Метод мониторирования побочного действия сердечных гликозидов

Термин «сердечные гликозиды» традиционно используется в медицинской практике. Под сердечными гликозидами (СГ) понимают соединения специфической структуры, содержащиеся в некоторых растениях и обладающие особым воздействием на сердечно-сосудистую систему.

Ранее СГ получали из таких растений, как наперстянка, горицвет, ландыш, обвойник, строфант, олеандр и другие. В современной фармацевтике СГ получают полусинтетическим или синтетическим путем.

СГ изменяют все основные функции сердца. Под их влиянием усиливаются сердечные сокращения, в результате увеличивается объем крови, выбрасываемой в аорту (ударный объем). Ритм сердца замедляется, при этом улучшается приток крови к желудочкам сердца в диастолу. Замедляется проводимость в атриовентрикулярном узле и по пучку Гиса.

Влияние на артериальное давление непостоянно. При пониженном артериальном давлении при улучшении деятельности сердца оно повышается. Если артериальное давление нормальное или повышенное, под действием СГ оно не изменяется.

Расширяются сосуды почек, увеличивается количество образовавшейся мочи (диурез).

Сужаются коронарные сосуды, что у некоторых больных может ухудшить течение ишемической болезни сердца.

СГ оказывают успокаивающее действие на центральную нервную систему.

В последнее время роль СГ в лечении хронической сердечной недостаточности снижается. Они не улучшают прогноз этого состояния и не замедляют его прогрессирование. Тем не менее, эти лекарства улучшают самочувствие пациентов и качество их жизни, уменьшают потребность в стационарном лечении. Для терапии хронической сердечной недостаточности применяется исключительно дигоксин. При этом он должен использоваться в малых дозах, чтобы избежать передозировки. Дигоксин в малых дозах действует скорее как нейрорегулятор. Усиление сердечной деятельности при этом не имеет большого практического значения.
Главным показанием к применению СГ является тахисистолическая форма фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) в сочетании с хронической сердечной недостаточностью. При этом используется свойство СГ замедлять атриовентрикулярную проводимость и уменьшать частоту сердечных сокращений.
Особенно показаны СГ при низкой сократительной способности сердца (фракция выброса менее 25%), значительном расширении его полостей, неишемических причинах сердечной недостаточности.
В некоторых случаях СГ можно использовать в качестве антиаритмических средств при суправентрикулярных тахикардиях.

СГ не должны применяться при урежении ритма сердца менее 60 в минуту, а также на фоне синоатриальной и атриовентрикулярной блокады любой степени.

Синдром Морганьи-Адамса-Стокса (обморочные состояния, вызванные нарушениями ритма сердца) также является противопоказанием для применения этих лекарств.

СГ при стенокардии напряжения или остром инфаркте миокарда оправданы лишь при сочетании этих заболеваний с выраженной сердечной недостаточностью.

СГ противопоказаны при шоке.

Эти препараты не должны назначаться при пароксизмальной желудочковой тахикардии, аритмиях при передозировке СГ, а также при пароксизмах мерцательной аритмии на фоне синдрома Вольфа-Паркинсона -Уайта.

СГ в небольших дозах переносятся хорошо. При передозировке возможно появление тошноты и рвоты, так как эти средства действуют непосредственно на рвотный центр, а также раздражают слизистую желудка. Может возникнуть нарушение аппетита и понос.

При передозировке возможно нарушение функции нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, беспокойство, нарушение зрения.

Токсические дозы СГ вызывают нарушение сердечной деятельности. Появляется резкая брадикардия (урежение сердечных сокращений). Развивается экстрасистолия, нарушается атриовентрикулярная проводимость. Может возникнуть трепетание желудочков и остановка сердца.

СГ способны накапливаться в организме даже при приеме в небольших дозах. При появлении признаков интоксикации у пациентов, постоянно принимающих эти препараты, необходимо сделать перерыв в лечении, при необходимости назначить препараты калия и антиаритмические средства.

Дигоксин – самый назначаемый препарат из этой группы. В его состав входят гликозиды наперстянки. Он усиливает сократимость сердца и замедляет частоту его сокращений. У этого препарата довольно сильно выражен мочегонный эффект.

Дигоксин достаточно быстро выводится из организма. У него менее выражена склонность к кумуляции (накоплению в тканях). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому применяется в форме таблеток. Максимум действия наблюдается через 8 часов после приема внутрь.

Дигоксин применяется преимущественно в терапии тахисистолической формы фибрилляции предсердий. Он используется также при хронической сердечной недостаточности. В виде инъекций препарат назначается для купирования пароксизмов суправентрикулярной тахикардии.

При передозировке возникает тошнота, рвота, потеря аппетита, нарушения ритма сердца и другие побочные явления, характерные для всей группы СГ. Препарат применяют с осторожностью при остром инфаркте миокарда, миокардите и выраженной брадикардии. Он противопоказан при блокадах сердца и интоксикации другими препаратами этой группы.

