леводопа и бенсеразид: Леводопа и бенсеразид; Мадопар; Мадопар ГСС; Мадопар диспергируемый.
Мадопар — противопаркинсонический препарат. Применяется для лечения болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма. Снижает гипокинезию, ригидность, тремор. Мадопар диспергируемый — обладает более быстрым эффектом по сравнению со стандартным Мадопаром. Мадопар ГСС — гидродинамически сбалансированная система — контроль проявлений болезни Паркинсона круглые сутки.
Латинское название:
Мадопар / Madopar.
Мадопар диспергируемый / Madopar dispersible.
Мадопар ГСС / Madopar HBS.
| Лекарственная форма | Упаковка | Леводопа | Бенсеразид |
| Мадопар 125 | 100 капсул | 100 мг | 25 мг |
| Мадопар 250 | 100 капсул | 200 мг | 50 мг |
| Мадопар 250 | 100 таблеток | 200 мг | 50 мг |
| Мадопар диспергируемый 125 (таблетки быстрого действия) |
100 таблеток | 100 мг | 25 мг |
| Мадопар ГСС | 100 капсул | 100 мг | 25 мг |
Активное-действующее вещество:
Леводопа и бенсеразид / Levodopa + Benserazide.
Свойства / Действие:
У больных, страдающих болезнью Паркинсона и паркинсонизмом, отмечается пониженное содержание дофамина в стволовых ганглиях головного мозга.
Леводопа (левовращающий изомер ДОПА) является непосредственным предшественником дофамина. Леводопа устраняет гипокинезию, ригидность, тремор, дисфагию, слюнотечение. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в дофамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению дефицита дофамина в ЦНС (большая часть превращается в дофамин в периферических тканях, что обуславливает возникновение большинства периферических побочных эффектов). Образовавшийся в периферических тканях дофамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы (не проникает в ЦНС) и ответственен за большинство побочных эффектов леводопы.
Бенсеразид — ингибитор периферической дофа-декарбоксилазы, снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС.
В состав Мадопара входят леводопа и бенсеразид в соотношении 4:1. Мадопар эффективен также, как леводопа, но при этом назначается в меньших дозах и обладает лучшей переносимостью. Выраженный терапевтический эффект от начала приема Мадопара отмечается через 6-8 дней, а максимальный — через 25-30 сутук.
Капсулы Мадопар ГСС — новая лекарственная форма, позволяющая быстро (за несколько часов) создать терапевтически эффективную концентрацию в плазме крови, без пиковых колебаний концентраций препарата.
Мадопар в значительной степени снижает гипокинезию, ригидность, тремор.
Мадопар Стандартный:
Мадопар впервые был применен в 1974 году в стандартной форме в дозах 62.5, 125 и 250 мг и вплоть до появления в 1988 году Мадопара ГСС являлся базовой терапией Болезни Паркинсона.
Назначая больному Мадопар, многие клиницисты до сих пор начинают лечение с его наименьшей дозы, постепенно повышая ее по мере необходимости. Индивидуальный подход к больному Болезнью Паркинсона означает, что врач делает выбор в пользу той лекарственной формы Мадопара, которая позволяет достичь оптимального клинического эффекта. Нередко для того, чтобы добиться адекватного контроля над симптомами паркинсонизма, приходится назначать одному больному несколько различных форм Мадопара, включая стандартную, диспергируемую и Мадопар ГСС.
Мадопар диспергируемый:
Мадопар диспергируемый, быстрого действия, впервые был разработан для удовлетворения потребности больных в жидкой форме леводопы. Показано, что приблизительно 25% больных Болезнью Паркинсона имеют затруднения при глотании, и что жидкая форма является для них более удобной. Наряду с этим оказалось, что Мадопар диспергируемый обладает более быстрым эффектом по сравнению со стандартным Мадопаром. В результате Мадопар диспергируемый стал применяться более широко в сочетании с Мадопаром ГСС, особенно в качестве первой утренней дозы, когда необходимо быстро улучшить состояние больного и снять проявления Болезни Паркинсона. Кроме того, целесообразно использовать Мадопар диспергируемый для повышения уровня леводопы после обеда, когда многие больные испытывают акинезию, обусловленную ухудшением всасывания леводопы в связи с конкурентной абсорбцией белков в желудке.
