М- и N-холиномиметики. М-холиномиметики. Антихолинэстеразные средства. М-холиноблокаторы. N-холиномиметики. Ганглиоблокаторы. периферические МИОРЕЛАКСАНТЫ.
Холиномиметические и холиноблокирующие препараты составляют значительную группу т. н. вегетотропных средств, позволяющих осуществлять фармакологическую коррекцию вегетативных функций организма в широком диапазоне в норме и при патологии. Раскрытие закономерностей взаимодействия лекарственных средств с холинорецепторами способствует решению важной проблемы рецепции биологически активных веществ и фармакологических препаратов в организме, которая может рассматриваться как одна из самых актуальных проблем молекулярной биологии и фармакологии.
Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в ЦНС, вегететивных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения осуществляется посредством медиатора ацетилхолина.
Синтез ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). В везикулах ацетилхолин находится в связи с АТФ и рядом нейропептидов, таких как вазоактивный интерстинальный пептид, нейропептид Y.
Высвобождение ацетилхолина. Под влиянием нервных импульсов происходит деполяризация пресинаптической мембраны, которая завершается вхождением Ca 2+ , в свою очередь вызывающего выброс ацетилхолина из везикул в синаптическую щель. Ацетилхолин выделяется квантами и возбуждает холинорецепторы.
Действие ацетилхолина. Под действием ацетилхолина происходит активация холинергических рецепторов, локализованных как на пост- так и на пресинаптической мембране холинергических синапсов.
Окончание действия. В синаптической щели ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин подвергается обратному нейрональному захвату и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени ацетилхолин инактивируется ферментом псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой).
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц.
Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же лекарственным препаратам. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М), возбуждаемые ядом мухомора мускарином и никотиночувствительные (N), возбуждаемые алкалоидом табака никотином, в свою очередь, имеющие несколько подтипов.
М-холинорецепторы локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию. Ассоциированы с G-белками, имеют 7 сегментов.
В настоящее время M-холинорецепторы классифицируют на пять подтипов: М1, М2, М3, М4, М5.
М1-,М3-, М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq-белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума.
М2-, М4-холинорецепторы при участии Gi— и Gо-белков ингибируют аденилатциклазу, блокируют кальциевые каналы и повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Внесинаптические М3-холинорецепторы локализованы в эндотелии сосудов и регулируют образование окиси азота – сосудорасширяющего фактора.
N-холинорецепторы классифицируют на два подтипа: Nn— и Nm-холинорецепторы. N-холинорецепторы находятся в ионных каналах и при стимуляции повышают проницаемость каналов для ионов натрия, калия и кальция.
Nn-холинорецепторы (нейрональные) локализованы в коре больших полушарий, продолговатом и спинном мозге, нейрогипофизе, вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников и каротидных клубочках.
Nm-холинорецепторы (мышечные) локализованы в скелетных мышцах и при стимуляции вызывают их сокращение.
Основные характеристики холинорецепторов приводятся в таблице 5.
!Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М- так и N-холинорецепторы.
Таблица 5.Холинорецепторы
| Рецептор | Локализация | Тип рецептора | Эффект |
| М1 | ЦНС | Рецептор, ассоциированный с Gq-белком → ↑ИТФ и ↑ДАГ → ↑ Са 2+ и ПК → деполяризация и возбуждение → активация фосфолипазы D, фосфолипазы A2. | Контроль психических функций (улучшение способности к обучению и памяти) |
| Энтерохромаффиноподобные клетки желудка | Выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка | ||
| М2 | Сердце: а) Синусный узел б) Предсердия в) Атриовентрикулярный узел г) Желудочки | Рецептор, ассоциированный с Gi-белком → угнетение аденилатциклазы → ↓цАМФ → ↓ активности цАМФ-зависимой протеинкиназы → блок потенциалзависимых кальциевых каналов и/или активация калиевых каналов | а) Замедление спонтанной деполяризации → ↓ЧСС б) Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости в) Угнетение АВ-проводимости г) Незначительное уменьшение сократимости |
| Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон | -//- | Снижение высвобождения ацетилхолина | |
| М3 (иннервируемые) | Круговая мышца радужной оболочки | Рецептор, ассоциированный с Gq-белком → ↑ИТФ и ↑ДАГ → ↑ Са 2+ и ПК → деполяризация и возбуждение → активация фосфолипазы D, фосфолипазы A2 | Сокращение, сужение зрачка |
| Цилиарная мышца глаза | Сокращение, спазм аккомодации | ||
| Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ, желчного, мочевого пузыря, матки | Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника, мочевого пузыря | ||
| Экзокринные железы | Повышение секреции (преимущественно слюнных желез) | ||
| М3 (неиннервируемые) | Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов | -//- | Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов |
| Nn | ЦНС (кора больших полушарий, продолговатый мозг, СП/м) | Рецептор, сопряженный с ионными каналами → открываются Na + -каналы → ↑Na + → деполяризация клеточной мембраны → возбуждение | Контроль психических и моторных функций |
| Вегетативные ганглии | -//- | Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов | |
| Мозговой слой надпочечников | -//- | Секреция адреналина и норадреналина | |
| Каротидные клубочки | -//- | Рефлекторное тонизирование дыхательного и сосудодвигательного центров | |
| Nm | Скелетные мышцы | -//- | Деполяризация концевой пластинки, сокращение |
М- и N-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
Средства, стимулирующие холинергические синапсы, делятся на две группы: агонисты холинорецепторов — холиномиметики и ингибиторы гидролиза ацетилхолина — антихолинэстеразные средства. Классификация холиномиметиков и антихолинэстеразных препаратов, их основные фармакологические свойства приведены в таблицах 6-7.