Этот препарат получают из тропических лиан. Строфантин оказывает быстрое, но кратковременное действие. При приеме внутрь он малоэффективен, поэтому назначается внутривенно при неотложных состояниях.
Применяют его при острой сердечной недостаточности, а также для лечения тяжелых форм хронической сердечной недостаточности, особенно при неэффективности дигоксина. Его преимуществом является возможность применения даже при брадисистолической форме фибрилляции предсердий.
Побочные эффекты препарата – тошнота и рвота, а также нарушения ритма.

Строфантин противопоказан при тяжелых органических заболеваниях сердца и сосудов, остром миокардите, эндокардите, выраженном кардиосклерозе. С осторожностью нужно применять его при тиреотоксикозе в сочетании с предсердной экстрасистолией из-за риска развития фибрилляции предсердий.

Этот препарат содержит гликозиды, выделенные из листьев ландыша. По эффекту он сходен со строфантином, однако инактивируется медленнее и действует дольше.

Применяют коргликон для лечения острой и тяжелой хронической сердечной недостаточности, а также для купирования пароксизмов суправентрикулярной тахикардии.

Назначают коргликон внутривенно медленно. Его побочные эффекты и противопоказания те же, что и у строфантина.

источник

Практически всем сердечным гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта:

I. Систолическое действие сердечных гликозидов.

Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos — волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой. В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования ( саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков — тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.

II. Диастолическое действие сердечных гликозидов.

Этот эффект проявляется тем, что при введении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта : под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.

Таким образом, при использовании терапевтических доз сердечных гликозидов усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.

В целом действие сердечных гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.

Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция из цитоплазмы с помощью «кальциевого насоса» (кaльций-магниевой — АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.

III. Отрицательное дромотропное действие.

Следующий эффект сердечных гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.

В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos — бег).

Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.

В итоге этого эффекта удлиняется рефрактерный период АВ — узла и синусового узла. В токсических дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно — желудочковый блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала РR.

IV. Отрицательное батмотропное действие.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

При этом надо помнить, что под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.

У здорового человека под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов описанных изменений не будет (благодаря компенсаторным реакциям). Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т. п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием сердечных гликозидов в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:

— прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков;

— восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др. );

— происходит увеличение диуреза в результате уменьшения реабсорбция натрия и потери калия с мочой;

— уменьшается объем циркулирующей крови.

В итоге облегчаются условия работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению газообмена. Улучшается доставка кислорода тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.

Сердечные гликозиды — кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.

Показания к применению:

1. Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности. С этой целью лучше всего назначать внутривенно быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др. )

2. При хронической сердечной недостаточности. В данном случае целесообразнее назначать длительно действующие гликозиды (дигитоксин, дигоксин).

3. Сердечные гликозиды назначают при некоторых видах предсердных (суправентрикулярных) нарушений ритма (как средства второго выбора при суправентрикулярной тахикардии, мерцательной и пароксизмальной тахикардии, а также при трепетании предсердий). В данном случае используется влияние сердечных гликозидов на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.

4. С профилактической целью сердечные гликозиды применяют в стадии компенсации у больных с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и т. д.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Каждый из препаратов группы сердечных гликозидов имеет определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики препарата.

В медицине применяют препараты из разных видов наперстянки: наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea), наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), наперстянки ржавой (Digitalis ferruginea).

ДИГИТОКСИН (Digitoxinum; таб. по 0, 0001 и ректальные суппозитории по 0, 15 мг) — гликозид, получаемый из разных видов наперстянки (D. purpurea, D. lanata). Белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови препарат на 97% связывается с белками плазмы. В отличие от других сердечных гликозидов, связь с белками у дигитоксина наиболее прочная. В связи с этим, препарат начинает действовать не сразу. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4-6-12 часов. В нашей стране дигитоксин выпускается только в таблетках и в свечах, за рубежом этот препарат существует и в форме раствора для инъекций.

В печени дигитоксин подвергается биотрансформации. В результате образуется до 24 различных метаболитов, в том числе 7 активных. Элиминирует препарат очень медленно — около 8-10% в течение суток, следовательно обладает огромной способностью к кумуляции. Это связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения препарата из организма (период полувыведения равен 160 часов). Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1-3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения поддерживающих доз равна 14-21 дню. Это самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид.

1. При хронической сердечной недостаточности, особенно при склонности к тахикардии, но на фоне внутривенного введения строфантина !

2. Дигитоксин можно назначать с целью профилактики развития сердечной недостаточности больным с компенсированными пороками сердца перед предстоящей плановой обширной хирургической операцией, родами.

При назначении дигитоксина, как и всех сердечных гликозидов, надо помнить о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд средств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие дигитоксина. Так же действуют и рифампицин, изониазид, этамбутол.

Повышению эффективности действия сердечных гликозидов способствуют хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты (в результате вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы).

В практике используют не только высокоочищенные препараты сердечных гликозидов, но и галеновые, и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты) из растений, содержащих гликозиды. Таким образом используют порошок из листьев наперстянки пурпурной или крупноцветковой.

При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов сердечных гликозидов используют биологическую стандартизацию. Наиболее часто активность сердечных гликозидов выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД) и кошачьих единицах действия (КЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца у большинства подопытных лягушек, кошек, голубей. Так, размельченный порошок листьев наперстянки по активности соответствует такой пропорции : один грамм порошка листьев равен 50-66 ЛЕД или 10-13 КЕД. В процессе хранения активность листьев уменьшается. Один грамм дигитоксина равен около 5000 КЕД.