Таблетки Мадопара диспергируемого в дозе 125 мг растворяют в воде до получения молокоподобной суспензии. Ее цвет обусловлен присутствием наполнителей, в то время как леводопа и бенсеразид растворяются полностью. Обычно для приготовления суспензии достаточно 30 мл воды; суспензию необходимо принять в течение 30 минут после ее приготовления.
Мадопар ГСС (гидродинамически сбалансированная система):
Мадопар ГСС впервые был применен с целью достижения более равномерного высвобождения леводопы и предотвращения симптомов, которые связаны с укорочением времени действия леводопы.
Оригинальная структура капсул Мадопара ГСС позволяет обеспечить равномерное высвобождение леводопы с течением времени. Желатиновая капсула содержит активное вещество в виде 100 мг леводопы и 25 мг бенсеразида. Активное вещество заключено в матрикс, состоящий, главным образом, из гидроколлоида, жиров, увлажняющих веществ. Плотность капсулы меньше, чем плотность желудочного сока, что позволяет ей плавать в желудке. Взаимодействие желудочного сока с матриксом капсулы приводит к формированию гидратированного пограничного слоя (коллоидной массы), через который может проникать активное вещество. Эксперименты с радиоактивно меченной леводопой показали, что капсула остается в желудке в течение 5-12 часов. Этот факт имеет важное значение, т. к. леводопа всасывается только на уровне верхней трети тонкой кишки.
Первоначально Мадопар ГСС предназначался для больных с клиническими флуктуациями симптомов паркинсонизма. Но показания были расширены, и новая форма стала применяться при любых стадиях заболевания, в том числе у больных с впервые диагностированным паркинсонизмом, которым леводопа назначалась впервые.
Другим важным аспектом применения Мадопара ГСС является его эффективность при назначении перед сном для лечения ночных проявлений паркинсонизма. По данным некоторых исследователей, 98% больных паркинсонизмом испытывают как минимум одну или более ночных проблем, в том числе трудности при поворотах в постели и подъемах с постели.
Мадопар ГСС выгодно отличается от других форм возможностью контроля над ночными проявлениями паркинсонизма. Он может быть успешно применен у впервые диагностированных больных, нуждающихся влеводопе, и у пациентов с выраженными флуктуациями симптомов.
Постепенное и продолжительное действие. снижение пика концентрации леводопы в плазме; более стабильное и продолжительное поддержание концентрации; более длительное нахождение в «терапевтическом окне»; увеличение времени до достижения пика концентрации; биодоступность — в среднем, 60% от таковой стандартного Мадопара.
Оптимальный контроль флюктуаций. уменьшение дискинезий «пика дозы»; сокращение акинезий «конца дозы»; дополнительные 3 часа активности (время «on») ежедневно.
Контроль симптомов в ночное время.
Ночные проблемы при болезни Паркинсона: Необходимость пользоваться уборной 79%; Невозможность повернуться в постели 65%; Болезненные судороги в ногах 55%; Невозможность встать с постели без посторонней помощи 35%.
Преимущества Мадопара ГСС: 61% — улучшение контроля ночных симптомов и качества сна; 62% — улучшение общего самочувствия; 63% — желание продолжать прием Мадопара ГСС.