| !Стимуляция холинергической передачи может быть достигнута: — увеличением выделения ацетилхолина из пресинаптического нервного окончания; — подавлением гидролиза АХ в синаптической щели; — прямой стимуляцией постсинаптических холинорецепторов их агонистами. |
| !Фармакологические эффекты М-холиномиметиков воспроизводят эффекты активации парасимпатической иннервации |
Таблица 6.Классификация холиномиметиков
| Холиномиметики прямого действия | |
| М, N – холиномиметики | Ацетилхолин-хлорид, карбахолин |
| М-холиномиметики | Пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин |
| N-холиномиметики | Никотин, цитизин (цититон), лобелина гидрохлорид |
| Холиномиметики непрямого действия | |
| Средства, повышающие выделение ацетилхолина | |
| Цисаприд | |
| Антихолинэстеразные средства | |
| Обратимого действия | Необратимого действия |
| Физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, неостигмина метилсульфат (прозерин), дистигмина бромид (убретид), донепезила гидрохлорид, ривастигмин, эдрофоний | Армин, экотиопат |
Таблица 7.Холиномиметики прямого и непрямого действия
| Орган | Эффекты | Показания | Побочные эффекты | Противопоказания |
| Сердечно-сосудистая система | Понижение АД, уменьшение силы и ЧСС, угнетение проводимости | Гипотония, брадикардия, AV-блокада | Артериальная гипотензия, брадикардия, блоки проведения, стенокардия | |
| Глаз | Миоз, спазм аккомодации, понижение внутриглазного давления | Глаукома | Нарушения дальнего зрения | |
| Бронхи | Повышение тонуса гладких мышц | Бронхоспазм | Бронхиальная астма, ХОБЛ | |
| Кишечник | Повышение тонуса и моторики | Атонии и парезы | Диарея | |
| Мочевой пузырь | Повышение тонуса детрузора, расслабление сфинктера | Учащенное мочеиспускание | ||
| Экзокринные железы | Повышение секреции | Слюнотечение, потливость, диспепсия | Язвенная болезнь, гиперацидный гастрит | |
| Скелетная мускулатура | ↑ нервно-мышечной проводимости | Миастения, парезы и параличи | Судороги | Эпилепсия, паркинсонизм |
Пилокарпин – алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный. Оказывает местное и резорбтивное действие. Местное действие на глаз связано с возбуждением М3-холинорецепторов и проявляется сужением зрачков, снижением внутриглазного давления, спазмом аккомодации и макропсией. Применяется для лечения глаукомы в форме 1-2% глазных капель или глазных пленок. При длительном местном применении возможны фиброз внутриглазных мышц, задние синехии, нарушение темновой адаптации и др. Резорбтивное действие пилокарпина приводит к развитию неблагоприятных побочных реакций со стороны сердца и гладкой мускулатуры внутренних органов.
Ацеклидин по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Менее токсичен, может применяться парентерально при атонии кишечника и мочевого пузыря. Применяется также в офтальмологии в виде глазных капель для лечения глаукомы.
Пилокарпин и ацеклидин противопоказаны при ирите и иридоуиклите. Для резорбтивного действия не применяются при брадикардии, стенокардии, нарушениях проводимости, обструктивных заболеваниях легких, механической кишечной непроходимости, судорогах.
Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу, фермент, который гидролизует ацетилхолин в синаптической щели. Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего действие медиатора усиливается и удлиняется.
Антихолинэстеразные средства обратимого действия – третичные амины хорошо всасываются при приеме внутрь, хорошо проникают через ГЭБ. Четвертичные амины плохо проникают через мембраны, не проникают через гематоэнцефалический барьер, значительно улучшают нервно-мышечную передачу.
Антихолинэстеразные средства применяются для лечения заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (полиомиелит, болезнь Альцгеймера, параличи, парезы). С этой целью могут назначаться физостигмин, галантамин, прозерин, оксазил.
Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым N-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин). У больных миастенией применение этих лекарственных средств приводит к увеличению объема движений и мышечной силы, улучшению двигательной активности.
Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря, паралитической кишечной непроходимости.
Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов применяют прозерин, галантамин.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, нарушениях проводимости, выраженной гипотензии, тиреотоксикозе, обструктивных заболеваниях легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсии, болезни Паркинсона.
Необратимые ингибиторы холинэстеразы имеют строение фосфорорганических соединений (ФОС). Фосфор устанавливает с эстеразным центром фермента очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. ФОС хорошо растворимы в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны. В связи с необратимостью ингибирования ацетилхолинэстеразы фосфорорганические соединения обладают высокой токсичностью. В настоящее время антихолинэстеразные средства необратимого действия в медицинской практике практически не используются. Однако свойствами ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия обладают некоторые бытовые инсектициды (карбофос, хлорофос и др.) и боевые отравляющие вещества.
В таблице 8 отражены основные клинические симптомы отравления ФОС и меры помощи.
Таблица 8.Симптомы отравления ФОС и меры помощи
| Основные симптомы | Меры помощи |
| 1. Нарушения функций ЦНС: — психомоторное возбуждение; — дискоординация; — одышка; — судороги; — повышение, затем понижение температуры тела; — угнетение дыхания. 2. Активация периферической холинергической системы: — брадикардия, аритмии, падение АД; — миоз, нарушения аккомодации; — ларингоспазм, бронхоспазм; — судороги и паралич дыхательных мышц; — повышение секреции экзокринных желез; — диарея, рвота. 3. Токсический шок: — арефлексия; — цианоз; — нарушение вязкости и электролитного состава крови; — повышение проницаемости сосудов; — отек мозга. | • Введение фармакологических антагонистов: — Атропина сульфат 2-3 мл 0,1% р-ра — Дипироксим 1 мл 15% р-ра (п/к). При более тяжелой интоксикации повторяют в/в или в/м введение препаратов. • Для купирования психотических реакций и судорог — Сибазон и магния сульфат. • Симптоматическая терапия (борьба с гипоксией, нарушениями дыхания и сердечной деятельности). • Детоксикация организма. • Профилактика отека мозга |
М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами ацетилхолина и холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер (эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия). М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что приводит к преобладанию симпатических эффектов. По химической структуре холиноблокаторы подразделяют на соединения третичной природы, хорошо проникающие через ГЭБ и четвертичные амины, не проникающие в ЦНС (табл. 9).
Таблица 9.Классификация М-холиноблокаторов.
| Третичные амины | Четвертичные амины | ||
| Препарат | Рецепторы | Препарат | Рецепторы |
| 1. Атропина сульфат (алкалоид растений семейства пасленовых (белены, дурмана, красавки); 2. Скополамина гидробромид (алкалоид белены, дурмана индейского и мандрагоры) 3. Платифиллина гидротартрат (алкалоид крествника ромболистного) 4. Гоматропин | М1, М2, М3 М1, М2, М3 М1, М2, М3 М3 (глаз) | 1. Метоциния йодид (метацин) 2. Пирензепин (гастроцепин) 3. Ипратропия бромид (атровент) 4. Тиотропия бромид (спирива) 5. Тровентол 6. Тропикамид | М1, М2, М3 М1 М3 М3 М3 М3 |
!Фармакологические эффекты атропиноподобных средств воспроизводят эффекты блокады парасимпатической иннервации.
М-холиноблокаторы растительного происхождения – атропин, скополамин, платифиллин – являются третичными аминами.
Атропин— алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. По химической структуре является сложным эфиром аминоспирта тропина и D, L-троповой кислоты. Относится к третичным аминам, соответственно, является липофильным неполярным соединением. Атропин является наиболее известным М-холиноблокатором, поэтому препараты этой группы часто называют атропиноподобными.
Скополамин – алкалоид белены, дурмана индейского и мандрагоры, представляет собой l_гиосцин – эфир аминоспирта скопина и троповой кислоты.
Платифиллин – алкалоид крестовника ромболистного, производное гелиотридана.
М-холиноблокаторы оказывают местное действие на глаз, которое заключается в расширении зрачка, развитии светобоязни, паралича аккомодации, повышении внутриглазного давления. В офтальмологии применяются для лечения ирита, осмотра глазного дна и подбора очков. Менее продолжительный мидриаз вызывают препараты тропикамид и гоматропин.
При резорбтивном действии скополамин лучше атропина проникает через ГЭБ, оказывает седативное, противорвотное, противосудорожное действие. Платифиллин меньше атропина и скополамина влияет на сердце и секреторную активность желез, но оказывает более выраженное спазмолитическое действие на гладкие мышцы внутренних органов.
