Метронидазол эффективен в отношении анаэробов

Анаэробы могут вызывать инфекцию у человека с нормальным иммунным ответом и у иммунокомпроментированных лиц.

Симптомы зависят от места локализации инфекции. Анаэробы часто сопровождаются наличием аэробных организмов. Диагноз клинический, вместе с Грамокрашиванием и посевами для выявления анаэробных культур. Лечение антибиотиками и хирургическим дренированием и санацией.

Сотни разновидностей неспорообразующих анаэробов — часть нормальной флоры кожи, ротовой полости, ЖКТ и влагалища. Если эти соотношения разрушаются (например, при хирургическом вмешательстве, другой травме, нарушенном кровоснабжении или некрозе ткани), некоторые из этих разновидностей могут вызвать инфекции с высокой заболеваемостью и смертностью. После внедрения в основном месте организмы могут гематогенно достичь отдаленных мест. Поскольку аэробные и анаэробные бактерии часто присутствуют в одном и том же зараженном месте, необходимы соответствующие процедуры по выявлению и посеву, чтобы не просмотреть анаэробы.Анаэробы могут быть главной причиной инфекции в плевральных полостях и легких; в интрабдоминальной области, гинекологической сфере, ЦНС, верхних дыхательных путях и кожных заболеваниях, и при бактериемии.

Основные анаэробные грамотрицательные бациллы включают бактероиды fragilis, Prevotella melaninogenica и Fusobacterium spp.

Анаэробные инфекции могут обычно характеризоваться следующим образом:

Они имеют тенденцию проявляться как локализованные скопления гноя (абсцессы и флегмоны).
Уменьшение O₂ и низкий потенциал сокращения окисления, которые преобладают в бессосудистых и некротических тканях — критичны для их выживания,
В случае бактериемии она обычно не приводит к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС).

Некоторые анаэробные бактерии обладают явными вирулентными факторами. Факторы вирулентности В. fragilis, вероятно, несколько преувеличены благодаря их частому выявлению в клинических образцах, несмотря на их относительную редкость в нормальной флоре. У этого организма есть капсула полисахаридная, которая, очевидно, стимулирует формирование гнойного очага. Экспериментальная модель интрабдоминального сепсиса показала, что В. fragilis может вызвать абсцесс самостоятельно, тогда как другим Bactericides spp. требуется синергистическое воздействие другого организма. Другой фактор вирулентности, мощный эндотоксин, задействован при септическом шоке, связанном с тяжелым фарингитом Fusobacterium.

Заболеваемость и смертность при анаэробном и смешанном бактериальном сепсисе столь же высоки, как и при сепсисе, вызванном отдельным аэробным микроорганизмом. Анаэробные инфекции часто осложняются глубоким некрозом ткани. Общий уровень смертности при тяжелом интрабдоминальном сепсисе и смешанных анаэробных пневмониях является высоким. Бактериемия В. fragilis имеет высокую смертность, особенно среди пожилых людей и пациентов с раком.

Для пациентов обычными являются лихорадка, озноб и развитие тяжелых критических состояний; в т.ч. инфекционно-токсического шока. ДВС может развиться при сепсисе Fusobacterium.

По определенным инфекциям (и симптомам), вызванным смешанными анаэробными организмами, см. РУКОВОДСТВО и табл. 189-3. Анаэробы редки при инфекции мочевых путей, септическом артрите и инфекционном эндокардите.

Клинические критерии наличия анаэробных инфекций включают:

Инфекция, смежная с поверхностями слизистой оболочки, которые имеют анаэробную флору.
Ишемия, опухоль, проникающая травма, инородное тело или перфорированный внутренний орган.
Распространяющаяся гангрена, поражающая кожу, подкожную ткань, фасции и мышцы.
Неприятный запах гноя или зараженных тканей.
Формирование абсцесса.
Газ в тканях.
Септический тромбофлебит.
Отсутствие реакции на антибиотики, у которых нет существенной анаэробной активности.

Анаэробную инфекцию следует подозревать, когда рана имеет неприятный запах или когда окрашивание по Граму гноя зараженного места выявляет смешанные плеоморфные бактерии. Только образцы, взятые в обычно стерильных местах, используют для посева, потому что другие присутствующие организмы могут легко быть приняты за болезнетворные микроорганизмы.

Окрашивание по Граму и аэробные культуры должны быть получены для всех образцов. Окрашивание по Граму, особенно в случае бактероидной инфекции, и культуры для всех анаэробов могут быть ложно отрицательными. Проверка анаэробов на чувствительность к антибиотику сложна, и данные могут быть недоступны >1 нед после начального посева. Однако, если разновидность известна, модель чувствительности обычно можно спрогнозировать. Поэтому многие лаборатории обычно не проверяют анаэробный организмы на чувствительность.

При установленной инфекции гной дренируется, и лишенная жизнеспособности ткань, инородные тела и некротическая ткань удаляются. Перфорации органа нужно лечить закрытием раны или дренированием. По возможности, кровоснабжение должно быть восстановлено. Септический тромбофлебит может потребовать лигатуры вены наряду с антибиотиками.

Поскольку результаты исследований на анаэробную флору могут быть недоступны в течение 3-5 дней, начинают прием антибиотиков. Антибиотики иногда срабатывают даже тогда, когда несколько бактериальных разновидностей при смешанной инфекции являются устойчивыми к антибиотику, особенно если хирургическая санация и дренирование адекватны.

Орофарингеальные анаэробные инфекции могут не реагировать на пенициллин и, таким образом, требуется препарат, эффективный против стойких к пенициллину анаэробов (см. далее). Орофарингеальные инфекции и абсцессы легкого нужно лечить клиндамицином или β-лактамными антибиотиками с ингибиторами β-лактамаз, таких как амоксициллин/клавуланат. Для пациентов с аллергией на пенициллин хорошо применять клиндамицин или метронидазол (плюс препарат, активный против аэробов).

Инфекции желудочно-кишечного тракта или женские тазовые анаэробные инфекции, вероятно, обязательно будут содержать анаэробные грамотрицательные бациллы, такие как В.fragilis плюс факультативные грамотрицательные бациллы, такие как Escherichia coir, антибиотик должен быть активным против обеих разновидностей. Отличается резистентность В. fragilis и других облигаторных грамотрицательных бацилл к пенициллину и цефалоспоринам 3-го и 4-го поколений. Однако следующие препараты обладают превосходной активностью против В. fragilis и эффективностью in vitro: метронидазол, карбапенемы (например, имипенем/циластатин, меропенем, эртапенем), комбинация ингибитор, тигециклин и моксифлокацин. Никакому отдельному препарату нельзя отдать предпочтение. Препараты, которые очевидно являются несколько менее активными против В. fragilis in vitro, обычно эффективны, включая клиндамицин, цефокситин и цефотетан. Все, кроме клиндамицина и метронидазола, могут использоваться в качестве монотерапии, потому что у этих препаратов также хорошая активность против факультативных анаэробных грамотрицательных бацилл.

Метронидазол активен против стойкого к клиндамицину В. fragilis, имеет уникальную анаэробную бактерицидную способность и обычно не назначается в связи с псевдомембранозным колитом, иногда связываемым с клиндамицином. Беспокойство по поводу потенциальной мутагенности метронидазола не имеет клинического подтверждения.