Основным гликозидом наперстянки шерстистой (D. lanata) является ДИГОКСИН (Digoxinum; таб. по 0, 25 мг, амп. по 1 мл 0, 025% раствора, «Гедеон Рихтер», Венгрия). По действию на кровообращение препарат близок к другим сердечным гликозидам, но имеет и своифармакологические особенности:

1. Препарат слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы. Являясь относительно полярным сердечным гликозидом, он на 10-30% (в среднем, на 25%) связан с альбуминами крови;

2. При приеме внутрь дигоксин всасывается в кишечнике на 50-80%. У этого препарата более короткий, чем у дигитоксина латентный период. При приеме внутрь он составляет 1, 5-2 часа, при внутривенном введении — 5-30 минут. Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6-8 часов, а при внутривенном введении — через 1-5 часов. По скорости эффекта, особенно при внутривенном введении, препарат приближается к строфантину.

3. По сравнению с дигитоксином, дигоксин быстрее выводится из организма (период полувыведения равен 34-46 часов) и обладает меньшей способностью к кумуляции в организме. Полное выведение из организма наблюдается через 2-7 дней.

1. Хроническая сердечная недостаточность (таблетки).

2. Профилактика сердечной недостаточности у больных с компенсированными пороками сердца при обширных хирургических вмешательствах, родах и т. д. (в таблетках).

3. Острая сердечная недостаточность (препарат вводят внутривенно).

4. Тахиаритмическая форма мерцания предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (таблетки).

В целом дигоксин — препарат средней скорости и средней продолжительности действия.

ЦЕЛАНИД (синоним: изоланид) — очень близкий к дигоксину препарат, также получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Выпускается целанид в таблетках по 0, 00025 и ампулах по 1 мл 0, 02% раствора. Активность одного грамма препарата составляет 3200-3800 КЕД. Каких-либо принципиальных отличий нет.

СТРОФАНТИН (Strophanthinum; ампулы по 1 мл 0, 025% раствора) — полярный сердечный гликозид, получаемый из семян тропических лиан (Strophanthus gratus; Strophanthus Kombe).

Строфантин практически не всасывается из ЖКТ (2-5%) и назначается только внутривенно. Препарат практически не связывается с белками. Кардиотонический эффект развивается через 5-7-10 минут и достигает максимума через 30-90 минут. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 21-22 часа, а полное выведение отмечается через 1-3 дня.

Строфантин самый быстродействующий, но и наиболее краткодействующий сердечный гликозид.

Выраженность систолического действия строфантина значительно существеннее, чем его диастолический эффект. Препарат относительно мало влияет на частоту сердечных сокращений и на проводимость по пучку Гиса. Практически не кумулирует.

1. Острая сердечная недостаточность, в том числе при некоторых формах инфаркта миокарда;

2. Тяжелых формы хронической сердечной недостаточности (II-III степени).

Строфантин назначают по 0, 5-1, 0 мл внутривенно, очень медленно (5-6 минут) или капельно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора. При быстром введении высока вероятность шока. Препарат вводят как правило 1 раз в сутки.

Из отечественного сырья, а именно из листьев ландыша, получают препарат КОРГЛИКОН (Corglyconum; ампулы по 1 мл 0, 06% раствора), содержащий сумму гликозидов.

Коргликон очень близок к строфантину, но уступает последнему побыстроте действия. Инактивация коргликона происходит несколько медленнее, поэтому в сравнении со строфантином, он оказывает более продолжительный эффект, а также, более выраженный вагусный эффект. Препарат назначают при:

— острой и хронической сердечной недостаточности II и III степеней;

— при сердечной декомпенсации с тахисистолической формой мерцания предсердий;

— для купирования приступов пароксизмальной тахикардии.

Перечисленные выше препараты сердечных гликозидов при парентеральном использовании необходимо вводить внутривенно, так как они обладают резким раздражающим действием. Аккумулированные растворы гликозидов ( строфантина, коргликона, дигоксина) следует разводить в изотоническом растворе хлорида натрия или глюкозы, но только 5% (не 40%). Использование концентрированных растворов глюкозы (20-40%) не целесообразно, так как они могут частично инактивировать гликозиды еще до введения больному. Эти концентрированные растворы могут оказать повреждающее действие на эндотелий сосудов, способствовать их тромбированию, повысить осмотическое давление плазмы, затруднить поступление препаратов в ткани. Медленное введение является обязательным, что указывается в рецепте.

Трава горицвета весеннего (Herba Adonis Vernalis) — черногорка или адонис весенний. Действующими веществами горицвета являются гликозиды, основные из которых ЦИНАРИН и АДОНИТОКСИН.

По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако они менее активны по систолическому влиянию, оказывают менее выраженный диастолический эффект, меньше влияют на тонус вагуса, менее стойки в организме, действуют кратковременно и не кумулируют. Хорошо всасываются в кишечнике. Препараты горицвета имеют один отличительный эффект — они обладают успокаивающим действием на ЦНС.