Мадопар ГСС — эффективность у впервые выявленных больных, нуждающихся в терапии леводопой: простое начало дозирования — по 1 капсуле три раза в сутки; назначение леводопы сразу в форме Мадопара ГСС позволяет избежать ретитрации леводопы при переводе на Мадопар ГСС на более поздних стадиях болезни.
| Параметр (12 больных) | Мадопар стандартный | Мадопар ГСС | Отношение ГСС/стандартный |
| Смакс (мг/мл) | |||
| среднее | 1,13 | 0,28 | 0,24 |
| диапазон | 0,5-4,4 | 0,1-0,6 | 0,07-0,5 |
| среднее | 1,0 | 3,0 | 2,9 |
| диапазон | 0,3-3.0 | 0,7-4,0 | 1,0-5,7 |
| AUC (мкг o час/мл) | |||
| среднее | 2,30 | 0,90 | 0,50 |
| диапазон | 0,6-4,4 | 0,3-2,2 | 0,12-0,92 |
В таблице представлены фармакокинетические параметры леводопы после однократного приема традиционной формы Мадопара и формы Мадопара с контролируемым высвобождением (125 мг).
По сравнению с традиционным Мадопаром, абсорбция леводопы из Мадопара ГСС происходит более медленно, при этом средняя максимальная концентрация в плазме (Смакс ) снижается. Примерно на 2 часа увеличивается время, необходимое для достижения максимальной концентрации (tмакс). Относительная биодоступность (AUC) уменьшается до 60% от биодоступности традиционной леводопы.
Несмотря на то, что период полувыведения леводопы (45 минут) при применении Мадопара ГСС не изменяется, период полувыведения этой лекарственной формы увеличивается за счет замедленного высвобождения активной субстанции.
Сравнение Мадопара диспергируемого со стандартным показало, что при применении Мадопара диспергируемого максимальный эффект достигается значительно быстрее.
Показания: болезнь Паркинсона — терапия всех стадий болезни; симптоматический паркинсонизм (исключая паркинсонизм медикаментозного происхождения).
Способ применения и дозы:
Режим дозирования Мадопара варьирует. В каждом отдельном случае необходимо индивидуально подбирать и определять дозу препарата. Подробная информация содержится в полной инструкции к применению Мадопара.
В пересчете на леводопу диапазон суточных доз Мадопара составляет: начальные — 150 мг — 250 мг; максимальные — 1 — 2 г.
Мадопар стандартный и Мадопар диспергируемый:
Принимают во время или сразу после еды. Рекомендуемая начальная доза — 1/4 таблетки Мадопара 250 мг или 1/2 таблетки Мадопара диспергируемого 3-4 раза в сутки. На более поздней стадии Болезни Паркинсона начальная доза может быть увеличена до 125 мг (капсулы или диспергируемые таблетки) 3 раза в сутки.
Суточная доза может постепенно увеличиваться на одну капсулу 125 мг или таблетку 125 мг один или два раза в неделю до тех пор, пока не будет достигнут терапевтический эффект.
У некоторых пожилых пациентов достаточно начать лечение с 1/4 таблетки Мадопара 250 мг или 1/2 диспергируемой таблетки 125 мг 1-2 раза в сутки, а в дальнейшем повышать дозу каждые 3 или 4 дня на 1/4 таблетки Мадопара 250 мг или 1/2 таблетки Мадопара диспергируемого.
Эффективная доза леводопы обычно составляет от 400 до 800 мг и делится на несколько приемов, у большинства пациентов не превышая дозу 600 мг в сутки. В редких случаях приходится прибегать к более высоким дозам (более 1000 мг). Оптимальное улучшение обычно достигается через 1 -3 недели лечения, однако максимальный терапевтический эффект может проявляться несколько позднее.
Больные, ранее принимавшие леводопу без ингибитора декарбоксилазы:
Отменить леводопу. Начать терапию с дозы, которая на одну капсулу либо таблетку Мадопара 125 меньше, чем ранее принимавшаяся доза леводопы.
Больные, прежде получавшие другие комбинации леводопа/ингибитор декарбоксилазы:
Отмена прежней терапии на 12 часов. Начальная доза Мадопара должна составлять 1/4 таблетки Мадопара 250 либо 1/2 диспергируемой таблетки Мадопара три либо четыре раза в день.
Мадопар ГСС:
Рекомендуемая начальная доза Мадопара ГСС — одна капсула 3 раза в сутки, при этом начальная доза не должна превышать 600 мг в сутки.
