Осложнения при приеме ксарелто

КСАРЕЛТО

КСАРЕЛТО: инструкция по применению и отзывы

Клинико-фармакологическая группа

Действующее вещество

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки «2.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

1 таб.
ривароксабан (микронизированный)	2.5 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 40 мг, кроскармеллоза натрия — 3 мг, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) — 3 мг, лактозы моногидрат — 35.7 мг, магния стеарат — 0.6 мг, натрия лаурилсульфат — 0.2 мг.

Состав оболочки: краситель железа оксид желтый — 0.015 мг, гипромеллоза 15 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) — 1.5 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)) — 0.5 мг, титана диоксид — 0.485 мг.

10 шт. — блистеры (10) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. — блистеры (7) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. — блистеры (12) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. — блистеры (14) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Фармакологическое действие

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 сек.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

В период лечения препаратом Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT на ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. C max достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и C max при приеме препарата в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто в дозировке 2.5 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности CV% составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и C max на 29% и 56% соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и C max ) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови — приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний V d — приблизительно 50 л.

При приеме внутрь приблизительно 2/3 полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCRP (белка резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T 1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной расы, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Пациенты с нарушением функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений.

У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с КК С осторожностью

С осторожностью следует применять препарат:

при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной острой язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе);
при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;
при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин);
у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН);
ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром);
пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Дозировка

Препарат Ксарелто 2.5 мг следует принимать по 1 таб. 2 раза/сут независимо от приема пищи.

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после ОКС

После ОКС рекомендуемый режим приема для профилактики сосудистых событий составляет по 1 таб. препарата Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.

Лечение препаратом Ксарелто 2.5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС или ЗПА составляет по 1 таб. препарата Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг. Лечение препаратом Ксарелто 2.5 мг должно быть долгосрочным при условии, что получаемая польза перевешивает имеющиеся риски.

У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность препарата Ксарелто 2.5 мг при приеме 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось.

Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг 1 раз/сут может быть начато в любое время.

Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто 2.5 мг в обычной дозе, т.е. в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка препарата Ксарелто может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом препарата Ксарелто. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.

Дополнительная информация для особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения.

Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется.

Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс B по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс C по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы не требуется, если препарат Ксарелто применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести.

Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов препарат Ксарелто необходимо применять с осторожностью.

Применение препарата Ксарелто не рекомендовано у пациентов с КК Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ксарелто

При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто, поэтому данный показатель не следует использовать с такой целью.

Переход с терапии препаратом Ксарелто на терапию антагонистами витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что при переходе с препарата Ксарелто на терапию АВК препарат Ксарелто может способствовать повышению МНО.

У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение МНО не составит ≥2.0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением МНО. Т.к. пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто и АВК, МНО следует оценивать не ранее, чем через 24 ч (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто МНО в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 ч после последнего приема препарата Ксарелто.

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с терапии препаратом Ксарелто на терапию парентеральными антикоагулянтами

Следует отменить препарат Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата Ксарелто.

Дети и подростки (с рождения до 18 лет)

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется.

Коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется.

Побочные действия

Безопасность препарата Ксарелто оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто.

Таблица 1. Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто

Число пациентов*	Суммарная суточная доза	Максимальная продолжительность лечения
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава
6097	10 мг	39 дней
Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов
3997	10 мг	39 дней
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА
6790	День 1-21: 30 мг Начиная с 22 дня: 20 мг После минимум 6 месяцев терапии: 10 мг или 20 мг	21 месяц
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
7750	20 мг	41 месяц
Профилактика атеротромботических событий у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС)
10225	5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином	31 месяц
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА
18244	5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг или 10 мг в составе монотерапии	47 месяцев

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

Таблица 2. Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших лечение препаратом Ксарелто в клинических исследованиях III фазы

Показания к применению	Любые кровотечения	Анемия
Профилактика ВТЭ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава	6.8% пациентов	5.9% пациентов
Профилактика ВТЭ у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов	12.6% пациентов	2.1% пациентов
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА	23% пациентов	1.6% пациентов
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения	28 событий на 100 пациенто-лет	2.5 событий на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС	22 события на 100 пациенто-лет	1.4 события на 100 пациенто-лет
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА	6.7 событий на 100 пациенто-лет	0.15 события на 100 пациенто-лет*

* При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход.