Синтетические М-холиноблокаторы, за исключением пирензепина, являются четвертичными аминами. Метацин сильнее атропина подавляет секреторную активность желез и расслабляет гладкие мышцы, но в меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию. Ипратропия бромид и Тиотропия бромид при применении в лекарственных формах для ингаляций избирательно расширяют бронхи, не оказывая резорбтивного действия. Пирензепин — трициклическое соединение бензодиазепина, избирательно блокирует М1-холинорецепторы, что приводит к уменьшению секреции соляной кислоты и пепсиногена. Препарат не подавляет продукцию слизи, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой желудка.
М-холиноблокаторы применяют для премедикации (атропин), при вестибулярных расстройствах (скополамин), синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде (атропин, метацин), при хронической обструктивной болезни легких (ипратропия бромид, тиотропия бромид), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (пирензепин), при спазме гладкой мускулатуры внутренних органах – почечной колике, пилороспазме, спастической кишечной непроходимости (платифиллин, метацин, атропин).
Летальная доза атропина составляет для взрослых 100 мг, для детей – 10 мг (2-3 ягоды красавки). Основные фармакологические свойства М-холиноблокаторов приведены в таблицах 10-11.
Таблица 10.Средства, блокирующие М-холинорецепторы
| Орган, рецептор | Эффекты | Показания | Побочные эффекты | Противопоказания | Препараты |
| Сердце, М2 — сила сердечных сокращений — частота сокращений — AV-проводимость | ↑ ↑ ↑ | Премедикация перед наркозом, AV-блокада | Тахикардия | Тахикардия | Атропина сульфат |
| Глаз, М3 — зрачок — аккомодация — внутриглазное давление | Расширение Паралич ↑ | Диагностика, воспаление и травмы глаза | Повышение ВГД, нарушение аккомодации | Глаукома | Атропина сульфат Гоматропина гидробромид Тропикамид |
| Бронхи, М3 — гладкая мускулатура — железы | ↓ тонуса ↓ секреции | Бронхиальная астма, ХОБЛ | Атропина сульфат Платифиллина гидротартрат Ипратропия бромид Тиотропия бромид | ||
| Желудок (энтерохромафиноподобные клетки), М1 | ↓ секреции | Язвенная болезь желудка и двенадцатиперстной кишки | Атропина сульфат Гастроцепин | ||
| Кишечник, желче- и мочевыводящие пути, М3 | ↓ тонуса ↓ моторики | Кишечная, почечная и печеночная колики | Запоры, нарушения мочеоотделения | Доброкачественная гиперплазия предстательной жедезы | Атропина сульфат Платифиллина гидротартрат |
| Экзокринные железы, М3 | ↓ секреции | Язвенная болезнь, премедикация перед наркозом | Сухость кожи и слизистых | Атропина сульфат Платифиллина гидротартрат |
Таблица 11.Отравление атропином и меры помощи
| Симптомы | Меры помощи |
| 1. Стадия возбуждения: — дезориентация, возбуждение, бред, галлюцинации, клонико-тонические судороги — сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани — максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации — задержка мочеиспускания и дефекации — повышение температуры тела 2. Стадия угнетения: — амнезия, кома, угнетение рефлексов, паралич дыхательного центра. | • ИВЛ • купирование психоза и судорог: диазепам, натрия оксибутират • борьба с нарушениями дыхания и сердечной деятельности: кордиамин, пропранолол, кофеин, кислород • введение неостигмина (физиологический прямой неконкурентный антагонизм), устранение блокады М-холинорецепторов • детоксикация: удаление невсосавшегося вещества, промывание желудка с углем активированным • борьба с гипертермией: влажные обертывания • симптоматическая терапия |
!У детей отравление атропином нередко начинается со стадии угнетения
!Осложнения интоксикации – пневмония, токсический полиневрит, энцефалит, глубокие расстройства интеллекта и памяти.
Лекарственные средства, стимулирующие N-холинорецепторы (цититон, лобелин) рефлекторно тонизируют дыхательный центр и используются при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью (отравления угарным газом, наркотическими анальгетиками). Вещества, блокирующие периферические N-холинорецепторы относятся к синаптотропным средствам, способным обеспечить восстановление нарушенного равновесия функций при различной патологии. Препараты этой группы используются для купирования гипертензивных кризов, для управляемой гипотензии (ганглиоблокаторы), для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях (миорелаксанты).
N-холиномиметическим действием обладают агонисты нейрональных Nn-холинорецепторов (в вегететивных ганглиев, мозгового слоя надпочечников, каротидных клубочков). Препараты этой группы практически не влияют на Nm-холинорецепторы скелетных мышц. Терапевтическое значение имеет возбуждение Nn-холинорецепторов каротидных клубочков. К данной группе средств относятся: алкалоид листьев табака никотин (терапевтического значения не имеет), алкалоид Lobelia inflatа лобелин, алкалоид Cytisus laburnum и Thermopsis lanceolata цитизин.
Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные Nn-холинорецепторы, не влияя на Nm-холинорецепторы скелетной мускулатуры. При этом блокируются Nn-холинорецепторы парасимпатических и симпатических ганглиев и нарушается передача возбуждения с преганглионарных на постганглионарные нервные волокна. Классификация ганглиоблокаторов представлена в таблице 12.
| !Фармакологические эффекты ганглиоблокаторов являются результатом блокады парасимпатических и симпатических ганглиев. Эффекты блокады парасимпатических ганглиев напоминают эффекты атропиноподобных средств, а блокада симпатических ганглиев проявляется расширением кровеносных сосудов и снижением АД. |
Таблица 12. Классификация ганглиоблокаторов
| Препарат | Длительность действия | |
| Четвертичные амины | Триперия йодид (гигроний) | 5-15 мин |
| Триметофана камфорсульфат (арфонад) | 5-20 мин | |
| Азаметония бромид (пентамин) | 3-4 ч | |
| Гексаметония бробромид (бензогексоний) | 3-4 ч | |
| Третичные амины | Пемпидин (пирилен) | 10-12 ч |
| Пахикарпина гидройодид | 6-8 ч |
Таблица 13. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на
функции органов и эффекты ганглиоблокаторов
| Орган | Преимущественное влияние | Эффекты ганглиоблокаторов |
| Артериолы | Симпатическое (адренергическое) | Расширение, улучшение кровоснабжения органов, ↓постнагрузки, ↓АД |
| Вены | Симпатическое (адренергическое) | Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное депонирование крови, ↓ преднагрузки, ↓сердечного выброса |
| Сердце | Парасимпатическое (холинергическое) | Повышение частоты сердечных сокращений |
| Круговая мышца радужки | Парасимпатическое (холинергическое) | Расширение зрачков (мидриаз) |
| Цилиарная мышца глаза | Парасимпатическое (холинергическое) | Паралич аккомодации |
| Желудок, кишечник | Парасимпатическое (холинергическое) | Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, ↓ секреторной функции желез желудка и поджелудочной железы |
| Мочевой пузырь | Парасимпатическое (холинергическое) | ↓ тонуса → задержка мочи |
| Слюнные железы | Парасимпатическое (холинергическое) | ↓ секреции → сухость во рту |
| Потовые железы | Симпатическое (холинергическое) | ↓ секреции → сухость кожи |
В целом, как следует из данных, приведенных в таблице 13, конечный результат действия ганглиоблокаторов зависит от преобладающего влияния симпатического или парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
Показания к применению ганглиоблокаторов:
1. Купирование гипертонического криза (бензогексоний, пентамин).
2. Отек мозга (бензогексоний, пентамин).
3. Отек легких при острой левожелудочковой недостаточности (бензогексоний, пентамин).
4. Управляемая гипотензия в хирургии (гигроний, арфонад).
Миорелаксанты избирательно блокируют Nm-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы — антидеполяризующие и деполяризующие (табл. 14).
Таблица 14. Классификация и основные эффекты миорелаксантов
| Препарат | Относительная сила действия | Фармакокинетика | Побочные эффекты |
| Антидеполяризующие миорелаксанты: длительного действия | |||
| Тубокурарина хлорид | 80-120 Почечная экскреция | Блокада ганглиев и М- холинорецепторов (↓АД, тахикардия), высвобождение гистамина | |
| Панкурония бромид | 120-180 Почечная экскреция | Блокада М-холинорецепторов (тахикардия, аритмия), артериальная гипотензия, кумуляция | |
| Пипекурония бромид | 80-100 Метаболизм в печени, почечная экскреция | Брадикардия | |
| Средней продолжительности действия | |||
| Атракурия бесилат | 1,5 | 30-40 Почечная экскреция, частичный гидролиз холинэстеразой плазмы | Высвобождение гистамина |
| Короткого действия | |||
| Мивакурия хлорид | 10-20 Гидролиз холинэстеразой плазмы | ||
| Деполяризующие миорелаксанты | |||
| Дитилин | 6-8 Гидролиз холинэстеразой плазмы | Возбуждение ганглиев (парасимпатических или симпатических), травмы мышц, злокачественная гипертермия, гиперкалиемия |
Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов – конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении N-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Блокада N-холинорецепторов, стабилизируя потенциал покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. Антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов: антихолинэстеразные средства обратимого действия – прозерин, галантамин.
Деполяризующий миорелаксант дитилин вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц, что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслаблению скелетной мускулатуры. Ацетилхолин, выделяющийся в синаптическую щель, усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок. Сравнительная характеристика миорелаксантов, симптомы отравления и меры помощи описаны в таблицах 15-16.