1. Самые легкие формы хронической сердечной недостаточности.

2. Эмоциональная неустойчивость, кардионеврозы, вегетодистония, легкие неврозы (в качестве успокаивающих средств).

Препараты горицвета обычно выпускаются в виде галеновых и новогаленовых, входят в состав микстур (например, адонизид в составе микстуры Бехтерева).

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Сердечные гликозиды (применение и токсикология). Нестероидные кардиотонические средства применение и токсикология сердечных гликозидов

Применение сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды в настоящее время редко применяют при острой сердечной недостаточности, чаще — при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным хронической застойной сердечной недостаточностью 11-IV функциональных классов с фракци­ей выброса менее 30-35%, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, в сочетании с мерцательной тахиаритмией. Сер­дечные гликозиды назначают также для купирования и курсовой тера­пии мерцания и трепетания предсердий и суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии.

При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфантин, коргликон или дигоксин. Их действие продолжается несколько часов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления ин­токсикации. К тому же больные острой декомпенсацией миокарда все­гда принимают мочегонные средства, вызывающие гипокалиемию.

При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь ди­гоксин, целанид или дигитоксин.

Более половины больных умеренной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом не нуждаются в терапии сердечными гликозидами, а их лечение можно ограничить введением диуретиков и средств. влияющих на ренин-ангиотензиновую систему.

Иногда сердечные гликозиды принимают профилактически при заболева­ниях, вызывающих декомпенсацию миокарда (пневмония, отравления). Не реко­мендуется использовать сердечные гликозиды с профилактической целью у па­циентов с бессимптомной или малосимптомной дисфункцией левого желудочка и синусовым ритмом.

При мерцании и трепетании предсердий и суправентрикулярной пароксиз-мальной тахикардии выбирают препараты с выраженным отрицательным дромотропным эффектом — дигитоксин, дигоксин или целанид. Эти гликозиды на­перстянки значительно уменьшают количество импульсов, поступающих из пред­сердий в желудочки через атриовентрикулярный узел, а также снижают автома­тизм и увеличивают максимальный потенциал покоя в предсердиях и атриовентрикулярном узле.

Чувствительность больных сердечной недостаточностью к действию сердеч­ных гликозидов зависит от многих факторов. Основное значение имеют:

• Гипокалиемия или гиперкалиемия;

• Нарушение кислотно-основного равновесия;

• Заболевания щитовидной железы;

• Печеночная недостаточность (для дигитоксина);

• Заболевания органов дыхания;

• Сопутствующая лекарственная терапия;

• Функциональный класс сердечной недостаточности.

Пути введения сердечных гликозидов

При назначении сердечных гликозидов внутрь необходимо учиты­вать раздражающее действие и инактивацию кишечной микрофлорой и пищей (рекомендуют прием через 1.5 часа после еды). У больных с застоем крови в системе воротной вены всасывание сердечных глико-зидов в кишечнике существенно замедляется, однако по мере ликви­дации застойных явлений биодоступность возрастает, что потребует коррекции дозы.

Ректальный путь введения сердечных гликозидов в настоящее вре­мя практически не применяют вследствие медленного наступления эффекта и сильного раздражающего влияния.

При вливании сердечных гликозидов в вену следует помнить о бы­стром создании в крови высоких концентраций. Это увеличивает опас­ность передозировки и интоксикации. Для равномерного распределе­ния в организме сердечные гликозиды вводят в вену медленно, в тече­ние 3-5 минут в 10-20 мл 5% раствора глюкозы.

Сердечные гликозиды не вводят в мышцы из-за опасности некроза.

Критерии эффективности терапии сердечными гликозидами

• Уменьшение клинических симптомов сердечной недостаточности (одышки, цианоза, размеров печени и периферических отеков);

• Снижение частоты сердечных сокращений до 60-70 в покое;

• Повышение толерантности к физической нагрузке (учащение сер­дечного ритма до 120 в минуту на фоне умеренной физической нагрузки);

• Изменения ЭКГ (удлинение до нормы интервала Р-Р, умеренное уд­линение интервала Р-0. сокращение комплекса ORS, уплощение зубца Г. снижение сегмента S-T);

• Улучшение показателей внутрисердечной и системной гемодина-мики;

• Терапевтическая концентрация сердечных гликозидов в крови, оп­ределенная радиоиммунным методом (для дигоксина терапевти­ческая концентрация — 1-2 нг/мл, токсическая концентрация -2-2,5 нг/мл).

Принципы назначения сердечных гликозидов

Различают полную терапевтическую и поддерживающую дозы сер­дечных гликозидов. Полная терапевтическая доза обеспечивает опти­мальный гемодинамический и клинический эффекты согласно пере­численным критериям. Поддерживающая доза составляет ту часть пол­ной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять концентрацию препаратов в крови на посто­янном уровне, несмотря на кумуляцию. Рассчитывается по формуле (КЭ — коэффициент элиминации в %):

Если сердечная недостаточность была результатом нарушения деятельнос­ти сердца вследствие ревмокардита, декомпенсации врожденных или приобре­тенных пороков, то после ликвидации острого состояния сердечные гликозиды принимают либо постоянно (врожденные пороки), либо продолжительный пери­од времени. При внекардиальной этиологии сердечной недостаточности (пнев­мония, токсикозы, шок) проводят короткий, в течение нескольких дней, курс те­рапии.