Мадопар ГСС всегда следует принимать целиком с небольшим количеством воды вне зависимости от приема пищи. Сочетание с антацидами нежелательно.
Некоторые больные, помимо утренней дозы Мадопара ГСС, могут нуждаться в дополнительной дозе Мадопара стандартного или Мадопара диспергируемого для компенсации отсроченного действия Мадопара ГСС.
В случаях, когда общая суточная доза, принятая в виде сочетания Мадопара ГСС с Мадопаром стандартным и соответствующая 1200 мг леводопы, оказывается неэффективной, применение Мадопара ГСС должно быть прекращено и заменено на альтернативную терапию.
Больные, находящиеся на лечении леводопой:
Мадопар ГСС следует давать вместо стандартного препарата леводопа/ингибитор декарбоксилазы из расчета одна капсула Мадопар ГСС 125 на 100 мг. леводопы. Наиболее подходящим по отношению к предшествующей терапии для Мадопара ГСС оказалось 50% увеличение суточной дозы леводопы. Дозу следует титровать каждые 2-3 дня, прибавляя капсулы Мадопар ГСС 125 в течение 4-х недель. Некоторым больным может потребоваться дополнительная доза обычного Мадопара вместе с первой утренней дозой Мадопара ГСС. Общая суточная доза Мадопара ГСС плюс дополнение обычного Мадопара не должна превышать дозы, соответствующей 1200 мг леводопы.
Противопоказания: Мадопар нельзя назначать вместе с неселективными ингибиторами МАО. Однако селективные ингибиторы МАО-В, такие, каклазабемидил и селегилин, и селективные ингибиторы МАО-А, такие, как моклобемид, не противопоказаны (комбинацию ИМАО-А и ИМАО-В одновременно с Мадопаром назначать нельзя). Декомпенсированные эндокринные расстройства. Декомпенсированные почечные и печеночные заболевания. Декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания. Психические расстройства с психотическим компонентом (психоневрозы и психозы). Закрытоугольная глаукома. Возраст моложе 25 лет (должно быть закончено развитие костного скелета). Беременность и кормление грудью.
Побочное действие:
Анорексия, тошнота, рвота и диарея. Эти побочные явления, возможные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить, если принимать Мадопар во время еды или с достаточным количеством пищи или жидкости, а также если увеличивать дозу медленно.
Могут наблюдаться аритмии или ортостатическая артериальная гипотензия. Обычно ортостатические нарушения ослабевают после уменьшения дозы Мадопара.
Имеются сообщения о нескольких редких случаях гемолитической анемии, а также легкой транзиторной лейкопении и тромбоцитопении. Следовательно, при любой длительной терапии леводопой необходимо периодически определять формулу крови и контролировать функцию печени и почек.
На более поздних стадиях лечения иногда возникают самопроизвольные движения (например, типа хореи или атетоза). Их обычно можно устранить или ослабить до приемлемого уровня, уменьшив дозу. В дальнейшем для усиления терапевтического эффекта можно попробовать увеличить дозу, поскольку повторно эти побочные реакции возникают не всегда.
Иногда может развиться повышение (обычно умеренное и не выходящее за верхнюю границу нормы) активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.
Психические нарушения: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред и временная дезориентация. При лечении Модапаром может возникнуть депрессия, хотя она бывает и проявлением основного заболевания.
Иногда может измениться цвет мочи, обычно до красного, темнеющего при стоянии. Этот факт объясняется присутствием в моче метаболитов и не должен вызывать беспокойства у врача.
В редких случаях — кожные реакции в виде зуда и сыпи.
Леводопа может влиять на некоторые диагностические тесты, а также ТРГ (тиролиберин).
Особые указания и меры предосторожности:
В случае длительного применения Мадопара необходимо регулярно контролировать картину крови, функцию почек и печени.
Больным с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить его.
Больным диабетом необходимо часто контролировать уровень сахара в крови и в соответствии с ним изменять дозу противо-диабетических препаратов.
Мадопар нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «злокачественному нейролептическому синдрому» (повышение температуры, ригидность мышц, возможные психические изменения и повышение креатинфосфокиназы в сыворотке).