Поскольку многие варианты доступны для лечения желудочно-кишечных или женских тазовых анаэробных инфекций, на использовании комбинации потенциально нефротоксического аминогликозида (чтобы воздействовать на кишечные грамотрицательные бациллы) и антибиотика, активного против В. fragilis, уже не настаивают.

Перед выбираемой колоректальной операцией у пациентов должен быть подготовлен к процедуре кишечник, что достигается следующим:

Большинство хирургов дают и пероральные, и парентеральные антибиотики. При неотложной колоректальной операции используются только парентеральные антибиотики. Примеры пероральных — неомицин плюс эритромицин или неомицин плюс метронидазол; эти препараты даются не более, чем за 18-24 ч перед процедурой. Примеры дооперационных парентеральных — цефотетан, цефокситин или цефазолин плюс метронидазол. Дооперационные парентеральные антибиотики контролируют бактериемию, снижают вторичные или метастатические гнойные осложнения и предотвращают распространение инфекции вокруг места операции.

Для пациентов с подтвержденной аллергией или неблагоприятной реакцией на β-лактамы, рекомендуются: клиндамицин плюс гентамицин, азтреонам, или ципрофлоксацин; или метронидазол плюс гентамицин или ципрофлоксацин.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

В последние годы наблюдается повышенное внимание клиницистов к анаэробным микроорганизмам, как возбудителям многих инфекционных заболеваний.

В большой группе анаэробов обычно акцентировали внимание лишь на спорообразующих грамположительных бациллах (клостридиях), возбудителях газовой гангрены и столбняка. Роль неспорообразующих анаэробных микробов в патогенезе гнойной инфекции в достаточной мере не учитывалась. Их принимали за комменсалов, обитающих в носоглотке, гениталиях, толстом кишечнике.
Вместе с тем заболевания, вызванные клостридиальными и неклостридиальными микроорганизмами, представляют принципиально одну группу заболеваний, состоящих из разных нозологических форм.
Основными представителями неспорогенных анаэробов являются грамотрицательные анаэробные бактерии рода Bacteroides (30 видов) и грамположительные анаэробные кокки (Peptococcus, Peptostreptococcus).
Развитию неклостридиальной анаэробной инфекции (НАИ), вызванной анаэробными неспорообразующими микроорганизмами, способствует ряд факторов, снижающих обогащение тканей кислородом. К ним относятся: тканевая деструкция, нарушение кровоснабжения, ожоги. Возникновению неклостридиальной анаэробной инфекции могут способствовать: различные заболевания (гингивиты, аспирационные пневмонии, сахарный диабет, атеросклероз, лейкопения, рак различной локализации (кишечника, легких, матки), укусы животных), а также хирургические вмешательства и лечебные мероприятия (кортикостероидная, цитостатическая и иммунодепрессивная терапия).
Неспорогенные анаэробы принимают участие в развитии широкого круга гнойно–воспалительных заболеваний различной локализации и различных форм течения – от поверхностных нагноений до тяжелых инфекций со смертельным исходом.
Частота обнаружения неспорогенных анаэробов при различных инфекционных заболеваниях достаточно высока. При абсцессах мозга, гнойном менингите, эпидуральном абсцессе выделяемость анаэробных микроорганизмов достигает 89%, хроническом синусите, хроническом воспалении среднего уха, перитонзиллярном абсцессе и хроническом мастоидите – 52–56%, аспирационной пневмонии и абсцессе легких – 93%. Достаточно часто неспорогенные анаэробы встречаются при абдоминальных инфекциях (флегмоны передней стенки живота при перитонитах, панкреатитах – в 95,3%, при абсцессе печени и желчного пузыря – в 52%). Гнойный холангит в 65,5% вызывается неспорогенными анаэробами в сочетании с аэробной флорой. При холангите с обструкцией общего желчного протока в 40% в составе микрофлоры присутствуют анаэробные бактерии. При гинекологических инфекциях (эндометрит, абсцесс дугласова пространства, вагинит) частота выявления неспорогенных микроорганизмов колеблется от 60 до 100%. В посттравматических гнойных ранах мягких тканей бактероиды и анаэробные грамположительные кокки встречаются в 57,1% случаев. У больных с синдромом диабетической стопы из флегмон ассоциация аэробных и анаэробных возбудителей выявляется в 87,7% случаев. У больных с «краш–синдромом» частота обнаружения ассоциации аэробных и анаэробных микроорганизмов составляет от 40 до 95%.
В послеоперационных ранах после операций на органах брюшной полости бактероиды выявляются в 83% случаев, грамположительные кокки – в 55,5%, фузобактерии – в 11,1%, грамположительные палочки – в 38,9%. В ранах от укусов человеком анаэробы выявляются в 77%, а при укусах животными – в 70% случаев.
Летальность при неклостридиальной анаэробной инфекции при недостаточно активном лечении достигает 95% в результате быстрого нарастания полиорганной недостаточности, развития тяжелого сепсиса, септического шока.
Успешность лечения больных с анаэробной инфекцией зависит от срочного перевода больного в отделение интенсивной терапии для проведения этиотропной системной и местной антимикробной терапии, детоксикации, иммунокоррекции, восполнения белково–энергетических потерь, а также терапии органной дисфункции, а также при необходимости тщательной санации гнойного очага.
Системная антибактериальная терапия больных с анаэробной инфекцией бывает успешной, если назначаемые антибактериальные препараты обладают антибактериальным спектром, охватывающим выделенные из гнойного очага микроорганизмы, в том числе и анаэробные бактерии.
Наиболее часто для лечения больных с анаэробной инфекцией используются препараты из группы линкозамидов и нитроимидазолов. Начиная с 70–х годов прошлого столетия и по настоящее время, наиболее часто применяемым препаратом группы нитроимидазолов является метронидазол.
Метронидазол (Метрогил) оказывает избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активная восстановленная форма препарата нарушает репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибирует тканевое дыхание.
Метронидазол проявляет активность в отношении Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica, Fusobacterium spp., Pеptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp, Clostridium difficile, Eubacterium spp., Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori. Кроме того, препарат оказывает действие на простейших (Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolitica, Lamblia, Leishmania). Резистентность возбудителей к метронидазолу развивается редко.
Метрогил характеризуется хорошими фармакокинетическими показателями. После приема внутрь он хорошо всасывается в желудочно–кишечном тракте. При внутривенном введении или после приема внутрь одной дозы метронидазола через час достигается бактерицидная концентрация в большинстве тканей и жидкостей организма, включая ткань легких, почек, печени, мозга, кожу, СМЖ, желчь, слюну, амниотическую жидкость, содержимое абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко. Это позволяет в ряде случаев использовать метод ступенчатой терапии метронидазолом – внутривенное введение в течение 3–5 суток, а затем продолжение лечения таблетированной формой.
Метронидазол (Метрогил) хорошо всасывается при интравагинальном введении в виде таблеток, свечей и геля. Период полувыведения метронидазола составляет 6–8 часов.
Метронидазол метаболизируется в печени. Полностью препарат выводится из организма через 1–2 суток после применения в основном с мочой, частично – с фекалиями. При нарушении функции почек после повторного введения возможна кумуляция метронидазола в сыворотке крови, в связи с чем у больных с тяжелой почечной недостаточностью интервал между применением препарата необходимо увеличить.
Следует отметить, что, помимо антианаэробного действия, метронидазол (Метрогил) увеличивает чувствительность опухолей к облучению, оказывая радиосенсибилизирующий эффект на гипоксические клетки опухоли (рак, саркома), которые характеризуются повышенной радиорезистентностью. Выраженное радиосенсибилизирующее действие метронидазола проявляется при концентрации препарата 150–160 мг/кг и выше, при которых метронидазол может оказывать прямое токсическое действие на гипоксические клетки опухоли. Учитывая, что метронидазол полностью выводится из организма через 1–2 суток, его применение как радиосенсибилизатора 1–2 раза в неделю не сопровождается явлениями кумуляции.
Переносимость препарата хорошая. Нежелательные реакции при длительном применении метронидазола проявляются в виде диспептических явлений (тошнота, рвота, анорексия, металлический вкус во рту), гематотоксичности (лейкопения, нейтропения), нейротоксичности (головная боль, тремор, судороги, нарушение координации), а также дисульфирамоподобных эффектах; указанные побочные эффекты встречаются редко. Метронидазол обладает способностью вызывать сенсибилизацию к спиртным напиткам.
Хорошая совместимость метронидазола со многими антимикробными препаратами различных групп (фторхинолонами, аминогликозидами, цефалоспоринами) позволяет успешно как предупреждать, так и ликвидировать тяжелые гнойно–воспалительные процессы, осложненные неклостридиальной анаэробной инфекцией. Рекомендации по применению метронидазола, схемам дозировки и длительности лечения приведены в таблице 1.