В настоящее время используют медленное насыщение сердечными гликозидами. Этот самый удобный и безопасный метод терапии. Больные получают сердечные гликозиды внутрь в фиксированной дозе, примерно равной поддер­живающей дозе. Содержание сердечных гликозидов в крови медленно нараста­ет и через 5-8 дней в организме находится полная терапевтическая доза, а суточная элиминация восполняется поддерживающей дозой (уравновешенное состояние). Улучшение клинического состояния с уменьшением симптомов сер­дечной недостаточности наступает уже в первые дни лечения.

Насыщение медленным темпом тем более оправдано, что зависимость по­ложительного инотропного эффекта сердечных гликозидов от дозы не является линейной. 2/3 кардиотонического эффекта полной дозы развивается при назна­чении половинной дозы. После достижения определенной концентрации сер­дечных гликозидов в крови дальнейшее повышение дозы усиливает терапевти­ческое влияние лишь незначительно, однако возрастает вероятность интоксика­ции.

Быстрое и умеренно быстрое насыщение сердечными гликозидами исполь­зуют редко.

Быстрое насыщение — введение больному сердечных гликозидов в пол­ной терапевтической дозе на протяжении суток. Полную терапевтическую дозу разделяют на 4-5 равных частей. Очередную часть дозы принимают через 1 час после оценки терапевтического эффекта от предыдущего введения. При дости­жении оптимального терапевтического действия или появлении первых симпто­мов интоксикации насыщение заканчивают, со 2-го дня пациента переводят на поддерживающую терапию.

Быстрое насыщение необходимо только при острой декомпенсации мио­карда. проводится в условиях специализированного кардиологического стацио­нара. У 40-50% больных при быстром насыщении не удается избежать интокси­кации.

Умеренно быстрое насыщение проводят в течение 3 дней. В первые сут­ки больной принимает 50% средней полной терапевтической дозы, во 2-е сутки — примерно 40%, в 3-й день — оставшуюся дозу для достижения наилучшего эффекта, с 4-го дня переходят на поддерживающий режим.

В связи с особенностями фармакокинетики после внутривенного вливания строфантина, дигоксина или целанида в течение 2 дней назначают дигитоксин в удвоенной дозе. затем переходят на его обычные поддерживающие дозы. На­против, после длительной терапии дигитоксином необходимо сделать двухднев­ный перерыв прежде, чем переходить на поддерживающие дозы дигоксина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

‘ Интоксикация сердечными гликозидами или подозрение на нее;

• Атриовентрикулярная блокада 11-111 степени;

• Аллергические реакции (бывают редко).

• Синдром слабости синусного узла;

• Выраженная синусовая брадикардия (пульс менее 50 в минуту);

• Мерцание предсердий с редким ритмом (мерцательная брадиаритмия);

• Атриовентрикулярная блокада 1 степени;

• Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (импульсы из-за сниженной атриовентрикулярной проводимости распространяются по дополни­тельному пути, создавая опасность пароксизмальной тахикардии);

• Тяжелая гипертоническая болезнь сердца;

• Ишемическая болезнь сердца (особенно после трансмурального ин­фаркта миокарда);

• Хроническое легочное сердце;

• Тяжелые заболевания легких (дыхательная недостаточность 11-111 сте­пени).

Сердечные гликозиды бесполезны при диастолической дисфункции левого желудочка или состояниях с сердечным выбросом более 45%. По этой причине их не назначают больным гипертрофической кардиомиопатией, митральным и аортальным стенозом, констриктивным и экссудативным миокардитом, если толь­ко эти заболевания не сопровождаются мерцательной тахиаритмией.

При аортальном стенозе выходной тракт закрывается асимметрически ги­пертрофированной межжелудочковой перегородкой, что нарушает выброс кро­ви из левого желудочка в аорту. В этой ситуации сердечные гликозиды, ускоряя формирование обструкции, способствуют снижению сердечного выброса.

При митральном стенозе сердечные гликозиды, повышая силу сокращений левого желудочка, ухудшают условия его диастолического заполнения кровью через стенозированное левое атриовентрикулярное отверстие. У больных зна­чительно возрастает давление в системе легочной артерии, появляется риск отека легких.

ОТРАВЛЕНИЕ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

Интоксикация сердечными гликозидами различной степени тяжес­ти наблюдается у 5-15% больных, при быстром насыщении ее частота возрастает до 40-50%. Сердечные гликозиды обладают малой широ­той терапевтического действия.

Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные.

Нарушения со стороны сердца наблюдаются в 51-90% случаев ин­токсикации сердечными гликозидами.

П.В. Буржинский впервые описал 2 стадии отравления — переход­ную и токсическую.

В переходной фазе возрастает пульсовое артериальное давле­ние, возникает брадикардия, замедляется атриовентрикулярное про­ведение. Эти нарушения гемодинамики обусловлены рефлекторным повышением тонуса блуждающего нерва.