Лекарственное взаимодействие:
Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара.
Больным, принимающим Мадопар, не следует назначать неселективные ингибиторы МАО.
Следует избегать совместного назначения симпатомиметиков, антацидов.
По возможности, прием Мадопара следует прекращать за 12-48 часов перед хирургическими вмешательствами, требующими общего обезболивания (за исключением неотложных случаев), поскольку у больного, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.
Условия хранения:
Список Б. При температуре не выше 25 °C.
Срок годности 3 года.
Условия отпуска из аптеки — по рецепту врача.
источник
Мадопар: инструкция по применению и отзывы
Латинское название: Madopar
Действующее вещество: леводопа + бенсеразид (levodopa + benserazide)
Производитель: Roche S. p. A. (Италия), Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария)
Актуализация описания и фото: 02.11.2017
Цены в аптеках: от 664 руб.
Мадопар – комбинированное противопаркинсоническое средство.
Лекарственные формы Мадопара:
- Капсулы твердые желатиновые (125): размер №2, непрозрачной структуры с корпусом розовато-телесного, крышечкой светло-голубого цвета и черной маркировкой «ROCHE»; внутри капсул – гранулированный порошок светло-бежевого цвета, иногда скомковавшийся (по 30 или 100 шт. в стеклянных флаконах темного цвета, в картонной пачке 1 флакон);
- Капсулы твердые желатиновые с модифицированным высвобождением (ГСС 125): размер №1, непрозрачной структуры с корпусом светло-голубого, крышечкой темно-зеленого цвета и ржаво-красной надписью «ROCHE»; внутри капсул – гранулированный порошок желтоватого или белого цвета, иногда скомковавшийся (30 или 100 шт. в стеклянных флаконах темного цвета, в картонной пачке 1 флакон);
- Таблетки диспергируемые (быстродействующие) (125): плоской цилиндрической формы, со скошенным краем, имеют почти белый или белый цвет с легкой мраморностью поверхности, на одной стороне разделительная риска, на другой – гравировка «ROCHE 125», со слабым запахом или без него, диаметр таблетки около 11 мм, толщина около 4,2 мм (30 или 100 шт. в стеклянных флаконах темного цвета, в картонной пачке 1 флакон);
- Таблетки 250: плоской цилиндрической формы, со скошенным краем, бледно-красного цвета с незначительными вкраплениями, на одной стороне нанесена гравировка «ROCHE», крестообразная риска и шестиугольник, на другой – крестообразная разделительная риска; диаметр таблетки 12,6-13,4 мм, толщина 3-4 мм (30 или 100 шт. в стеклянных флаконах темного цвета, в картонной пачке 1 флакон).
Действующие вещества Мадопара – леводопа и бенсеразида гидрохлорид, их содержание в препарате (соответственно):
- 1 капсула (размер №2 и №1) – 100 мг и 28,5 мг, что эквивалентно 25 мг бенсеразида;
- 1 таблетка диспергируемая (125) – 100 мг и 28,5 мг, что эквивалентно 25 мг бенсеразида;
- 1 таблетка (250) – 200 мг и 57 мг, что эквивалентно 50 мг бенсеразида.
- Капсулы 125: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, тальк;
- Капсулы ГСС 125 (с модифицированным высвобождением): маннитол, масло растительное гидрогенизированное, повидон, гипромеллоза, кальция гидрофосфат, магния стеарат, тальк;
- Таблетки 125: крахмал кукурузный прежелатинизированный, лимонная кислота безводная, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая;
- Таблетки 250: кальция гидрофосфат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, крахмал кукурузный прежелатинизированный, этилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, краситель железа оксид красный, магния стеарат, докузат натрия.
Состав капсул: титана диоксид (E171), желатин.
Дополнительно в составе капсул:
- Капсулы 125: крышечка – краситель индигокармин (E132), корпус – краситель железа оксид красный (E172);
- Капсулы ГСС 125: крышечка – краситель индигокармин (E132), краситель железа оксид желтый (E172), корпус – краситель индигокармин (E132).