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боль в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении препарата Ксарелто приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до Таблица 3. Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) и COMPASS*)

Часто	Нечасто	Редко
Со стороны крови и лимфатической системы
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)	Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов) А
Со стороны иммунной системы
Аллергическая реакция, аллергический дерматит
Со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль	Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок
Со стороны сердца
Тахикардия
Со стороны сосудов
Снижение АД, гематома
Со стороны органа зрения
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение, кровохарканье
Со стороны ЖКТ
Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запор А , диарея, рвота А	Сухость во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нарушение функции печени	Желтуха
Со стороны кожи и подкожных тканей
Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния	Крапивница
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Боль в конечностях А	Гемартроз	Кровоизлияние в мышцу
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины) А
Со стороны половой системы
Кровотечение из урогенитального тракта (включая меноррагию В )
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Лихорадка А , периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)	Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)	Локальный отек А
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение активности печеночных трансаминаз	Повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ А , повышение активности ЛДГ А , повышение активности липазы А , повышение активности амилазы А , повышение активности ГГТ А	Повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него)
Травмы, интоксикации и осложнения после манипуляций
Кровотечения после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома	Выделение секрета из раны А	Сосудистая псевдоаневризма С

A наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях;

B наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).

* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Т.к. частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и т.к. никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.

Наиболее частыми НЛР у пациентов, получавших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4.2%).

При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000 до Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки препарата Ксарелто для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. В связи со значительным связыванием ривароксабана с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или отменить лечение препаратом. T 1/2 ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

При необходимости можно проводить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности (контроль кровотечения), инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, можно применять специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто, весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто, отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP3A4, CYP2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (P-gp)/системы транспортного белка Bcrp (белок устойчивости рака молочной железы).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Ривароксабан не ингибирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.

Ривароксабан не индуцирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.

Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.

Одновременное применение ривароксабана с противогрибковым средством из группы азолов кетоконазолом (400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней C max ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.

Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг 2 раза/сут), являющимся мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней C max ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.

Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или Р-гликопротеином, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.5 раза и увеличению его средней C max в 1.4 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и C max , рассматривалось как клинически незначимое.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводил к увеличениию средней AUC и C max ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и C max и рассматривалось как клинически незначимое.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и C max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и C max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличению средней C max в 1.3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и C max и рассматривалось как клинически незначимое.

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут.

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и препарата Ксарелто (однократная доза 10 мг) наблюдался суммированный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана.

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa.

После одновременного применения препарата Ксарелто (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на препарат Ксарелто (20 мг) или с препарата Ксарелто (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и Hep-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние препарата Ксарелто.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины MHO при С trough ривароксабана (через 24 ч после приема первой дозы ривароксабана), т.к. в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияние этот показатель.

Между варфарином и препаратом Ксарелто не было зарегистрировано никакого фармакокинетического взаимодействия.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетическое взаимодействие между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) отсутствует.

Одновременное назначение с ингибитором протонового насоса омепразолом, блокатором гистаминовых Н 2 -рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении препарата Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг не выявлено.

Влияние на лабораторные параметры

Препарат Ксарелто оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep-тест) в связи со своим механизмом действия.

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное действие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе

Прием препарата Ксарелто в дозе 2.5 мг 2 раза/сут противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов.

Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом

Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом

Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта.

Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто, для выявления признаков кровотечения.

В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто должен быть прекращен.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.