В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недоста­точности, появляются коронарная недостаточность и аритмия:

• Желудочковая экстрасистолия по типу би- и тригеминии;

• Политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия;

• Непароксизмальная тахикардия из атриовентрикулярного узла;

• Пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с атриовен-трикулярной блокадой;

• Остановка синусного узла с замещающим ритмом из атриовентри­кулярного узла;

• Атриовентрикулярная блокада II степени.

В токсической дозе сердечные гликозиды, блокируя Na/КАТФ-азу на 60% и более, вызывают гипокалигистию — дефицит ионов калия в кардиомиоцитах. Совместно с задержкой ионов натрия гипокалигистия уменьшает поляризацию сарколеммы и отрицательный потенциал покоя. Это нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения мио-фибрилл. Гипокалигистия отрицательно сказывается на синтезе мак­роэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови уровень ионов калия повышается как результат блокады Na/К-АТФ-азы ске­летных мышц.

В области миофибрилл значительно увеличивается содержание ионов кальция (усиливается натрий/кальциевый обмен, нарушается удаление Са 2+ из-за блокады кальцийзависимой АТФ-азы).

Мембранная Na/К-АТФ-аза сердца имеет неодинаковую чувстви­тельность к сердечным гликозидам. Они в 2,5 раза сильнее блокируют Na/К-АТФ-азу проводящей системы, чем соответствующий фермент сократительного миокарда. По этой причине в картине интоксикации ведущую роль играют нарушения сердечного ритма. Избыточное по­ступление в клетки проводящей системы ионов кальция, а также осво­бождение норадреналина из симпатических окончаний сопровождаются появлением дополнительных очагов автоматизма, способных к спонтанной деполяризации.

Ионы кальция препятствуют развитию диастолы (возникает гиподиастолия); повреждая лизосомы, освобождают ферменты, вызываю­щие некроз миокарда.

Ослабление систолы и нарушение диастолы ухудшают изгнание крови из полостей желудочков, что нарушает кровоток под эндокар­дом и усугубляет ишемию миокарда.

Сердечные гликозиды в токсических дозах увеличивают тонус вен и артерий. Рост преднагрузки и постнагрузки на сердце ускоряет прогрессирование декомпенсации.

Внекардиальные симптомы интоксикации сердечными гликозида-ми — диспептические (у 75-90% больных), неврологические (30-90%), смешанные (37%) и редко встречающиеся (тромбоцитопения, аллер­гический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм).

• Анорексия (снижение аппетита) в результате накопления норадре-налина в пищевом центре гипоталамуса;

• Тошнота и рвота, вызванные действием избытка дофамина на триг-герную зону рвотного центра;

• Спастическая боль в животе и диарея на фоне повышенного тонуса блуждающего нерва;

• Некроз кишечника из-за спазма сосудов брыжейки.

Неврологические проявления интоксикации обусловлены блокадой Na/К-АТФ-азы нейронов центральной и периферической нервной системы. При этом нарушаются выделение и кругооборот нейромеди-аторов. У пострадавших появляются

• Утомление, головная боль, мышечная слабость;

• Страх, бред, галлюцинации, судороги;

• Микро- или макропсия, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый или зеленый цвет), выпадение полей зрения.

Лечение интоксикации сердечными гликозидами

Прежде всего необходимо отменить препарат сердечного гликозида и другие лекарственные средства, повышающие уровень сердеч­ных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин, амиодарон); назначить физические антагонисты — 50-100 г угля активирован­ного или 4-8 г колестирамина (в том числе при введении сердечных гликозидов в вену, так как они подвергаются энтерогепатической цир­куляции); определить концентрацию электролитов в крови; проводить мониторирование ЭКГ.

Наибольшую сложность представляет купирование аритмий, выз­ванных сердечными гликозидами в токсических дозах. Противоарит-мическая терапия включает следующие мероприятия:

• Ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гликозидов с Na/К-АТФ-азой (при уровне ионов калия в крови ниже 4 мэкв/л вливают в вену препараты калия совместно с его проводниками через мембраны — панангин или поляризующую смесь*);

• Ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразо-ватели — натрия цитрат, динатриевую соль этилендиаминтетраук-сусной кислоты).

• Назначение противоаритмических средств, не вызывающих наруше­ний атриовентрикулярной проводимости и ослабления сократитель­ной способности сердца (в вену — лидокаин, дифенин);

• Уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену -адреноблокатор анаприлин);

• Уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу — М-холиноблокаторы атропин, метацин);

• Химическую инактивацию сердечных гликозидов в крови (в мышцы -донатор сульфгидрильных групп унитиол. в вену — Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину и дигитоксину);

• Электроимпульсную терапию при неэффективности медикамен­тозного лечения.

НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Препараты этой группы разделяют на несколько классов:

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы:

• Производные бипиридина — амринон, милринон;

• Производные имидазола — эноксимон, пироксимон, феноксимон;

• Производные бензимидазола — пимобендан.

2. Симпатомиметические амины — преналтерол, ксамотерол.

3. Препараты с другим механизмом кардиотонического действия —веснаринон. форсколин.