Дофамин, который в головном мозге действует как нейромедиатор, у пациентов с болезнью Паркинсона образуется в базальных ганглиях в слишком маленьком количестве. Леводопа, или L-ДОФА (4-дигидрофенилаланин), представляет собой метаболический предшественник дофамина. В отличие от последнего, данное вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. После попадания леводопы в ЦНС она трансформируется в дофамин посредством декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.
При пероральном приеме леводопа быстро декарбоксилируется с образованием дофамина как в экстрацеребральных, так и церебральных тканях. Вследствие этого большая часть действующего вещества не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто провоцирует побочные реакции. По этой причине требуется блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы, что становится возможным при ее сочетании с бенсеразидом, являющимся ингибитором периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.
В составе Мадопара леводопа и бенсеразид представлены в соотношении 4:1. При этом препарат остается таким же эффективным, как и леводопа в значительных дозах.
При применении лекарственного средства для устранения синдрома беспокойных ног точный механизм действия не исследован, однако предположительно дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе данного заболевания.
Леводопа и бенсеразид преимущественно всасываются в верхних отделах тонкой кишки (66‒74% от принятой дозы), причем степень всасывания не зависит от места абсорбции в данном отделе кишечника. Максимальный уровень леводопы в плазме достигается через 1 час после приема таблеток либо капсул. Таблетки Мадопар 250 и капсулы Мадопар 125 являются биоэквивалентными при приеме в идентичной молярной дозе. Абсолютная биодоступность леводопы в данных лекарственных формах равна в среднем 98% (диапазон варьируется от 74% до 112%). Степень всасывания леводопы (AUC) и ее максимальные концентрации в плазме увеличиваются прямо пропорционально дозе (относится к диапазону доз 50‒200 мг). При приеме Мадопара одновременно с пищей скорость и степень всасывания леводопы снижаются. При назначении капсул либо таблеток после еды максимальная концентрация леводопы в плазме крови уменьшается на 30%, а время ее достижения увеличивается. Степень всасывания данного активного компонента при этом снижается на 15%.
После перорального приема диспергируемых таблеток фармакокинетические профили леводопы аналогичны таковым после приема таблеток Мадопар 250 или капсул Мадопар 125. Однако максимальные концентрации вещества в плазме при этом обычно достигаются за меньший промежуток времени. Показатели всасывания таблеток диспергируемых у пациентов проявляют тенденцию к меньшей вариабельности.
Для Мадопара ГСС 125 характерны другие фармакокинетические показатели, чем для остальных лекарственных форм. Активные компоненты высвобождаются в желудке с незначительной скоростью. Максимальная концентрация леводопы не превышает 20–30% от таковой после приема таблеток Мадопар 250 и капсул Мадопар 125 и достигается через 3 часа после приема препарата. Динамика концентрации действующего вещества в плазме характеризуется более длительным периодом «полужизни» (отрезок времени, на протяжении которого содержание леводопы в плазме превышает или равно половине максимальной концентрации), чем у таблеток Мадопар 250 или капсул Мадопар 125, что подтверждает непрерывное модифицируемое высвобождение. Биодоступность капсул Мадопар ГСС 125 составляет 50–70% от биодоступности таблеток Мадопар 250 и капсул Мадопар 125, причем прием пищи не влияет на нее. Максимальная концентрация леводопы также не зависит от приема пищи и в данном случае достигается через 5 часов после приема данной лекарственной формы.
Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер с помощью насыщаемой транспортной системы. Связывание с белками плазмы отсутствует. Объем распределения равен 57 л. Площадь под кривой «концентрация ‒ время» (AUC) для леводопы, содержащейся в спинномозговой жидкости, составляет 12% от данного показателя в плазме. При приеме Мадопара в рекомендованных дозах бенсеразид не проникает через гематоэнцефалический барьер и преимущественно кумулируется в печени, тонкой кишке, почках и легких.