Препарат Ксарелто, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:

врожденные или приобретенные нарушения свертывания;
неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;
недавно перенесенная острая язва ЖКТ;
сосудистая ретинопатия;
недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;
недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;
бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).

Пациенты, получающие препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.

Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.

У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2.5 мг 2 раза/сут с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто следует возобновить, как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять, и будет достигнут адекватный гемостаз.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана.

Безопасность и эффективность применения Ксарелто не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома

Применение препарата Ксарелто не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).

При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто.

Женщины детородного возраста

Препарат Ксарелто можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Удлинение корригированного интервала QT

Влияния препарата Ксарелто на длительность интервала QT выявлено не было.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Беременность и лактация

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены.

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер, ривароксабан противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Период грудного вскармливания

Данные о применении препарата Ксарелто для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто можно применять только после прекращения грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени при КК . Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется.

Источник статьи: http://health.mail.ru/drug/ksarelto/

Ксарелто

Ксарелто (Xarelto): 23 отзыва врачей, 5 отзывов пациентов, инструкция по применению, аналоги, инфографика, 1 форма выпуска.

Отзывы врачей о ксарелто

«Ксарелто» (ривароксабан) — антикоагулянт нового поколения, высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха. Назначается больным с фибрилляцией предсердий вместо «Варфарина». Не требует постоянного контроля МНО, что удобно для пациента. Препарат выбора с целью профилактики тромбозов глубоких вен нижних конечностей. Лизирует (растворяет) тромбы, возникшие после ЭВЛК (лазерного лечения варикозной болезни) — лечение EHIT (Endovenous heat-induced thrombosis).

Заменяется на инъекции низкомолекулярных гепаринов при активных кровотечениях: внутримозговых кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечениях.

Удобство приёма — 1 раз в сутки, внутрь.

Отличный и надёжный антикоагулянт, не требующий постоянной сдачи крови для проверки эффективности препарата и степени разжижения крови. Отлично лечит тромбофлебит в моей практике.

Отличный оральный антикоагулянт, который использую в своей практике у пациентов с ВТЭО. Хорошо изучен, отлично себя зарекомендовал. У препарата минимальное количество побочных эффектов и большой спектр показаний. Изучен у разных категорий пациентов.

Одинаковая стоимость препарата в разных дозировках (2,5; 10; 20).

Отличный препарат. Оральный антикоагулянт с максимальной доказательной базой. Применяю в своей нейрохирургической практике у пациентов с тромбоэмолическими осложнениями. Не требует тщательного контроля коагулограммы. Пациенты переносят препарат отлично.

Отдельно требует лоббирования возможность получения таких эффективных препаратов бесплатно за счет средств ОМС.

Новая дозировка препарата «Ксарелто» 2,5 мг 2 раза в сутки прекрасно зарекомендовала себя в комбинации с дезагрегантами у таргетной группы пациентов, в частности кардиохирургического профиля. Идеальна для больных, находящихся на листе ожидания для проведения диагностических и лечебных процедур, таких как коронароангиография, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, аорто-коронарное шунтирование. Эффективная у большинства пациентов с распространенным атеросклерозом при выборе любой тактики ведения, за исключением пациентов, находящихся на двойной дезагрегантной терапии, пациентов, имеющих показания к более высоким дозам антикоагулянтов и пациентов с выраженным риском кровотечений. Может быть назначена большинству пациентов после АКШ.

В реальной группе пациентов риски кровотечений существенно ниже, чем у включенных в COMPASS, что подтверждается анализом регистров. Существенных причин для отмены препарата у наших пациентов пока не было. Переносится в целом неплохо.

Комбинация антиагрегантов и антикоагулянтов у пациентов с распространенным атеросклерозом — самая ожидаемая в кардиологическом сообществе на протяжении почти 30 лет, похоже найдена и требует более широкого внедрения. Отдельно требует лоббирования возможность получения таких эффективных препаратов бесплатно за счет средств ОМС. Это позволило бы существенно снизить риски болезней, занимающих первые места в структуре смертности.

