Чем выше квота элиминации, тем меньше опасность кумулирования (накопления) препарата в организме, это происходит в результате печеночно-кишечной циркуляции.
У строфантина КЭ=40-50% (нет кумуляции), дигитоксин (КЭ=7%) — тут при повторном назначении происходит кумуляция и может возникнуть опасность интоксикации.
Доза насыщения – это та доза препарата сердечного гликозида, при действии которого на организм достигается терапевтический эффект и не оказывается токсического действия.
Сердечные гликозиды оказывают однотипное действие на организм, главные эффекты реализуются в сердце:
кардиотонический эффект (положительный инотропный) – увеличивается сила сердечных сокращений, растет систолическое давление
отрицательный хронотропный эффект – замедляется ЧСС, брадикардия
отрицательный дромотропный эффект – торможение проводимости миокарда
токсический эффект при передозировке (положительный батмотропный эффект) – повышается возбудимость миокарда.
Рассмотрим влияние сердечных гликозидов на кардиомиоциты:
растет сила сердечных сокращений без повышения потребности миокарда в кислороде
положительный эффект на миозиновую АТФ-азу, улучшается энергетика сокращения
тормозится работа Nа-Са-оинообменника, который удаляет ионы кальция в обмен на ионы натрия
снижается активность Nа-К-АТФазы в терапевтических дозах на 5-7%
отсюда вытекают КЛИНИЧЕСКИЕ эффекты гликозидов:
усиливается сердечный выброс
лучше кровоснабжаются внутренние органы
уменьшаются симтомы сердечной недостаточности (падает венозное давление, отеки, исчезает акроцианоз).
н. Геринга
Влияние на клетки проводящей системы:
прямое торможение натрий-калиевой АТФазы
торможение новой импульсной волны
рефлекторное возбуждение центра вагуса (брадикардия и снижение проводимости).
Клинически это проявляется противоаритмическим эффектом, миогенной дилятацией, гасятся гетеротопные очаги возбуждения, котогрые генерируют дополнительное возбуждение. Лечебное значение – при суправентрикулярных аритмиях.
Нежелательное побочное действие возникает при передозировках. Причиной является снижение потенциала покоя в клетках проводящей системы вследствие торможения активности более 10% натрий-калиевой АТФазы. При этом повышается возбудимость миокарда, что клинически проявляется гетеротопными очагами возбуждения. В желудочках он генерирует экстрасистолы, повышается возбудимость синусного узла и он выходит из-под контроля вагуса, формируются нарушения ритма сердца.
ЭКСТРАКАРДИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ
седативное действие – можно использовать для лечения неврозов растительные препараты сердечных гликозидов:
настой травы весеннего горицвета
микстура Бехтерева (горицвет весенний, бромид натрия, кодеин)
мочегонное действие – вследствие усиления диуреза; тормозится реабсорбция натрия в проксимальных канальцах почек, угнетается натрий-калиевая АТФаза мембран клеток почечных канальцев, уменьшаются отеки.
КЛАССИФИКАЦИЯ сердечных гликозидов по ДЛИТЕЛЬНОСТИ действия.
ПРЕПАРАТЫ БЫСТРОГО ДЕЙСТВИЯ:
при внутривенном применении максимум эффекта через 0,5-2 часа, латентный период 5-10 минут, длительность действия 8-12 часов.
ПРЕПАРАТЫ СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ (относительной полярности):
применяется и внутрь и внутривенно:
внутривенно – максимум эффекта через 2-5 часа, латентный период 5-30 минут, длительность действия 10-12 часов
внутрь – максимум эффекта через 4-6 часов, латентный период 1-2 часов, длительность 24-36 часов.
ПРЕПАРАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (неполярные гликозиды):
только внутрь – максимальный эффект через 6-12 часов, латентный период 2-3 часа, длительность эффекта 2-3 дня.
ПОКАЗАНИЯ к применению сердечных гликозидов:
острая сердечная недостаточность (строфантин, коргликон – внутривенно разводят в физ.растворе, или 5% глюкозе, вводят очень медленно)
хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (тут гликозиды среднего и длительного действия, наименее опасен дигоксин)
предсердная аритмия у больных с хронической сердечной недостаточностью.
ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ на ЭКГ.
усиление сердечных сокращений – это отражает снижение QRS (кардиотоническое действие)
брадикардия – увеличение интервала R-R
замедление проводимости – рост интервала Р-Q в пределах возрастных норм
уменьшение зубца Т или его “извращение”, то есть выравнивание, сглаживание коронарного Т, приближение к норме.
ИНТОКСИКАЦИЯ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ.
Причина – накопление сердечных гликозидов при повторном применении (кумуляция), наиболее опасны в этом отношении препараты средней и длительной продолжительности (дигитоксин, метилцистеин).
В основе клинической картины лежит повышение возбудимости миокарда.
При терапевтических дозах ингибируется 5-7% натрий-калиевой АТФ-азы мембран кардиомиоцитов. При угнетении более 10% возникает токсический эффект, снижается концентрация калия, уменьшается утечка К+ на наружной поверхности мембраны, возникают гетеротопные очаги возбуждения в миокарде, угнетение АВ-узла приводит к атриовентрикулярным блокадам.
Условно можно выделить 2 стадии отравления сердечными гликозидами:
ранняя стадия – желудочковые экстрасистолии от гетеротопных очагов возбуждения, замедление АВ-проводимости, выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 в минуту – показатель передозировки)
тяжелая стадия – здесь отмечаются такие симптомы:
усугубление сердечных аритмий (би- и тригеминии)
появление эктопических очагов в различных участках (политопные экстрасистолии)
мерцание и трепетание желудочков и предсердий (остановка сердца в диастолу)
смена брадикардии на тахикардию
для предотвращения всасывания – активированный уголь, карболен, холестирамин
функциональные антагонисты или антидоты (в молекуле Nа+К+-АТФ-азы активный центр для связывания натрия находится на внутренней поверхности мембраны, для калия – с наружной), поэтому чтобы активировать этот белок, нужно назначить препараты калия — калия хлорид в\в капельно, панангин (аспаркам). Антидот – унитиол 5% внутривенно, трилон Б (ЭДТА) в водном растворе, хорошо связывается с кальцием. ДИГИБИД – это специфический антидот, препарат, образующий в крови водорастворимые соединения с ядом и выводится с мочой. Представляет собой очищенные Fab-фрагменты антител, полученные иммунизацией дигоксином.
Симптоматическая терапия – борьба с аритмиями:
источник