Метаболизм леводопы осуществляется двумя основными (о-метилирование и декарбоксилирование) и двумя побочными (окисление и трансаминирование) путями. Леводопа превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Основными конечными продуктами данного пути обмена являются дигидроксифенилуксусная и гомованилиновая кислоты.
Катехол-О-метилтрансфераза принимает участие в процессах метилирования леводопы, в результате которых образуется 3-О-метилдопа. Период полувыведения данного основного метаболита из плазмы равен 15–17 часам, причем у пациентов, принимающих Мадопар в рекомендованных дозах, происходит его кумулирование. При совместном назначении с бенсеразидом леводопа подвергается периферическому декарбоксилированию в меньшей степени, что обуславливает более высокие концентрации леводопы и 3-О-метилдопы в плазме и более низкое содержание фенолкарбоксильных кислот (дигидрофенилуксусной кислоты, гомованилиновой кислоты) и катехоламинов (норадреналина, дофамина) в плазме.
В печени и слизистой оболочке кишечника бенсеразид гидролизуется, причем конечным продуктом процесса является тригидрокси-бензилгидразин. Данный метаболит представляет собой мощный ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.
При периферическом ингибировании декарбоксилазы ароматических L-аминокислот период полувыведения леводопы – 1,5 часа. Клиренс вещества из плазмы составляет приблизительно 430 мл/мин.
Бенсеразид практически полностью элиминируется путем участия в метаболических процессах. Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно через почки (64%) и в меньшей степени через кишечник (24%).
Сведения о фармакокинетике леводопы у больных с печеночной и почечной недостаточностью отсутствуют. У пациентов пожилого возраста (65‒78 лет), страдающих болезнью Паркинсона, AUC и период полувыведения возрастают на 25%, что не относится к клинически значимым изменениям и не требует коррекции режима дозирования.
Согласно инструкции, Мадопар показан пациентам с болезнью Паркинсона:
- Идиопатический синдром «беспокойных ног»;
- Синдром «беспокойных ног» у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.
Кроме этого, при дисфагии и акинезии в утреннее и вечернее время суток, пациентам с феноменом «истощения эффекта однократной дозы» или феноменом «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата» назначают диспергируемые быстродействующие таблетки 125.
При любых типах колебаний действия леводопы («дискинезии пика дозы» или «феномен конца дозы», включая неподвижность в ночное время) показано применение капсул Мадопар ГСС 125.
- Психические патологии с психотическим компонентом;
- Декомпенсированное нарушение функций органов эндокринной системы;
- Сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации;
- Декомпенсированное нарушение функций печени;
- Декомпенсированное нарушение функций почек (кроме больных с синдромом «беспокойных ног», находящихся на диализе);
- Одновременное применение неселективных ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), комбинации ингибиторов МАО типа A и МАО типа B;
- Закрытоугольная глаукома;
- Возраст до 25 лет;
- Период беременности и грудного вскармливания;
- Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Прием Мадопара противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции.
Мадопар принимают внутрь за полчаса до или через 1 час после еды.
Капсулы проглатывают целиком, не рекомендуется вскрывать капсулы Мадопар ГСС 125, поскольку это вызовет потерю эффекта модифицированного высвобождения действующего вещества.
Таблетки 250 можно дробить для облегчения глотания, таблетки диспергируемые перед приемом растворяют в 25-50 мл воды. Таблетка растворяется в течение нескольких минут, образовавшийся молочно-белый раствор необходимо принять в ближайшие полчаса, тщательно перемешав его.
Применение Мадопара начинают с постепенного подбора индивидуальной дозы, обеспечивающей оптимальный терапевтический эффект.