Таблица 15. Сравнительная характеристика миорелаксантов
| Показатели | Антидеполяризующие | Деполяризующие |
| Взаимодействие с предварительно введенным тубокурарином | Синергизм | Антагонизм |
| Взаимодействие с антихолинэстеразными средствами | Антагонизм | Синергизм |
| Влияние на концевую пластинку скелетных мышц | Повышение порога деполяризации | Деполяризация |
| Начальное сокращение скелетных мышц | Отсутствует | Преходящая фасцикуляция |
| Влияние на денервированную скелетную мышцу | Отсутствует | Контрактура |
Таблица 16. Симптомы передозировки и меры помощи при применении ганглиоблокаторов и миорелаксантов
| Группа | Симптомы передозировки | Меры помощи |
| Ганглиоблокаторы | — расширение зрачков — повышение внутриглазного давления — паралич аккомодации — гипотензия — ортостатический коллапс — психомоторное возбуждение и судороги | Введение антихолинэстеразного средства прозерина Для устранения коллапса — норадреналин и мезатон |
| Миорелаксанты антидеполяризующего действия | — гипотензия — бронхопазм — анафилактоидные реакции (высвобождение гистамина) — нервно-мышечный блок | Введение антихолинэстеразных средств |
| Миорелаксанты деполяризующего действия | Длительный нервно-мышечный блок (до 2-6 ч) вследствие дефекта псевдохолинэстеразы | Переливание свежей цитратной крови |
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Выберите один или несколько правильных ответов
1. ЭФФЕКТЫ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
1) миоз и снижение внутриглазного давления
2) повышение тонуса ресничной мышцы (спазм аккомодации)
3) тахикардия и повышение артериального давления
4) усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез
5) снижение тонуса гладких мышц внутренних органов
2. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
3) атония кишечника и мочевого пузыря
3. ЭФФЕКТЫ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
1) расширение зрачков и повышение внутриглазного давления
2) брадикардия и снижение артериального давления
3) повышение тонуса гладких мышц внутренних органов
4) ослабление секреции бронхиальных и пищеварительных желез
5) облегчение нервно мышечной передачи
4. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
2) остаточные явления после парезов и параличей
3) отравления м- холиномиметиками
6) атония кишечника и мочевого пузыря
5. КАКИЕ ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ НИЖЕ ЭФФЕКТОВ УСТРАНЯЮТСЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ АТРОПИНА
1) миоз, вызванный пилокарпином
2) брадикардия, вызванная ацетилхолином
3) повышение тонуса скелетных мышц, вызванное неостигмином
4) гиперсаливация, вызванная галантамином
6. ЭФФЕКТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ СТИМУЛЯЦИЕЙ N-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ
4) повышение тонуса скелетных мышц
5) повышение тонуса и моторики кишечника
7. ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ
5) усиление секреции пищеварительных желез
6) ослабление секреции пищеварительных желез
9) ослабление моторики ЖКТ
8. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТУБОКУРАРИНА
1) угнетение синтеза АХ в окончаниях двигательных нервов
2) стимуляция N-холинорецепторов волокон скелетных мышц со стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны
3) блокада N-холинорецепторов волокон скелетных мышц постсинаптической мембраны
9. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ДИТИЛИНА
1) нарушение синтеза АХ в окончаниях двигательных нервов
2) стойкая деполяризация постсинаптической мембраны
3) гиперполяризация постсинаптической мембраны
4) стабилизация постсинаптической мембраны
5) повышение скорости гидролиза ацетилхолина
10. ЧЕМ ОБУСЛОВЛЕН КРАТКОВРЕМЕННЫЙ ЭФФЕКТ ДИТИЛИНА
1) гидролизом псевдохолинэстеразой плазмой крови
2) инактивацией ферментами печени
3) активным связыванием с белками плазмы
4) гидролизом ацетилхолинэстеразой
5) быстрым захватом холинергическими нервными окончаниями
источник
В холинергических синапсах (парасимпатические нервы, преганглионарные симпатические волокна, ганглии, все соматические) передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином. Ацетилхолин образуется из холина и ацетилхоэнзима А в цитоплазме окончаний холинергических нервов.
Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение так называемых: 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и Н -холинорецепторы. М -холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также в ЦНС (кора, ретикулярная формация). Н -холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др. ). Чувствительность к фармакологическим веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова, что позволяет выделять Н-холинорецепторы ганглиев и Н-холинорецепторы скелетных мышц.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛХОЛИНА Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, тилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. Это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки (вторичный мессенджер — циклический гуанозинмонофосфат — цГМФ).
Действие ацетилхолина очень кратковременно, он разрушается (гидролизуется) ферментом ацетилхолинэстеразой.
Лекарственные вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи:
2) процесс освобождения медиатора;
3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
4) энзиматический гидролиз ацетилхолина;
5) захват пресинаприческими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина.
КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
I. М-, Н-холиномиметически средства
II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ) а) обратимого действия
— эдрофоний — пиридостигмин б) необратимого действия
— инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)
— фунгициды (пестициды, дефолианты)
— боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун)
IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина) а) несе
б) селективные (М-один — холиноблокаторы)
Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.
В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц.
В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам. Антихолинэстеразные средства (АХЭ) — это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на Ми Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н-холинорецепторы.
Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:
1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.
2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).
Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является ФИЗОСТИГМИН (его длительное время использовали как оружие и как средство правосудия, так как согласно поверию, от яда погибает лишь истинно виновный человека), являющийся природным алкалоидом из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется ПРОЗЕРИН (таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике — 0, 5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др. ), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.
Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:
3) нервно-мышечную передачу;
Прежде всего, разберем эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:
а) вызывают сужение зрачка (миоз — от греческого — myosis — закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;
б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.
в) прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).
Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД.
Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. На значают в виде таблеток или инъекции под кожу.
ЭФФЕКТЫ ПРОЗЕРИНА (АХЭ) ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Никотиноподобные эффекты прозерина проявляются в облегчении:
1) нервно-мышечной передачи
2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией. Miasthenia gravis — нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:
а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);
б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.
Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).
Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин, физостигмин, фосфакол. Следует подчеркнуть, что галантамин с этой целью не используют, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек коньюнктивы. ГАЛАНТАМИН — алкалоид подснежника кавказкого — имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.
Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ, влияниеие которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.
ВТОРАЯ ГРУППА АХЭ СРЕДСТВ — АХЭ средства «необратимого» типа действия. Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение — органический эфир фосфорной кислоты — ФОСФАКОЛ. Phosphacolum — флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02% растворов. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:
1) острая и хроническая глаукома;
2) при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.
Второй препарат — армин (Arminum) — эфир этилфосфоновой кислоты, ФОС входит в группу сильнодействующих, дли- Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, та тельно действующих препаратов. Обладает высокой токсичностью (гиперактивация цент-ак инсектециды, фунгициды, гербициды, так как существенно ральных и периферических холинергических систем). В малых кон- чилось число отравлений данными веществами. центрациях используется как местный миотический и противоглаукоматозный Фармакологические эффекты органическихсоединений фосфора препарат. Выпускается в виде глазных капель (0, 01% раствора по 1- 2 кап- овлены накоплением эндогенного (своего) ацетилхолина в ткали 2-3 раза в день). следствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды, так как существенно увеличилось число отравлений данными веществами.
Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.
ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И АХЭ ВЕЩЕСТВАМИ ВООБЩЕ. Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:
2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);
3) тяжелый спазм бронхов, удушье;
4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких — булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);
5) кожа мокрая, холодная, липкая.
Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.
Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.
Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.
Что делать? Какие меры и в какой последовательности проводить? В соответствии с рекомендациями ВОЗ, «лечение должно быть начато незамедлительно». При этом меры помощи должны быть полными и всесторонними.
Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, используют высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно. Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа.
Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. Если при отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, то логично использование антагонистов — М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/ в ввести АТРОПИН в больших дозах (10-20-30 мл суммарно). Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Следят за проходимостью дыхательных путей и, если необходимо, проводят интубацию и искусственное дыхание. Руководством к дополнительному введению атропина являются состояние дыхания, судорожная реакция, АД, частота пульса, саливация (слюнотечение). Описано в литературе введение атропина в дозе нескольких сот миллиграммов в сутки. При этом частота пульса не должна превышать 120 ударов в 1 минуту.
Кроме того, при отравлениях ФОС необходимо применение специфических противоядий — реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NOH): дипироксим — четвертичный амин, а также изонитрозин — третичный амин; (aмпp., 15% — 1 мл). Реакция идет по схеме: АХЭ — Р = NOH. Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Атом фосфора в АХЭ соеднинениях прочно связан, но связь Р = NOH, то есть фосфора с оксимной группой, еще более прочная. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность. Но действие реактиваторо холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ вкупе с М-холиноблокаторами. Дипироксин назначают парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в).
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на Мхолинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.
Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно — здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз — круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.
Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: ПИЛОКАРИНА ГИДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная — 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) — aмп. — по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% — глазная мазь.
Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.
Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.
АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) — синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.
СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ ( М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ИЛИ М-ХОЛИНОЛИТИКИ, ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ АТРОПИНА — это средства, блокирующие М-холинорецепторы. Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является АТРОПИН — отсюда и группа носит название атропиноподобные средства. М-холиноблокаторы блокируют периферические Мхолинорецепторы, находящиеся на мембране эффекторных клеток у окончаний постганглионарных холинергических волокон, то есть блокируют ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ, холинергическую иннервацию. Блокируя преимущественно мускариновые эффекты ацетилхолина, действие атропина на вегетативные ганглии и на нервно-мышечные синапсы не распространяется.
Большинство атропиноподобных средств блокирует М-холинорецепторы в ЦНС.
М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является АТРОПИН (Atropini sulfas; таблетки 0, 0005; ампулы 0, 1% — 1 мл; 1% глазная мазь).
АТРОПИН — алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Атропин и близкие ему алкалоиды содержатся в ряде растений:
— красавке (Atropa belladonna);
— дурмане (Datura stramonium).