Из всех пероральных антикоагулянтов, наиболее эффективный и безопасный. Препарат эффективен не только с целью профилактики тромботических осложнений (как позиционируются некоторые «аналоги»), но и при лечении случившегося ТГВ, в том числе осложненного ТЭЛА. Риск значимых кровотечений и геморрагических осложнений крайне низкий при адекватном подборе дозировки. Отсутствие необходимости контроля свертывающей системы крови.

Цена высоковата. Учитывая, нередко, необходимость постоянного приема антикоагулянтов (мерцательная аритмия, рецидивирующие ТГВ и т.п.), не каждый пациент может позволить себе прием данного препарата.

Качество пока не подводило (в отличие от «аналогов»). Соотношение «цена-качество» соответствующее, хотя хотелось бы дешевле.

Это один самых эффективных таблетированных антикоагулянтов. Действуя на Х-фактор свертывания, он в достаточной степени действует на свертывающую систему крови. Несомненным достоинством данного препарата, по сравнению с «Варфарином», является безопасный прием, не требующий постоянного контроля коагулограммы. Удобная дозировка позволяет поэтапно снижать суточное количество препарата, что отлично выделяет этот препарат на фоне других антикоагулянтов нового поколения.

Хороший эффект и выживаемость пациентов.

Малые кровотечения являются довольно частым осложнением, особенно длительного приема, к примеру, у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Я считаю, что ривароксабан является абсолютным лидером в этой области, предлагая разные дозировки и схемы, перекрывая все возможные клинические сценарии. Я доверяю именно этому лекарственному средству и настоятельно рекомендую, как препарат, зарекомендовавший себя в реальной клинической практике.

Довольно эффективный препарат в сосудистой хирургии, применяется при тромбозах вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии. Несомненным преимуществом является отсутствие необходимости контроля МНО.

Повышенная кровоточивость вследствие выраженных антикоагулянтных свойств. Высокая стоимость препарата.

Хороший пероральный антикоагулянт, может использоваться при многих заболеваниях, не требует постоянного контроля показателя международного нормализованного отношения (МНО), что значительно облегчает жизнь многим пациентам.

Высокая стоимость препарата, далеко не каждый может позволить себе пожизненный приём «Ксарелто».

Доступен во многих аптеках без рецепта. Высокая биодоступность и эффективность. Хорошая переносимость пожилыми пациентами. Совместимость с большинством препаратов, принимаемых больными, перенёсшими острое нарушение мозгового кровообращения.

Побочных эффектов не отмечено.

Хорошо зарекомендовал себя в первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта при наличии соответствующих показаний для приёма.

Помимо отсутствия необходимости в контроле МНО, препарат идеально подходит для лечения тромбофлебитов глубоких вен в амбулаторных условиях изначально, так как не требуется предварительной гепаринотерапии под контролем АЧТВ. Также имеются результаты исследований, говорящих об эффективности данного лекарственного средства в лечении флеботромбозов на фоне онкологической патологии, при паранеопластическом синдроме.

Не каждый пациент финансово может себе позволить приём данного лекарства с лечебной целью, когда приходится принимать длительно. Особенно при рецидивирующем тромбофлебите и ТЭЛА его приём показан постоянный.

Препарат не требует контроля МНО, и в результате пациент не привязан к лаборатории при лечении этим средством. Хорошо переносится. Зарегистрирован по многим показаниям, хорошо изучен.

Дорого стоит, учитывая, что как правило требуется постоянный приём.

В неврологии используется в первую очередь для профилактики кардиоэмболического инсульта у пациентов с мерцательной аритмией и другими заболеваниями сердца, имеющими высокий риск тромбообразования.

«Ксарелто» — отличный препарат. Зарекомендовал себя. Чаще назначаю в дозе 20 мг 1 раз в сутки, для профилактики тромбоэмболических осложнений, у пациентов с фибрилляцией предсердий. Что немаловажно, не требует контроля МНО! Препарат безопасен в отношении геморрагических осложнений.