источник

Антибиотикорезистентные штаммы микроорганизмов возникли и стали распространяться сразу после широкого внедрения антибиотиков в клиническую практику. Механизмы формирования резистентности микроорганизмов к антибиотикам сложны и разнообразны. Они классифицируются на первичные и приобретенные. Приобретенная устойчивость формируется под действием лекарственных препаратов. Основными путями ее формирования являются следующие: а) инактивация и модификация препарата ферментными системами бактерий и перевод его в неактивную форму; б) снижение проницаемости поверхностных структур бактериальной клетки; в) нарушение механизмов транспорта в клетку; г) изменение функциональной значимости мишени для препарата. Механизмы приобретенной резистентности микроорганизмов связаны с изменениями на генетическом уровне: 1) мутациями; 2) генетическими рекомбинациями. Чрезвычайно важное значение играют механизмы внутри и межвидовой передачи внехромосомных факторов наследственности — плазмид и транспозонов, контролирующих устойчивость микроорганизмов к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам (13, 20, 23, 33, 39). Сведения об антибиотикорезистентности анаэробных микроорганизмов получены как из эпидемиологических, так и из генетических/ молекулярных исследований. Эпидемиологические данные указывают, что примерно с 1977 года отмечается повышение устойчивости анаэробных бактерий к нескольким антибиотикам: тетрациклину, эритромицину, пенициллину, ампициллину, амоксициллину, тикарциллину, имипенему, метронидазолу, хлорамфениколу и др. Примерно 50% бактероидов устойчивы к пенициллину G и тетрациклину.

При назначении антибактериальной терапии смешанной аэробно-анаэробной инфекции необходимо ответить на ряд вопросов: а) где локализуется инфекция?; б) какие микроорганизмы наиболее часто вызывают инфекции данной области?; в) какова тяжесть заболевания?; г) какие имеются клинические показания для применения антибиотиков?; д) какова безопасность применения данного антибиотика?; е) какова его стоимость?; ж) какова его антибактериальная характеристика?; з) какова средняя длительность применения препарата для достижения излеченности?; и) проникает ли он через гематоэнцефалический барьер?; к) как он влияет на нормальную микрофлору?; л) нужны ли дополнительные антимикробные препараты для лечения данного процесса?

П е н и ц и л л и н ы. Исторически пенициллин G широко использовался для лечения смешанных инфекций. Однако анаэробы, особенно бактерии группы Bacteroides fragilis, обладают способностью продуцировать бэта-лактамазу и разрушать пенициллин, что снижает его терапевтическую эффективность. Он обладает низкой или средней токсичностью, незначительным эффектом на нормальную микрофлору, но имеет слабую активность в отношении анаэробов, продуцирующих бэта-лактамазу, кроме того, он имеет ограничения в отношении аэробных микроорганизмов. Полусинтетические пенициллины (нафлацин, оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин) менее активны и являются неадекватными для лечения анаэробной инфекции. Сравнительное рондомизированное исследование клинической эффективности пенициллина и клиндамицина для лечения легочных абсцессов показало, что при использовании клиндамицина у больных сокращался период лихорадки и выделения мокроты до 4.4 против 7.6 дней и до 4.2 против 8 дней соответственно. В среднем 8 (53%) из 15 больных, леченных пенициллином, были вылечены, тогда как при лечении клиндамицином все 13 больных (100%) были излечены. Клиндамицин эффективнее, чем пенициллин, при лечении больных с анаэробным легочным абсцессом. В среднем эффективность применения пенициллина составила около 50-55%, а клиндамицина — 94-95%. Одновременно отмечено присутствие в материале микроорганизмов устойчивых к пенициллину, что обусловило частую причину неэффективности пенициллина и одновременно показало, что клиндамицин является препаратом выбора для терапии в начале лечения.

Т е т р а ц и к л и н ы. Тетрациклины также характеризуются низ-

кой токсичностью и минимальным эффектом на нормальную микрофлору. Тетрациклины ранее также были препаратами выбора, так как практически все анаэробы были чувствительны к ним, но начиная с 1955 года отмечается нарастание устойчивости к ним. Доксициклин и моноциклин являются более активными из них, однако значительное число анаэробов также являются устойчивыми к ним.

Х л о р а м ф е н и к о л. Хлорамфеникол оказывает значительное действие на нормальную микрофлору. Этот препарат исключительно эффективен в отношении бактерий группы В. fragilis, хорошо проникает в жидкости и ткани организма, обладает средней активностью в отношении других анаэробов. В связи с этим он использовался как препарат выбора для лечения угрожающих жизни заболеваний, особенно с вовлечением центральной нервной системы, так как легко проникают через гематоэнцефалический барьер. К сожалению, у хлорамфеникола имеется ряд недостатков (дозозависимое угнетение кроветворения). Кроме того, он может вызывать идиосенкратическую дозонезависимую апластическую анемию. Некоторые штаммы С. perfringens и В. fragilis способны редуцировать p-нитро группу хлорамфеникола и избирательно инактивировать его. Некоторые штаммы В. fragilis обладают высокой устойчивостью к хлорамфениколу, так как продуцируют ацетилтрансферазу. В настоящее время применение хлорамфеникола для лечения анаэробной инфекции существенно снизилось в силу как боязни развития побочных гематологических эффектов, так и появления многих новых, эффективных препаратов.

К л и н д а м и ц и н. Клиндамицин является 7(S)-хлор-7-дезоксипроизводным линкомицина. Химическая модификация молекулы линкомицина привела к появлению нескольких преимуществ: лучшее всасывание из желудочно-кишечного тракта, восьмикратное повышение активности против аэробных грамположительных кокков, расширение спектра активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий, а также простейших (токсоплазм и плазмодиев). Терапевтические показания к применению клиндамицина достаточно широки (Табл. 10).