Сначала применение нестероидных кардиотонических средств представлялось не только патогенетически обоснованным, но и перс­пективным. Первые препараты — амринон, милринон и преналтерол показали высокую клиническую и гемодинамическую эффективность при приеме внутрь в виде коротких курсов. Однако неожиданно выяснилось. что при лечении летальность возрастала в среднем на 78%. Ингибиторы фосфодиэстеразы повышали летальность в 1,39 раза, симпатомиметические амины — в 2,1 раза. Причины неблагоприятного влияния препаратов — повышение энергетических затрат кардиомиоцитов, неадекватное совершаемой работе, артериальная гипотензия и развитие злокачественных желудочковых аритмий.

В настоящее время нестероидные кардиотонические средства на­значают только при хронической сердечной недостаточности HI-IV функциональных классов, когда отсутствует эффект настойчивой ком­бинированной терапии с использованием сердечных гликозидов, мо­чегонных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермен­та или блокаторов АТ₁-рецепторов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы применяют с 1980-х годов, хотя способность кофеина и теофиллина блокировать этот фермент известна более 35 лет. От­крыто 7 изоэнзимов фосфодиэстеразы, к действию ингибиторов чувствительна фосфодиэстераза III, катализирующая зависимый от цГМФ гидролиз цАМФ. При блокаде фосфодиэстеразы накапливается цАМФ — активатор кальциевых кана­лов сарколеммы и саркоплазматического ретикулума, возрастает поступление ионов кальция к миофибриллам.

Производные бипиридинаАМРИНОН (ИНОКОР) и МИЛРИНОН (КОРОТРОП) усиливают сердечные сокращения без изменения их частоты, расширяют сосу­ды с уменьшением пред- и постнагрузки, стимулируют липолиз, тормозят агре­гацию тромбоцитов и продукцию цитокинов. Милринон в 10 раз активнее амринона.

Препараты принимают внутрь и вводят в вену. Период полуэлиминации амринона составляет 2-3 часа, милринона — 30-60 минут, при сердечной недоста­точности он удлиняется вдвое. После введения в вену гемодинамический эф­фект амринона наступает через 5-10 минут и длится 1 час, при приеме внутрь действие амринона развивается спустя 2 часа и продолжается 4-6 часов.

У 10% больных амринон вызывает тяжелую тромбоцитопению. Амринон и милринон противопоказаны при значительной артериальной гипотензии, шоке, инфаркте миокарда, нежелателен длительный прием препаратов.

Производное бензимидазола ПИМОБЕНДАН не только блокирует фосфодиэстеразу III, но и повышает чувствительность актомиозина к ионам кальция.

Избирательные агонисты ₁-адренорецепторов ПРЕНАЛТЕРОЛ и КСАМО-ТЕРОЛ повышают сердечный выброс, но минимально влияют на частоту сер­дечных сокращений и АД. увеличивают потребность сердца в кислороде, оказы­вают слабый мочегонный эффект. Ксамотерол на фоне высокого симпатическо­го тонуса может проявлять свойства р-адреноблокатора.

ВЕСНАРИНОН способствует открытию потенциалозависимых натриевых и кальциевых каналов, пролонгирует потенциалы действия в клетках миокарда, в 10 раз сильнее ингибирует фосфодиэстеразу III сердца и почек, чем фермент аорты и тромбоцитов. Усиливает сердечные сокращения, уменьшает тахикар­дию, обладает противоаритмическим и слабым сосудорасширяющим влиянием, подавляет в лимфоцитах продукцию провоспалительных цитокинов.

В отличие от других нестероидных кардиотонических средств веснаринон после 12 недель назначения на 50% снижал летальность больных сердечной недостаточностью III функционального класса.

источник

Сердечные гликозиды в природе содержатся в 45 видах лекарственных растений и в кожном яде некоторых амфибий. Современная фармакология в качестве сердечных гликозидов использует препараты наперстянки (дигитоксин, дигоксин, ацетилдигитоксин, целанид, лантозид), строфанта Комбе (строфантин К), ландыша ( коргликон, настойка ландыша), горицвета (настой травы горицвета, экстракт горицвета сухой).

Механизм действия гликозидов:

• действуют избирательно на миокард, вызывая:
  • усиление сердечных сокращений (положительный инотропный эффект);
  • урежение частоты сердцебиений (отрицательный хронотропный эффект);
  • уменьшение проводимости (отрицательный дромотропный эффект, укорочение интервала PQ).

• в высоких дозах гликозиды повышают возбудимость всех элементов проводящей системы сердца, за исключением синусового узла (положительный батмотропный эффект).

Положительный инотропный эффект гликозидов проявляется в условиях сердечной недостаточности (снижение сократимости миокарда приводит к ограничению удельного объема):

• увеличивается ударный и минутный объем (не сопровождается повышенным потреблением кислорода миокардом);
• снижается венозное давление и ОЦК;
• повышается (нормализуется) АД;
• улучшается кровоснабжение миокарда.