Цена высоковата, но эффективность отличная.

Отличный препарат для лечения ТГВ, преимущества в высокой эффективности и простоте применения. Не требует постоянного контроля МНО, чем облегчает жизнь и лечение пациентам, ведь за частую сдать анализы для пациентов, особенного пожилого возраста, становится затруднительным.

Нельзя отнести к недостаткам, но многих смущает дороговизна препарата.

Хороший препарат для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Важным его преимуществом является отсутствие необходимости в контроле свертывающей системы крови, как это необходимо при приёме варфарина. Кроме того, данный препарат принимается 1 раз в сутки, соответственно, имеет относительно короткий период выведения, что важно в том случае, когда требуется отмена антикоагулянтов, например, перед операцией.

Самый лучший и эффективный препарат для лечения больных с тромбофлебитом, флеботромбозом, подходит для больных с мерцательной аритмией, для профилактики ТЕЛА и ТГВ. При назначении у больных с острым тромбозом глубоких вен даже на уровне бедренно-подколенно-тибиального сегмента приводит к полной реканализации до 100% в течение первых 3-4 месяцев у 70-80% больных. Имеет высокую безопасность в отношении нежелательных геморрагических осложнений. Простота применения.

Препарат очень удобный в работе и позволил избавиться от применения инъекций низкомолекулярных гепаринов в лечении острого венозного тромбоза. Удобная дозировка лечебной дозы и ещё более удобный протокол профилактики ретромбоза. Легко осуществить переход с варфарина на ксарелто. Очень хорош у ослабленных и пожилых людей с повышенными уровнем креатинина (со снижением функции почек).

Были 2-3 раза сильные маточные кровотечения. Один раз пришлось отменять препарат из-за кровотечения из желудка, но без серьёзных последствий для жизни и здоровья больного. Но что мне не нравится, так это продолжительность назначения лечебной дозы при острых венозных тромбозах — 3 недели. За 3 недели тромб редко деградирует в ноль, а вот если увеличить продолжительность до 1,5 — 2 месяцев мы практически всегда можем добиться или полной или близкой к полной деградации тромба, но данная система назначения препарата называется «off label» и строго настрого запрещается говорить о таком назначении представителями компании «Баер»!

Отличный препарат, правда, недешевый, но удобный и в целом безопасный.

Отличный НОАК (новые оральные антикоагулянты), прекрасная альтернатива антагонистов витамина К. Постоянно использую в практике, при грамотном применении риск кровотечения минимален. Экономическая составляющая по цене на месяц полностью оправдывается качеством жизни и отсутствием необходимости контроля МНО, поездками в лаборатории для его контроля и необходимостью соблюдения жесткой диеты.

Удобная упаковка, практически исключающая «пропуск» приёма пациентом.

Дороговат, но он того стоит.

Оральный антикоагулянт с максимальной доказательной базой при ТГВ. Ни раз выручал в практике, даже при офф-лэбл применении. Прост, надежен, эффективен. Внимательно читайте инструкции — там всё просто и понятно.

Ксарелто — препарат который применяется в травматологии и ортопедии, после оперативных вмешательств, таких как реконструктивные операции на крупных суставах нижних конечностей, их эндопротезирования: тазобедренного сустава, коленного сустава, голеностопного сустава.

Уникальный препарат для профилактики тромбоэмболии легочной артерии после травматичных операций на нижних конечностях.

По моему опыту, препарат управляемый, вполне безопасный. Объективно о эффективности судить не могу — срок наблюдения за пациентами 2 года. Время покажет.

В рамках клинического регистра «Prospective, multicentre, international Registry of male and female patients newly diagnosed with Atrial Fibrillation and treated with Rivaroxaban» RIVER TRI08890 динамически наблюдаю пациентов, принимающих «Ксарелто».