Грамположительные бактерии. Рост более 90% штаммов S. aureus ингибируется в присутствии клиндамицина в концентрации 0.1 мкг/мл. В концентрациях, которые легко могут быть достигнуты в сыворотке, клиндамицин активен в отношении Str. pyogenes, Str. pneumonie, Str. viridans. К клиндамицину чувствительно и большинство штаммов дифтерийной палочки. В отношении грамотрицательных аэробных бактерий клебсиелл, кишечной палочки, протея, энтеробактера, шигелл, серрации, псевдомонас этот антибиотик неактивен. Грамположительные анаэробные кокки, в том числе все виды пептококков, пептострептококков, а также пропионобактерии, бифидумбактерии и лактобациллы, в целом высокочувствительны к клиндамицину. Чувствительны к нему и клинически значимые клостридии- С. perfringens, С. tetani, а также другие клостридии, часто обнаруживаемые при внутрибрюшинных и тазовых инфекциях.

Т а б л и ц а 10. Показания к применению клиндамицина

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Метронидазол относится к препаратам группы 5–нитроимидазола (5–НИМЗ). Это высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими. Кроме того, 5–НИМЗ активны также в отношении отдельных представителей факультативных анаэробов (микроаэрофилов) и соответственно проявляют эффективность в клинике при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами. 5–НИМЗ – синтетические, низкомолекулярные соединения, содержащие нитро–группу (NO2) в положении 5 имидазольного цикла. По своим биологическим свойствам и механизму антимикробного действия 5–НИМЗ принципиально отличаются от производных имидазола с противогрибковой активностью. Имидазольные антимикотики имеют более сложное химическое строение, в структуре их молекулы в имидазольном цикле отсутствует нитро–группа или какие–либо другие заместители.
В 1956–1957 гг. в результате поисковых исследований в ряду нитроимидазолов было показано, что наиболее высокую антимикробную активность проявляют производные именно 5–нитроимидазола. На первых этапах исследования у этих соединений была установлена только антипротозойная активность. В 1957 г. был синтезирован 5–НИМЗ – метронидазол, который уже в 1960 г. был применен в клинике для лечения трихомонадной инфекции. Препарат до сих пор сохраняет высокую эффективность при этом инфекционном заболевании. Подробное изучение биологических и антимикробных свойств метронидазола установило также его высокую активность в отношении облигатных анаэробов. Клиническая эффективность метронидазола и специфика его антимикробного спектра действия определили в дальнейшем интенсивные поиски новых соединений в ряду аналогов метронидазола. В итоге разработан ряд новых высокоэффективных препаратов, также с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и некоторых протозоа (табл. 1). Все наиболее активные препараты этого ряда, применяющиеся в клинической практике, обязательно имеют нитро–группу в положении 5 имидазольного цикла, а некоторые различия в их биологических свойствах связаны с модификацией структуры заместителей по положениям 1 и 2 цикла. Структура этих заместителей определяет различие в физико–химических свойствах препаратов и соответственно – особенности их действия. Препараты практически не различаются между собой по спектру и степени активности, ряд отличий связаны с фармакокинетическими и некоторыми токсикологическими свойствами, в частности – с взаимодействием с алкоголем и с разработанными лекарственными формами. Все препараты группы 5–НИМЗ – плохо растворимые соединения. С этим связаны трудности разработки инъекционных лекарственных форм. Вместе с тем высокая биодоступность и оптимальное распределение в организме позволяют в целом ряде случаев успешно применять 5–НИМЗ с целью системного действия перорально.
Метронидазол (Метрогил) – один из наиболее широко применяющихся в медицинской практике препаратов группы 5–НИМЗ. Он в равной мере широко используется в хирургической практике для лечения анаэробной инфекции, при протозойных инфекциях (главным образом для лечения трихомониаза) и в практике гастроэнтерологов в комбинированной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Для метронидазола разработано и наибольшее число лекарственных форм: для применения внутривенно, перорально, ректально, интравагинально, местно.
Антимикробная активность
и механизм антимикробного действия
Активность в отношении облигатных анаэробных микроорганизмов и микроаэрофилов
Метронидазол, как и другие 5–нитроимидазолы, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных облигатных анаэробных бактерий, спорообразующих и неспорообразующих, а также в отношении анаэробных кокков. Наибольшее значение имеет активность в отношении бактероидов, в первую очередь в отношении Bacteroides fragilis, и различных представителей Clostridium spp. К нитроимидазолам устойчивы штаммы Propinibacterium acnes. По действию на анаэробные бактерии метронидазол сопоставим с клиндамицином, защищенными b–лактамами (амоксициллин–клавуланат, пиперациллин–тазобактам), несколько уступает карбапенемам (меропенему, карбапенему, эртапенему) и некоторым новым фторхинолонам с выраженной антианаэробной активностью. Различие в активности зависит от свойств штаммов.
Из микроаэрофилов (факультативные анаэробы) метронидазол активен в отношении Helicobacter spp., причем наибольшее значение для клиники имеет активность в отношении Helicоbacter pylori. Кроме того, препарат проявляет активность в отношении Gardnerella vaginalis.
Спектр действия метронидазола в отношении анаэробных бактерий включает:
– Bacteroides spp., в том числе B.fragilis, B.distassons, B.ovatus, B.thetaiotamicron, B.melaninigenicus, B.vulgatus, B.caccae, B.uniformis;
– Fusobacterium spp., Eubacterium spp;
– Clostridium spp., в том числе Clostridium perfringens, Clostridium difficile;
– Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.
В отношении перечисленных неспорообразующих анаэробных бактерий диапазон МПК метронидазола находится в пределах 0,01–256 мг/л, диапазон МПК90 в пределах 0,1–4–6,2 мг/л. Активность в отношении фузобактерий и эубактерий находится в пределах МПК90 0,5–4 мг/л. Высокую активность препарат проявляет в отношении различных спорообразующих анаэробов Clostridium spp.: диапазон МПК90 1,6–4 мг/л. Одновременно следует отметить, что выделяются некоторые высоко устойчивые штаммы, например, штаммы C.perfringens с МПК до 128 мг/л.
В соответствии с активностью в отношении анаэробных бактерий метронидазол эффективен при лечении анаэробной инфекции, причем в клинической практике, как правило, наиболее широко среди 5–НИМЗ применяется именно метронидазол, хотя такие препараты, как тинидазол и орнидазол, не менее эффективны в отношении анаэробов. Это связано с наличием лекарственной формы метронидазола для парентерального применения, необходимой в случаях тяжелой генерализованной инфекции различной локализации, когда этиологическим фактором являются и анаэробы.
Важным свойством метронидазола является его активность в отношении микроаэрофила Helicobacter pylori (диапазон МПК от 0,125 до 32 мг/л.). Активность метронидазола и других 5–НИМЗ в отношении H.pylori оказалась весьма важной для эрадикации этого микроорганизма при комбинированной терапии язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, лимфомы желудка. Менее изучена активность препаратов этой группы в отношении Helicobacter heilmanii; этот микроаэрофил достаточно редко является причиной указанных выше инфекционных процессов.
Метронидазол активен в отношении другого микроаэрофила – Gardnerella vaginalis. Диапазон МПК от 1 до более 128 мг/л (МПК90 4 – 128 мг/л). Эта активность имеет определенное значение в терапии бактериальных вагинозов, однако в первую очередь эффективность метронидазола при этой патологии связана с прямым действием на облигатную анаэробную флору, что приводит к нормализации экосистемы при вагинозе и, как следствие, создает неблагоприяные условия для размножения гарднерелл.
Активность в отношении
возбудителей протозойных инфекций
Среди возбудителей протозойных инфекций к метронидазолу чувствительны:
Trichomonas spp., Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Bаlantidium coli, некоторые штаммы Leishmania spp.
Активность препарата высокая и находится в пределах МПК 0,3–6 мг/л. Более устойчивы штаммы Giardia lamblia. Метронидазол обеспечивает гибель трофозоидов G.lamblia в концентрациях от 1 до 50 мг/л.
При действии метронидазола и других 5–НИМЗ на протозоа степень активности зависит не только от действующей дозы препарата и чувствительности штамма, но и от экспозиции. Трихомонацидное действие метронидазола в отношении 90% клеток Trichomonas vaginalis проявляется при концентрации 2,5 мг/л и экспозиции 24 часа. В опытах с Entamoeba histolytica морфологические изменения в клетках простейших при концентрации метронидазола 1–2 мг/л наблюдаются через 6–20 часов, полное протистоцидное действие при этих концентрациях наступает через 24 часа. При концентрации 0,2 мг/л полный протистоцидный эффект регистрируется только через 72 часа.
Особенности антимикробного спектра метронидазола и его антианаэробная и антипротозойная активность определяются особенностями механизма действия препаратов этой группы на микробную клетку.
Механизм антимикробного действия
Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным и протистоцидным типом действия и относятся к ДНК–тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы – нитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. После проникновения метронидазола в микробную клетку под действием нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5–НИМЗ, которые оказывают бактерицидное и протистоцидное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК и РНК клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК. Эти процессы приводят к гибели клетки. Восстановленные продукты и свободные радикалы и другие продукты трансформации выводятся из клетки.
Метронидазол характеризуются быстрым бактерицидным и протистоцидным действием. Диапазон бактерицидных концентраций в отношении штаммов В.fragilis находится в интервале 0,03–2 мг/л, а для большинства из этих штаммов в пределах 0,25–1,0 мг/л. Установлена зависимость бактерицидного эффекта от концентрации. Величины МБК в отношении большинства анаэробных бактерий равны или превышают МПК в 2–4 раза. Очень важно, что бактерицидные концентрации 5–НИМЗ существенно ниже тех, которые достигаются в организме (в крови и тканях) при терапевтических дозах препаратов, что обеспечивает высокую бактерицидную активность в инфицированном организме.
Существенным в механизме действия препаратов этой группы является и постантибиотический эффект (ПАЭ). ПАЭ для метронидазола в отношении анаэробных бактерий в зависимости от действующей концентрации определяется в пределах до 3–х часов.
Лекарственная резистентность,
ее механизмы и клиническое значение
У микроорганизмов может вырабатываться лекарственная резистентность к 5–НИМЗ, в том числе и к метронидазолу. Частота развития резистентности к метронидазолу и уровень этой устойчивости существенно различаются в зависимости от вида микроорганизма и от эффективности примененных доз и схем лечения. Развитие устойчивости связано в первую очередь со снижением активности нитроредуктаз микробной клетки и с уменьшением внутриклеточной биотрансформации препаратов; снижаются образование комплексов с ДНК, процессы образования свободных радикалов и концентрация цитотоксических продуктов метаболизма. Развитие устойчивости к метронидазолу, равно как и к другим антимикробным препаратам, может быть связано и с нарушением транспортных систем клетки (снижение проницаемости клеточной стенки у анаэробов и микроаэрофилов и клеточной оболочки у протозола), включая феномен выброса.
Приобретенная лекарственная резистентность к метронидазолу пока еще не является клинической проблемой, так как в организме при правильных дозировках (!) создаются сывороточные и тканевые концентрации препаратов, существенно превышающие и МПК, и МБК. Степень устойчивости должна быть очень высокой (МПК более 32 мг/л), чтобы превысить уровень концентраций препарата при курсовом лечении. Например, при оценке чувствительности штаммов бактерий группы В.fragilis к различным антимикробным препаратам все штаммы были чувствительны к метронидазолу и хлорамфениколу, менее 1% штаммов были устойчивы к имипенему и тикациллин/клавуланату, 4–5% – устойчивы к клиндамицину и цефокситину, 11,5% – к пиперациллину и моксалактаму, 56–68% – к цефоперазону и цефтазидиму [Cucbaral G.J. et al., 1988].
У протозоа и облигатных анаэробных микроорганизмов устойчивость к метронидазолу и другим 5–НИМЗ, как правило, развивается относительно редко, тем не менее нельзя исключить наличие резистентных штаммов, и это следует иметь в виду при анализе причин неэффективности лечения.
Наибольшее клиническое значение имеет развитие устойчивости к 5–НИМЗ, в частности, к метронидазолу и тинидазолу, у Helicobacter pylori. Эти два препарата чаще всего наряду с ингибиторами протонной помпы, макролидами (кларитромицином), амоксициллином или тетрациклином применяются в комплексной терапии язвенной болезни желудка с целью элиминации возбудителя, учитывая значение этого микроорганизма в патогенезе инфекций желудка и двенадцатиперстной кишки. Мониторинг чувствительности H.pylori к метронидазолу и кларитромицину на протяжении пяти лет показал значительной рост резистентности к метронидазолу. В 1991 г. выделяли 9%, а в 1995 г. – уже 26,6% устойчивых штаммов к метронидазолу. При этом значительно медленнее нарастала устойчивость к кларитромицину. В другом исследовании за тот же период частота выделения устойчивых штаммов к метронидазолу возросла с 22 до 55,3% [Alacron T. et al., 1996; Joseph J.Y., Sung M.D., 1996].
Фармакокинетика
Метронидазол характеризуется оптимальными фармакокинетическими свойствами. Важной является высокая биодоступность препарата в пределах 80–100% и быстрое всасывание при приеме перорально. Это исключает необходимость широко использовать парентеральное введение, вместе с тем парентеральное введение необходимо при тяжелых формах анаэробной или смешанной аэробно–анаэробной инфекциях, при инфекции центральной нервной системы (ЦНС), и при внекишечном амебиазе. Это определяет значение инъекционной формы метронидазола.
Метронидазол незначительно связывается с белками плазмы (на 10–20%), имеет большой объем распределения, хорошо проникает в жидкости и ткани организма, обеспечивая высокие тканевые концентрации.
Биодоступность метронидазола (Метрогила) находится на уровне 100%, максимальная концентрация после приема внутрь достигается через 1–2 часа и составляет в зависимости от дозы от 6 до 40 мг/л; связывание с белками плазмы – до 20%, Т1/2 – 9 (6–10) ч; при повторных введениях – кумулирует. Метронидазол хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко, активно секретируется слюной и желудочным соком. В ликворе, в зависимости от степени воспаления мозговых оболочек и введенной дозы препарата, определяется от 40 до 80% от концентрации препарата крови. При менингитах концентрация метронидазола в ликворе может соответствовать сывороточной. При курсовом лечении в течение 14 дней в ликворе через 1,5 ч после инъекции определяли в среднем до 14,7±7,4 мг/л метронидазола (суточная доза препарата 2,4 г). Высокие концентрации препаратов в ликворе в среднем 30,3±10,2 мг/л регистрировали через 1,5 ч и после введения других 5–НИМЗ (тинидазола и орнидазола) [Jokini F.M., Jokini I. и др., 1981].
5–НИМЗ обеспечивают высокие концентрации в ткани мозга, что существенно отличает эту группу препаратов от большинства других антибактериальных средств и имеет важное значение для лечения посттравматических гнойно–воспалительных процессов в ткани мозга, абсцессов и поражений ткани мозга при внекишечном амебиазе. В этих случаях очень важна инъекционная форма метронидазола.
Концентрации метронидазола в различных тканях и жидкостях организма при применении терапевтических доз (в том числе и перорально) достигают 70–94% от сывороточных концентраций.
Метронидазол достаточно медленно выводится из организма: его период полувыведения находится в пределах 6–10 ч. Следует помнить, что выведение препарата резко удлиняется у новорожденных и может достигать 25 ч. Необходимо учитывать при курсовом лечении кумулирующий эффект. Продленное действие, хорошее проникновение в органы, ткани и биологические жидкости в сочетании с высокими сывороточными концентрациями и бактерицидной активностью позволяют в ряде случаев успешно проводить лечение ударной дозой однократно, что полностью исключает кумулятивный эффект.
Препараты хорошо всасываются при введении ректально и интравагинально; это обосновывает показания к их применению в свечах и глобулях. Одновременно при этих путях введения препараты оказывают и прямое местное действие на возбудителя.
Метронидазол метаболизируется в печени. Основными метаболитами являются гидроксипроизводные, которые характеризуются антианаэробной и антипротозойной активностью и так же медленно, как исходный препарат, выводятся из организма. Соответственно наблюдается усиление антимикробного эффекта (совместное действие), хотя эти метаболиты несколько менее активны, чем исходный препарат. Кроме активных, образуются и метаболиты, не обладающие антимикробным действием.
Метронидазол выводится главным образом почками: до 60–85% от принятой дозы. При этом от 4 до 12–20% составляет неизмененный препарат, а остальное – различные метаболиты; от 6 до 15% от введенной дозы в неизмененном виде выводится с желчью и фекалиями.
Применение в клинике
Высокая антианаэробная и антипротозойная активность в сочетании с благоприятной фармакокинетикой позволяет применять метронидазол практически при любой локализации инфекции. Препарат является важным и высокоэффективным для лечения тяжелых генерализованных форм анэробной и смешанной аэробно–анаэробной инфекции, включая инфекцию ЦНС; широко используется для лечения протозойных инфекций; входит в комбинированные схемы лечения инфекций желудка и двенадцатиперстной кишки. Метронидазол наиболее широко применяется в клинической практике при анаэробных и протозойных инфекциях и несмотря на «большой клинический стаж» (40 лет) сохраняет высокую эффективность. Для метронидазола разработано и наибольшее количество различных лекарственных форм – для применения перорально, внутривенно, ректально, интравагинально. местно.
Лечение различных форм гнойной–воспалительных
процессов, вызванных
анаэробными микроорганизмами