Атропин в настоящее время получен синтетически, то есть химическим путем. Название Atropa Belladonna парадоксально, поскольку термин «Atropos» означает «три судьбы, ведущие к бесславному окончанию жизни», а «Belladonna» — «очаровательная женщина» (donna — женщина, Bella — женское имя в романских языках). Данный термин обусловлен тем, что экстракт из этого растения, закапываемый красавицами Венецианского двора в глаза, придавал им «сияние» — расширял зрачки.
Механизм действия атропина и других средств данной группы заключается в том, что, блокируя М-холинорецепторы, конкурируя с ацетилхолином, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора.
На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина препараты не действуют. Ацетилхолин выделяется, но с рецепторами не взаимодействует, так как атропин имеет большее сродство (аффинитет) к рецептору. Атропин, как и все М-холиноблокаторы, уменьшает или устраняет эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, АХЭ средств, М-холиномиметиков). В частности, атропин снижает эффекты раздражения n. vagus. Антагонизм между ацетилхолином и атропином носит конкурентный характер, поэтому при повышении концентрации ацетилхолина действие атропина в точке приложения мускарина устраняется.
ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА
1. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства. Блокируя М-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатических нервов на гладкомышечные органы. Снижается тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочеточников, мочевого пузыря.
2. Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Разберем эффекты влияния атропина на глаз:
а) при введении атропина, особенно при его местном применении, вследствии блока М-холинорецепторов круговой мышцы радужки, отмечается расширение зрачка — мидриаз. Мидриаз усиливается также в результате сохранения симпатической иннервации m. dilatator pupillae. Поэтому атропин на глаз в этом плане действует долго — до 7 дней;
б) под влиянием атропина утрачивает тонус цилиарная мышца, она уплощается, что сопровождается натяжением цинновой связки, поддерживающей хрусталик. В результате хрусталик также уплощается, а фокусное расстояние такой линзы удлиняется. Хрусталик устанавливает зрение на дальнюю точку видения, поэтому близлежащие предметы больным четко не воспринимаются. Поскольку сфинктер находится в состоянии паралича, он не способен суживать зрачок при рассматривании близлежащих предметов и при ярком свете возникает фотофобия (светобоязнь). Это состояние получило название ПАРАЛИЧА АККОМОДАЦИИ или ЦИКЛОПЛЕГИИ. Таким образом, атропин является и МИДРИАТИКОМ и ЦИКЛОПЛЕГИКОМ. Местное применение 1% раствора атропина вызывает максимальный мидриатический эффект в течение 30-40 минут, а полное восстановление функции происходит в среднем через 3-4 дня (иногда до 7-10 дней). Паралич аккомодации наступает через 1-3 часа и длится до 8-12 дней (примерно 7 дней);
в) расслабление цилиарной мышцы и смещение хрусталика в переднюю камеру глаза сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры. В связи с этим атропин или не изменяет внутриглазного давления у здоровых лиц, или же у лиц с неглубокой передней камерой и у больных узкоугольной глаукомой оно может даже повыситься, то есть привести к обострению приступа глаукомы.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА В ОФТАЛЬМОЛОГИИ
1) В офтальмологии атропин используют как мидриатик для того, чтобы вызвать циклоплегию (паралич аккомодации). Мидриаз необходим при исследовании глазного дна и при лечении больных с иритами, иридоциклитами и кератитами. В последнем случае атропин используют как средство иммобилизации, способствующее функциональному покою глаза.
2) Для определения истинной преломляющей способности хрусталика при подборе очков.
3) Атропин является средством выбора, если необходимо получить максимальную циклоплегию (паралич аккомодации), например, при коррекции аккомодационного косоглазия.
3. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ. Атропин снижает тонус и двигательную активность (перистальтику) всех отделов ЖКТ. Атропин уменьшает также перистальтику мочеточников и дна мочевого пузыря. Кроме того, атропин расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. В отношении желчевыводящих путей спазмолитическое действие атропина слабое. Следует подчеркнуть, что спазмолитическое действие атропина особенно выражено на фоне предшествующего спазма. Таким образом, атропин обладает спазмолитическим эффектом, то есть атропин выступает в этом случае как СПАЗМОЛИТИК. И только в этом смысле атропин может выступать как «обезболивающее» средство.
4. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ. Атропин резко ослабляет секрецию всех желез внешней секреции, за исключением молочных. При этом атропин блокирует секрецию жидкой водянистой слюны, вызываемую стимуляцией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, возникает сухость во рту. Снижается слезоотделение. Атропин снижает объем и общую кислотность желудочного сока. При этом угнетение, ослабление секреции указанных желез может быть вплоть до полного их выключения. Атропин снижает секретарную функцию желез в полостях носа, рта, глотки и бронхах. Секрет бронхиальных желез становится вязким. Атропин даже в малых дозах ингибирует секрецию ПОТОВЫХ ЖЕЛЕЗ.
источник