Зарекомендовал себя как положительный, с минимальным риском побочных эффектов. Отлично переносится пациентами. В профилактике послеоперационных осложнений является хорошим препаратом выбора.

Побочных эффектов за длительное время опыта использования не наблюдал.

Использую в послеоперационном периоде после тяжелых ортопедических операций.

Отзывы пациентов о ксарелто

Добрый день! Мне выписали препарат после операции ВСА — 90%, поставили стен. Читаю отзывы и думаю, у всех все хорошо после приема препарата, а у меня все наоборот. Слабость жуткая, мышечная боль всего тела и плюс ко всему отеки ног; ноги становятся как деревянные, даже от пальца при надавливании не остается ямка. Вот и думаю, пить «Ксарелто» или прекратить. Пью ещё «Клопидогрель» (75 мг) + «Кардиомагнил». Цена очень высокая, на пенсию не накупишься.

DS: мерцательная аритмия, антикоагулянтом выбран «Ксарелто». Принимаю 5 лет в дозировках 15-20 мг. Из побочных эффектов периодическая и незначительная кровоточивость десен. Цена приличная, но и на «родине» производства Франции мало чем отличается от цены в России.

Начала приём «Ксарелто» после выставленного диагноза: тромбоз бедренной вены. По тому же случаю перенесла кроссэктомию справа. Меня предупредили, что препарат достаточно дорогостоящий и требует длительного приёма. Всё взвесив, я решилась на «Ксарелто». Явное преимущество препарата, это то, что не надо быть привязанным к поликлинике (лаборатории) и часто сдавать кровь на анализ с целью контроля МНО. Ещё могу отметить хорошую переносимость препарата (страдаю гастритом), никаких дополнительных неудобств во время приёма не было. На этом перечень плюсов заканчивается. Спустя 5 месяцев на допплерографии был обнаружен тромбоз артерии правой н/к. Да, наследственность располагает к подобным заболеваниям, и доктор не был удивлен рецидивом. У меня был шок – такое ухудшение на фоне приёма препарата нового поколения. Делаю вывод, что дороже – не значит лучше. Прежде чем лечить тромбоз амбулаторно, пусть даже очень хорошим и дорогим лекарством – подумайте дважды.

Маме выписали «Ксарелто» из-за тромбоза глубоких вен правой ноги. Было затруднено кровообращение и конечность была синюшного оттенка. Врач, выписывающий этот препарат, предупредил, что принимать следует строго по инструкции и следить за тем, чтоб не начались какие бы то ни было кровотечения. В нашем случае, врачи опасались кишечного кровотечения, так как у мамы онкологическое заболевание сигмовидной кишки, но всё обошлось благополучно — никаких кровотечений не наблюдалось, а вот действие на рассасывание тромба, данный препарат оказал. «Ксарелто» принималось мамой ежедневно, в течении двух недель. Очень постепенно отечность и синюшность ноги стала спадать. Затем, был назначена допплерография сосудов нижней правой конечности. Эта проверка сосудов показала — отсутствие тромбоза, а следовательно и эффективность данного препарата. Необходимо отметить, что в течении всего времени приема, мама сдавала анализы на уровень тромбоцитов в крови.Этот препарат необходимо применять строго по рекомендации врача и под его наблюдением.

Приветствую. Мне был поставлен серьёзный диагноз — тромбоз НПВ, подвздошных и глубоких вен нижних конечностей. В качестве антикоагулянта (препарата, разжижающего кровь) назначили «Ксарелто», принимала его в течение 3,5 месяцев. За это время побочных эффектов не обнаружила. Однако, отказаться от приёма данного препарата заставила его цена и моё желание кормить грудью. Плюсы: отсутствие побочных эффектов, легкость приёма, отсутствие необходимости вести постоянный контроль за свертываемостью крови. Минусы: цена, противопоказан при кормлении грудью.

Формы выпуска

Инструкция по применению ксарелто

Фармакология

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Хa.