Метронидазол показан в монотерапии при анаэробных инфекциях (в широкой клинической практике достаточно редкая ситуация), но, как правило, наиболее часто применяется при смешанных аэробно–анаэробных инфекциях, в том числе при инфекциях:
– кожи (в том числе розовые и вульгарные угри), мягких тканей, суставов;
– ЦНС, включая абсцессы мозга, менингит;
– интраабдоминальных (перитонит, внутрибрюшинный абсцесс, абсцесс печени, инфекции желчного пузыря);
– в области малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит, тубоовариальный абсцесс, инфекции после кесарева сечения, инфицированный аборт), при бактериальных вагинозах;
– в колоректальной области;
– дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры, аспирационная пневмония);
– полости рта, околозубных тканей;
– при эндокардитах;
– а также при бактериемии, вызванной бактероидами (в первую очередь Bacteroides fragilis).
При перечисленных формах и локализации гнойной инфекции, как правило, имеет место смешанная аэробно–анаэробная инфекция, поэтому метронидазол должен применяться только в схемах комбинированной терапии. В настоящее время разработано большое число антимикробных препаратов в группах антибиотиков с высокой антианаэробной активностью, прежде всего в отношении бактероидов. Поэтому в режимах монотерапии могут применяться, например, карбапенемы или защищенные пенициллины, так как эти препараты одновременно активны в отношении анаэробой и аэробной флоры. Подробно схемы антибактериальной терапии и профилактики инфекций с анаэробной этиологией рассмотрены в монографиях Н.А. Ефименко и соавт. (2004), С.В. Сидоренко и С.В. Яковлева (2003).
Важной областью применения метронидазола, учитывая его антианаэробную активность, является и профилактика инфекции при хирургических вмешательствах на брюшной полости, в колоректальной хирургии, в стоматологической практике при операциях в области ротовой полости. Очевидна необходимость включения метронидазола в профилактические схемы при риске развития анаэробной инфекции.
В случаях развившихся тяжелых форм инфекции показано на первых этапах парентеральное введение метронидазола, а при клиническом улучшении обосновано проводить лечение по схеме ступенчатой терапии – внутривенно/перорально.
Необходимо подчеркнуть, что метронидазол хорошо сочетается с химиотерапевтическими препаратами других химических групп.
При смешанных бактериальных инфекциях 5–НИМЗ можно применять совместно с b–лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, макролидами, ванкомицином, хлорамфениколом, сульфаниламидами, ко–тримоксазолом и его аналогами, а также при показаниях – в сочетании с противотуберкулезными препаратами. Вместе с тем при выборе препаратов для комбинированной терапии бактериальных инфекций следует учитывать (как указано выше) одновременно и антианаэробные свойства и степень активности в отношении анаэробов тех антибактериальных средств, которые предполагается назначить одновременно с 5–НИМЗ.
5–НИМЗ хорошо сочетаются с антимикотиками и противовирусными средствами.
Для эмпирической терапии аэробно–анаэробной или анаэробной инфекций предлагается ряд схем с включением метронидазола (Метрогила), а именно:
– при инфекциях ЦНС – бензилпенициллин или цефалоспорины III поколения + Метрогил, перорально – тинидазол; фторхинолоны + 5–НИМЗ;
– при интраабдоминальных инфекциях и инфекциях полости малого таза – цефалоспорины II или III поколений + 5–НИМЗ (Метрогил);
– при инфекциях нижних дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры, аспирационная пневмония) – бензилпенициллин или цефалоспорины III поколения + 5–НИМЗ.
В схемах лечения перитонита (внебольничного или нозокомиального без и в случае предшествующей терапии антибиотиками) метронидазол (Метрогил) входит в схемы комбинированной терапии в сочетании с: цефалоспоринами III или IV, фторхинолонами, одновременно с цефуроксимом и гентамицином; препарат также применяется в схемах комбинированной терапии инфицированного панкреонекроза и абсцесса поджелудочной железы (в сочетании с цефалоспоринами (цефепимом) или с ципрофлоксацином) [Сидоренко С.В., Яковлев С.В, 2003].
Метронидазол входит в число препаратов, рекомендуемых для терапии послеродового эндометрита. В схемах эмпирической стартовой терапии его рекомендуют применять в сочетании с аминогликозидами. При тяжелых формах послеродового эндометрита и при инфицированном аборте метронидазол рекомендуется в числе альтернативных схем в сочетании с фторхинолонами. Важной областью применения инъекционной формы препарата (суточная доза 1,5 г в три введения) является применение его для лечения послеродового сепсиса и перитонита после кесаревого сечения [Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д., 2004].
Метронидазол с успехом применяют для лечения бактериальных вагинозов. Причиной этой патологии является нарушение экосистемы влагалища и активация роста и размножения как облигатных анаэробов, так и Gardnerella spp. Этот микроаэрофил хорошо ассоциируется с облигатными анаэробами. Подавление роста Gardnerella spp. является в значительной степени следствием нормализации биоценоза влагалища в результате подавления размножения анаэробов. Тем не менее нельзя исключить и прямое непосредственное действие метронидазола на гарднереллы, особенно в случае штаммов с достаточно высокой чувствительностью к 5–НИМЗ. Имеется положительный опыт применения и других 5–НИМЗ в терапии бактериальных вагинозов.
Бактерицидные свойства позволяют успешно применять метронидазол местно в составе мазей, кремов и гелей для лечения некоторых форм гнойной инфекции кожи (розовые и вульгарные угри) и раневой инфекции (длительно незаживающие раны, трофические язвы). Местное действие проявляется и при интравагинальном введении свечей или глобулей.
Лечение протозойных инфекций
При протозойных инфекциях 5–НИМЗ применяют, как правило, перорально. Исключением является генерализованная форма амебиаза (системный амебиаз) с поражением внутренних органов, когда необходимо внутривенное введение препарата. Показания для применения метронидазола при протозойных инфекциях:
– трихомониаз у мужчин и женщин, как клинически выраженный, так и бессимптомный, включая профилактику инфекции у полового партнера;
– амебиаз – острая кишечная форма амебной дизентерии и, главным образом, внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени или абсцесс ткани мозга; при бессимптомной амебной дизентерии и при цистоносительстве амеб метронидазол менее эффективен, так как хорошо всасывается из ЖКТ и не всегда обеспечивает при этих формах амебиаза необходимую концентрацию препарата в просвете кишечника;
– лямблиоз (острая и хроническая формы);
– балантидиаз.
Высокая терапевтическая эффективность метронидазола при трихомониазе, амебиазе, лямблиозе, установленная в клинических исследованиях 70–80–х годов XX века, подтверждается публикациями последних лет. Дискутируется вопрос выбора препарата в первую очередь для лечения трихомониаза [Гомберг М.А., Соловьев А.М., 2003]. По рекомендациям ВОЗ и Федерального руководства по использованию лекарственных средств (Выпуск IV, 2003 г.) в качестве препарата выбора рассматривается метронидазол. Вместе с тем отмечается ряд преимуществ у орнидазола в сравнении с метронидазолом: эффективность у больных в случаях, где был не эффективен метронидазол, и лучшая переносимость. В методических материалах по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний (утверждены Российской ассоциацией акушеров и гинекологов, 2000 г.) при урогенитальном трихомониазе рекомендуются в качестве препаратов выбора:
– для неосложненных форм инфекции орнидазол (1,5 г однократно) или тинидазол (2,0 г однократно);
– при осложненных формах – орнидазол (0,5 г каждые 12 часов в течение 10 дней).
Метронидазол, тинидазол, ниморазол, секнидазол рассматриваются в альтернативных схемах.
В рамках данной публикации, к сожалению, невозможно дать исчерпывающий обзор весьма обширных клинических материалов по применению метронидазола в терапии протозойных инфекций.
Клинические данные в целом свидетельствует о медленном нарастании устойчивости к 5–НИМЗ у протозоа. Вместе с тем, по–видимому, достаточно широкое применение метронидазола при трихомонадной инфекции в ряде регионов приводит к появлению резистентных штаммов трихомонад с МПК от 100 мкг/мл и выше [Gillette H., Schmid G.P. et al., 1999]. Несомненно, большой интерес представляет изучение закономерностей развития резистентности у протозоа к 5–НИМЗ.
Применение в комбинированной
терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
Два препарата из группы 5–НИМЗ – метронидазол и тинидазол – применяются в комплексной терапии для эрадикации H.pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки и при лимфоме желудка. Следует иметь в виду, что все применяющиеся при этой патологии антибактериальные препараты недостаточно эффективны в монотерапии, в том числе и нитроимидазолы. Необходимо одновременное применение и ингибиторов протонного насоса, и антибактериальных препаратов по разработанным схемам. Это могут быть только нитроимидазолы и, как правило, одновременно – или макролиды (кларитромицин), или b–лактамы (ампициллин), или тетрациклин. В последнее время отмечается нарастание устойчивости возбудителя к 5–НИМЗ, что снижает эффективность комбинированной терапии. Наиболее эффективными считаются кларитромицин и схемы с кларитромицином и 5–НИМЗ. Ингибиторы протонного насоса обязательны для всех схем.