Действие сердечных гликозидов:

• на коронарное кровообращение выраженного влияния не оказывают (в некоторых случаях у больных ИБС могут провоцировать приступы стенокардии);
• при сердечной недостаточности увеличивают диурез, что связано с улучшением гемодинамики и частично угнетающим влиянием на реабсорбцию ионов натрия и хлора в почечных канальцах;
• на гладкую мускулатуру внутренних органов умеренно выраженное стимулирующее действие, повышая моторику кишечника, тонус желчного пузыря, матки, бронхов;
• на ЦНС в терапевтических дозах оказывают успокаивающее влияние, при интоксикации — перевозбуждение ЦНС (бессонница, галюцинации и проч.).

Фармакокинетика сердечных гликозидов (во многом зависит от степени полярности препаратов):

• высокополярные препараты (строфантин К, коргликон) плохо всасываются в ЖКТ, почти не связываются с альбуминами плазмы крови, незначительно метаболизируются в печени, выводятся через почки в неизмененном виде;
• менее полярные (дигоксин) лучше всасываются в ЖКТ (60-85%) на 20-25% связываются с альбуминами; 20% подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, 30% выводится с мочой в неизмененном виде;
• наименее полярные (дигитоксин) практически полностью всасываются в ЖКТ (90-100%), на 90% связываются с альбуминами, 20-30% экскретируется с желчью в неизменном виде и затем вновь реабсорбируется из кишечника в кровь, в значительнымх количествах дигитоксин метаболизируется в печени, выделяется с мочой и 25% с калом в виде неактивных метаболитов.
• сердечные гликозиды практически равномерно распределяются в организме (несколько больше концентрируется в поджелудочной железе, стенке кишечника, печени и почках), в миокарде — 1% от принятой дозы;
• при систематическом потреблении сердечные гликозиды кумулируются (наиболее выраженный эффект кумуляции наблюдается у дигитоксина, наименее — у строфантина К и коргликона).

Показания к назначению сердечных гликозидов:

• сердечная недостаточность, связанная с перегрузкой сердца (АГ, клапанные пороки сердца, атеросклеротический кардиосклероз);
• при кардиомиопатиях, миокардитах, аортальной недостаточности, тиреотоксикозе, легочном сердце сердечные гликозиды малоэффективны;
• пароксизмальная предсердная и узловая АВ-тахикардия;
• высокую эффективность сердечные гликозиды показывают при лечении тахисистолической форме мерцания или трепетания предсердий;
• при мерцательной аритмии уменьшают частоту сокращений желудочков и устраняют дефицит пульса;
• при трепетании предсердий сердечные гликозиды применяют для перевода трепетания в мерцательную аритмию с целью усиления АВ-блокады, урежения сокращений желудочков и восстановлении нормального синусового ритма;
• умеренной эффективностью сердечные гликозиды (применяются в сниженных дозах) обладают при острой левожелудочковой недостаточности разной степени в острый период ИМ (противопоказаны при кардиогенном шоке);
• положительный эффект гликозиды оказывают при стенокардии, развившейся на фоне сердечной недостаточности и кардиомегалии;
• при отсутствии сердечной недостаточности сердечные гликозиды могут усугублять проявления стенокардии, провоцируя ее приступы.

Противопоказания:

• интоксикация препаратами данной группы (абсолютное противопоказание);
• идиопатический субаортальный стеноз (усиление сердечных сокращений увеличивает степень нарушения оттока крови из левого желудочка);
• АВ-блокада II степени особенно на фоне приступов Морганьи-Адамса-Стокса (из-за высокого риска развития полной поперечной блокады);
• синдром WPW;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфекционный миокардит.

Сердечные гликозиды следует с осторожностью назначать в период беременности и лактации, поскольку они довольно легко проникают через плацентарный барьер и выделяются с молоком матери.

Побочные явления сердечных гликозидов:

• сердечные проявления токсического действия:
  • фибрилляция желудочков;
  • желудочковые и предсердные экстрасистолии;
  • АВ-блокада;
  • непароксизмальная суправентрикулярная тахикардия с АВ-блокадой;
  • синусовая аритмия;
  • синоатриальная блокада;
  • тахикардии из АВ-соединения;
  • политопная желудочковая тахикардия;
  • ЭКГ-признаки интоксикации: синусовая брадикардия, АВ-диссоциация, желудочковые аритмии, суправентрикулярные аритмии с АВ-блокадой.

• внесердечные проявления токсического действия:
  • со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
  • со стороны ЦНС: ухудшение остроты зрения, изменения цветоощущения, скотома, невралгии, головные боли, бессонница, галлюцинации, делириозный синдром;
  • редко при длительной терапии — гинекомастия, кожные аллергические реакции, иммунная тромбоцитопения.

Интоксикция развивается по причине передозировки. Чувствительность к сердечным гликозидам возрастает при кардиомиопатиях, гипоксии миокарда, алкалозе, гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциеми, а также при комбинированной терапии с некоторыми препаратами. В случае развития интоксикации сердечные гликозиды отменяют.

Ухудшают всасывание сердечных гликозидов адсорбирующие, антацидные, вяжущие, слабительные препараты, холиномиметики и некоторые антибиотики.

Усиливают всасывание сердечных гликозидов спирт этиловый, хинидин, фуросемид, цитостатики, спазмолитики.

источник