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0.98), если для анализа используется набор Neoplastin ® . При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin ® ) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 сек.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest ® ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто ® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

Фармакокинетика

После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается; C_max достигается через 2-4 ч после приема таблетки.

После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. C_max достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг и 10 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и C_max при приеме препарата в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто ® в дозировке 2,5 мг и 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом.

При выведении ривароксабана из плазмы конечный T_1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч — у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст. У пациентов пожилого возраста старше 65 лет концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Детский возраст. Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.

Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Нарушения функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений.

У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют. Поэтому у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан.

Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) тяжести наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применении Ксарелто ® у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК ® составляет по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Пациентам также необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут или ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут в сочетании клопидогрелом в дозе 75 мг/сут или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.

Лечение препаратом Ксарелто ® в дозе 2.5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации состояния пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто ® следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто ® в дозе 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

Если прием пропущен, то следует продолжить принимать препарат в дозе 2.5 мг в следующий запланированный прием.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто ® можно измельчить или смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченную таблетку Ксарелто ® можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто ® . Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.

Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется.

Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинических данных не имеется.

У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы Ксарелто ® не требуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) Ксарелто ® следует применять с осторожностью, т.к. ограниченные клинические данные указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Применение препарата Ксарелто ® противопоказано у пациентов с КК ® : при переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто ® значения MHO будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто ® . MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто ® , поэтому данный показатель не используется с этой целью.

Переход с терапии препарата Ксарелто ® на терапию антагонистами витамина К: существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препарата Ксарелто ® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препарата Ксарелто ® на терапию АВК Ксарелто ® может способствовать повышению MHO.

У пациентов, которые переходят с терапии препарата Ксарелто ® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение MHO не составит ≥2.0. В первые 2 дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением MHO. Т.к. пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто ® и АВК, MHO следует оценивать не ранее, чем через 24 ч (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто ® ). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто ® , MHO в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 ч после последнего приема препарата Ксарелто ® .

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто ® : для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто ® следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с терапии препаратом Ксарелто ® на терапию парентеральными антикоагулянтами: следует отменить Ксарелто ® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто ® .

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не установлены.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Не требуется коррекция дозы Ксарелто ® в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего повышения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении в чрезмерных дозах 50 мг или выше.

Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки Ксарелто ® для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. В связи со значительным связыванием ривароксабана с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или вообще отменить лечение препаратом. T_1/2 ривароксабана оставляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

Опыт применения антифибринолитических препаратов (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов, получающих Ксарелто ® , отсутствует. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системных гемостатических препаратов десмопрессина и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто ® , отсутствует.

Взаимодействие

Элиминация ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного изоферментами CYP3A4, CYP2J2, а также путем почечной экскреции неизмененного препарата с участием P-гликопротеина/Bcrp.

Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует изофермент CYP3A4 и любые другие основные изоферменты системы цитохрома P450.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов Ксарелто ® .

Одновременное применение препарата Ксарелто ® с ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Поэтому препарат Ксарелто ® В не рекомендуется применять у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и C_max ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и C_max ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней C_max в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к уменьшению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение препарата Ксарелто ® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто ® по 2.5 мг 2 раза/сут.

После одновременного применения эноксапарина натрия (40 мг однократно) и препарата Ксарелто ® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект подавления активности анти-фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия клопидогрела (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) с Ксарелто ® (в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa.

После одновременного применения препарата Ксарелто ® (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у некоторых пациентов возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

В связи с повышенным риском кровотечения необходима осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.

С осторожностью применять Ксарелто ® совместно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Перевод пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на Ксарелто ® (20 мг) или с препарата Ксарелто ® (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто ® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактор Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и Hep Test ® . Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (в т.ч. протромбиновое время, АЧТВ, подавление активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект препарата Ксарелто ® .

Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель MHO, измеренный в момент достижения C_max ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), поскольку в этот момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и препаратом Ксарелто ® не зарегистрировано.

Фармакокинетическое взаимодействием между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) отсутствует.

Одновременное применение ингибитора протонового насоса омепразола, блокатора гистминовых H₂-рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при сочетанном приеме препарата Ксарелто ® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели

Ксарелто ® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test ® ) в связи со своим механизмом действия.

Побочные действия

Безопасность Ксарелто ® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование тазобедренного сустава или тотальное протезирование коленного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто ® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в 2 исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 2194 пациента, получавших Ксарелто ® либо по 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг 1 раз/сут, либо по 20 мг 1 раз/сут с продолжительностью лечения до 21 месяца.

Кроме того, в ходе двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто ® , а также 10 225 пациентов с ОКС, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто ® 2.5 мг (2 раза/сут) или 5 мг (2 раза/сут) Ксарелто ® в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином.

В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто ® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может повышаться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимыми отеками, одышкой или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При приеме Ксарелто ® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты.

A — наблюдались преимущественно после крупных ортопедических операций

B — наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте ® 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6.8% и 12.6% пациентов соответственно, а случаи анемии у приблизительно 5.9% и 2.1% пациентов соответственно. У пациентов, принимавших Ксарелто ® в дозе 15 мг 2 раза/сут и дальнейшем переходе на 20 мг 1 раз/сут для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены у приблизительно 22.7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2.2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии — 2.5 на 100 человеко-лет. У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин инфаркта миокарда у пациентов после ОКС, частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1.4 на 100 человеко-лет.

В рамках проведения пострегистрационных наблюдательных программ сообщалось о случаях ангионевротического отека и аллергического отека, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто ® . Оценить частоту встречаемости такого нежелательного эффекта в рамках наблюдательной программы не представляется возможным. В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы такие нежелательные эффекты были расценены как нечастые (≥1/1000-≤1/100).

Показания

профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами — клопидогрелом или тиклопидином.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата;
клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);
заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на выведение ривароксабана и может применяться с ним одновременно;
пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Эффективность и безопасность применения Ксарелто ® у беременных женщин не установлены.

Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер Ксарелто ® противопоказан при беременности.

У женщин детородного возраста Ксарелто ® следует применять только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Эффективность и безопасность применения Ксарелто ® у женщин в период лактации не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто ® можно применять только после прекращения грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) Ксарелто ® следует применять с осторожностью, т.к. ограниченные клинические данные указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Применение препарата Ксарелто ® противопоказано у пациентов с КК ® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в среднем в 2.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Влияния препарата Ксарелто ® на длительность интервала QT_c выявлено не было.

С осторожностью следует применять Ксарелто ® у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК ® следует с осторожностью применять у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Клинических данных для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК ® противопоказано.

Пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентам, получающим сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо тщательное наблюдение для выявления признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Прием препарата Ксарелто ® в дозе 2.5 мг 2 раза/сут противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.

Ксарелто ® , как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, связанных с повышенным риском кровотечений, таких как:

врожденные или приобретенные нарушения свертывания;
неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;
недавно перенесенная острая язва в ЖКТ;
сосудистая ретинопатия;
недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;
недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;
бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.

Пациенты после ОКС, получающие препарат Ксарелто ® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто ® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП только, если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.

У пациентов с риском развития язвенных поражений ЖКТ можно использовать соответствующее профилактическое лечение.

При любом необъяснимом снижении уровня гемоглобина или АД необходимо установить источник кровотечения.

Эффективность и безопасность препарата Ксарелто ® были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан следует назначать не ранее, чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарат Ксарелто ® 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру нельзя отложить, то следует провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и решить вопрос о необходимости срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто ® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только это будет возможно, при условии, что будут позволять клинические показатели и будет достигнут адекватный гемостаз.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Источник статьи: http://protabletky.ru/xarelto/