Псевдомембранозный колит
В связи с высокой активностью 5–НИМЗ в отношении Clostridium difficile эта группа препаратов (в первую очередь метронидазол) показана для лечения псевдомембранозного колита и некротического колита, вызванного Clostridium perfringens. Препараты оказывают прямое бактерицидное действие на возбудителей, но не нейтрализуют их токсины. Кроме того, нитроимидазолы применяются и при некоторых хронических воспалительных заболеваниях кишечника, а именно – при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, при которых возможна активация анаэробной флоры.
Рекомендуемые дозы метронидазола для лечения анаэробных и протозойных инфекций и возможное изменение доз при нарушении функции почек и печени представлены в таблице 2 .
Переносимость, взаимодействие, побочные реакции, противопоказания к применению
Метронидазол при использовании в рекомендуемых терапевтических дозах, как правило, хорошо переносится при различных путях введения. Частота нежелательных реакций не превышает этот показатель для фторхинолонов и b–лактамов. Для метронидазола и других 5–НИМЗ не описаны тяжелые жизнеугрожающие побочные реакции, характерные только для этой группы препаратов. Возможные нежелательные реакции в основном однотипны.
Следующие побочные реакции могут наблюдаться при терапии 5–НИМЗ. Со стороны ЖКТ – неприятный (металлический) вкус или/и сухость во рту, тошнота, диарея, боли в животе, рвота. Со стороны ЦНС – головная боль, головокружение, нарушение сна и координации движений, атаксия, при передозировке – депрессивные реакции, периферические невропатии, судорожные реакции. Кожно–аллергические сыпи, кожный зуд. Со стороны кроветворной системы – лейкопения, нейтропения. Местные реакции в области введения растворов – флебиты, тромбофлебиты, боли.
При наружном применении лекарственных форм, содержащих метронидазол, следует учитывать возможность развития фотодерматита под влиянием солнечных лучей или УФ–облучеения. При интравагинальном введении препарата возможны зуд, жжение во влагалище/вульве, отек вульвы, появление или усиление выделений, учащение мочеиспускания.
При терапии метронидазолом следует учитывать перекрестный характер аллергии ко всем препаратам этой группы. При применении у детей раннего возраста учитывать риск кумуляции в связи с замедлением выведения препаратов. При тяжелой недостаточности функции почек, а также у больных пожилого возраста в связи с возрастной недостаточностью функции печени, следует предусматривать снижение дозировок. При нарушении метаболической функции печени учитывать возможное увеличение концентрации препарата в крови выше терапевтической и, соответственно, риск нежелательных реакций в связи с передозировкой.
С осторожностью следует применять метронидазол у больных с заболеваниями ЦНС (при склонности к судорожным реакциям и при органических заболеваниях ЦНС) и при заболеваниях кроветворной системы (риск развития лейкопении, нейтропении).
При применении метронидазола и тинидазола возможно окрашивание мочи в темный цвет за счет свойств метаболитов.
Метронидазол и другие препараты этой группы усиливают эффекты пероральных антикоагулянтов. При одновременном применениии 5–НИМЗ с индукторами микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин) концентрация 5–НИМЗ в крови и тканях снижается, при совместном применении с ингибиторами микросомальных систем печени, в частности, с блокаторами Н2–рецепторов (циметидин) – повышается.
Метронидазол ингибирует в организме фермент альдегид–дегидрогеназу и поэтому несовместим с алкоголем, так как вызывает дисульфирамподобные реакции. Из препаратов группы 5–НИМЗ только орнидазол не влияет на активность альдегид–дегидрогеназы.
В эксперименте показано канцерогенное действие 5–НИМЗ в опытах на мышах и мутагенное действие в опытах на клетках бактерий и грибов. На клетках млекопитающих мутагенное действие не подтверждено. Большой клинический опыт применения препаратов этой группы показывает их безопасность для человека с точки зрения индукции канцерогенеза. Результаты рандомизированного исследования более чем на 60 тысяч больных показывают, что частота возникновения опухолей в группе больных, получавших по различным показаниям метронидазол, не только не превышала, но была даже ниже, чем в контрольной группе пациентов, не получавших нитроимидазолы [Falagas M.E. et al., 1996].
По действию на плод метронидазол по классификации FDA (США) относится к категории препаратов группы B: т.е. в опытах на животных не выявлено неблагоприятного действия на плод, а адекватных контролируемых исследований у беременных не проводилось. В опытах на крысах при применении метронидазола в дозах, в 5 раз превышающих терапевтические для человека, препарат не влиял на фертильность и не вызывал врожденных дефектов у плода. Вместе с тем при интраперитонеальном введении беременным крысам отмечено прямое токсическое действие на плод; при введении препарата внутрь этот эффект отсутствовал.
На основании экспериментальных данных по токсикологии и с учетом того, что метронидазол хорошо проникает через плацентарный барьер, а в амниотической жидкости и в плазме крови ребенка может определяться до 20% от концентрации препаратов в крови матери, препарат противопоказан для применения в I триместре беременности и ограничен к применению во II и III триместрах. В эти сроки допустимо применение только по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы. В случаях безусловных показаний к назначению метронидазола при беременности рекомендуется интравагинальное введение препаратов. При беременности (с учетом безусловных показаний и ситуации польза/риск) целесообразно однократное применение высоких доз.
Метронидазол проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание при терапии этими препаратами должно быть отменено. Молоко следует сцеживать и уничтожать. Возобновлять грудное вскармливание можно только через 48 часов после окончания приема препарата.
Метронидазол противопоказан при аллергических реакциях на нитроимидазолы, при органических заболеваниях ЦНС с выраженной клиникой, при беременности в 1–м триместре, при грудном вскармливании.
Влияние метронидазола на ЦНС следует учитывать при комбинированном применении с фторхинолонами. Последние могут вызывать те же реакции со стороны ЦНС, что и 5–нитроимидазолы.
При передозировке метронидазола наблюдаются характерные для препаратов этой группы побочные реакции, в первую очередь со стороны ЖКТ и ЦНС, выраженные в наиболее тяжелой форме. Специфический антидот не известен, проводится симптоматическое лечение, при судорогах ––противосудорожные препараты.
Заключение
В заключение следует отметить, что метронидазол применяют по показаниям, не связанным с его антимикробной активностью. Препарат применяют в качестве радиосенсибилизирующего средства, повышающего эффективность лучевой терапии. Метронидазол хорошо проникает в слабо васкуляризированные зоны опухоли, оказывает радиосенсибилизирующее действие на гипоксические клетки опухоли и увеличивает чувствительность клеток к облучению. Как радиосенсибилизирующее средство метронидазол применяется в высоких дозах по специально разработанной методике. Для этих целей используют растворимую лекарственную форму препарата в виде гемисукцината метронидазола для внутривенного введения. Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка в расфасовке во флаконах по 3,0 г в пересчете на метронидазол, раствор для инфузии готовят ex tempore.
Кроме того, метронидазол рекомендуют применять при драгункулезе (ришта, возбудитель Dragunculus medinensis) для уменшения воспалительной реакции вокруг язвы.
Целесообразность применения метронидазола в качестве средства для лечения алкоголизма представляется весьма спорной, несмотря на несовместимость препарата с алкоголем, тем более, что другой препарат из группы 5–НИМЗ – тинидазол не рекомендуется для лечения алкоголизма, хотя он также несовместим с алкоголем.
Несомненным достоинством метронидазола как антимикробного средства является активность при пероральном применении, наличие лекарственной формы для введения внутривенно, эффективность при коротких курсах лечения, фармакокинетические свойства, обеспечивающие высокую биодоступность, хорошее проникновение в органы, ткани, биологические жидкости, продленное действие и высокие тканевые концентрации. Этот препарат является важным профилактическим средством при хирургических вмешательствах в колоректальной области, при интраабдоминальных операциях, в стоматологической практике и необходимым химиотерапевтическими средствами в комбинированной терапии, когда имеет место анаэробная инфекция или инфекция Helicobacter spp.
С точки зрения фармакокинетики интересно отметить большое сходство по основным фармакокинетическим параметрам между метронидазолом и препаратами группы фторхинолонов и обоснованность их совместного применения. Это положение хорошо подкрепляется антимикробным спектром препаратов: 5–НИМЗ – для воздействия на анаэробную флору, фторхинолоны – на аэробных условно–патогенных бактерий и внутриклеточных патогенов.

Литература
1. Гельфанд Б.Р., Бурниевич С.З., Цыденжапов Е.Ц. и др. Антибиотикопрофилактика и терапия при панкреонекрозе. – Инфекция и антимикробная терапия, 1999; 1 (2): 36–40.
2. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Как выбрать оптимальный препарат для лечения трихомониаза. Обзор литературы.– ИППП, 2003; 2:
3. Гуртовой Б.А., Кулаков В.М., Воропаева С.А. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М., «Русфармамед», 1996; 140 с.
4. Ефименко Н.А., Гучев И.А., Сидоренко С.В. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика. Смоленск, 2004; 296 с.
5. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып.3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. Фармакопея США. Русское издание. М.,РЦ «Фармамед», 1998; 322–344.
6. Кисина В.И. Клинические аспекты и лечение урогенитального трихомониаза препаратами группы 5–нитроимидазолов. – Consilium Medicum, 2003; 5 (3): 162– 164.
7. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний., Ред. Серов В.Н., Кубанова А.А. Утверждены Правлением Российской ассоциации акушеров–гинекологов, М., 2000 г., 40 с.
8. Овчинникова А.К., Кремнева В.Ф. Фармакология антипротозойных средств. М., 1990; 163 с.
9. Падейская Е.Н. 5–Нитроимидазолы – антимикробные препараты для лечения анаэробных и протозойных инфекий. Обзор литературы. – CONSILIUM medicum, 2004; 6 (1): 1–16.
10. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Ред. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., М., «Боргес», 2002; 384 с.
11. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. М., 2003; 208 с.
12. Тихомиров А.Л., Юдаев В.Н., Лубнин Д.М. Современный алгоритм терапии воспалительных заболеваний половой сферы. –Русский медицинский журнал, 2003;
13. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М., «Медицина», 1985; 463 с.

источник