- Начальная стадия болезни: лечение следует начинать с приема препарата в дозе 50 мг/12,5 мг (леводопа/бенсеразид) 3-4 раза в сутки. Учитывая переносимость Мадопара больным, дозу рекомендуется увеличивать постепенно. Оптимальный клинический эффект достигается в течение 4-6 недель, обычно, при суточной дозе 300-800 мг/75-200 мг в 3 и более приема. При необходимости, приступать к дальнейшему повышению суточной дозы следует не раньше чем через 1 месяц;
- Поддерживающая доза: по 100 мг/25 мг 3-6 раз в сутки, для оптимизации эффекта следует использовать таблетки диспергируемые или капсулы ГСС 125;
- Синдром «беспокойных ног»: препарат принимают за 1 час до сна во время еды не более 400 мг/100 мг (500 мг Мадопара) в сутки;
- Идиопатический синдром «беспокойных ног» с расстройствами засыпания: следует принимать капсулы 125 или таблетки 250, начальная доза – 50 мг/12,5 мг-100 мг/25 мг (леводопа/бенсеразид). Для достижения клинического эффекта дозу следует повысить до 200 мг/50 мг;
- Идиопатический синдром «беспокойных ног» с расстройствами засыпания и сна: начальная доза – по 1 капсуле ГСС 125 и 1 капсуле 125 за 1 час до отхода ко сну. В случае необходимости следует увеличить дозу ГСС 125 до 2 капсул;
- Идиопатический синдром «беспокойных ног» с расстройствами засыпания, сна и в течение суток: дополнительно – 1 таблетка диспергируемая или 1 капсула 125, но не более 400 мг/100 мг (500 мг Мадопара) в сутки;
- Синдром «беспокойных ног» на фоне хронической почечной недостаточности у больных, получающих диализ: 1 капсула 125 или 1 таблетка диспергируемая за полчаса до начала проведения диализа.
В случае назначения Мадопара в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами возможно возникновение необходимости в снижении их дозы или постепенной отмене.
Таблетки диспергируемые (быстродействующие) – особая форма Мадопара для больных с акинезией или дисфагией в утреннее и вечернее время суток, феноменами «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата». При возникновении в течение дня феномена «истощения эффекта однократной дозы» или феномена «включения-выключения», больного следует перевести на более частый прием препарата в меньших разовых дозах или (и это предпочтительнее) на применение капсул ГСС 125.
Начинать переход на ГСС 125 желательно с приема утренней дозы, соответствующей таблеткам диспергируемым или таблеткам 250, при этом рекомендуется сохранить и режим терапии.
Постепенно увеличивать дозу (примерно на 50%) начинают через 2-3 дня. Следует предупредить больных о возможном временном ухудшении состояния в этот период, поскольку действие ГСС 125 начинается несколько позже.
Для достижения более быстрого клинического эффекта рекомендуется прием ГСС 125 комбинировать с капсулами 125 или таблетками диспергируемыми (быстродействующими). Данное сочетание оптимально для первой утренней дозы.
Дозу ГСС 125 необходимо подбирать тщательно и медленно, с перерывом в 2-3 дня и более между изменениями.
Для достижения положительного эффекта у больных с проявляющимися симптомами в ночное время, рекомендуется постепенное повышение вечерней дозы (перед сном) ГСС 125 до 2 капсул.
При появлении дискинезии на фоне приема ГСС 125 следует увеличить интервалы между приемами (это дает больший эффект, чем уменьшение разовой дозы).
При недостаточной эффективности Мадопара ГСС 125 следует вернуться к ранее применяемым формам препарата.
Длительная терапия может вызвать появление феномена «истощения», эпизодов «застывания», феномена «включения-выключения». Особые случаи режима дозирования заключаются в дроблении суточной дозы препарата, то есть в уменьшении разовой дозы или сокращении интервала между приемами препарата при феномене «истощения» и эпизодах «застывания», а при феномене «включения-выключения» – в уменьшении числа приемов при увеличении разовой дозы. Затем можно вновь попробовать увеличить дозу для эффективности лечения.
Коррекция дозы не требуется больным с почечной недостаточностью, протекающей в легкой и средней степени тяжести. Мадопар хорошо переносится больными, находящимися на гемодиализе.
Для исключения усугубления симптомов синдрома «беспокойных ног» суточная доза Мадопара не должна превышать 400 мг/100 мг (леводопа/бенсеразид).
В случае нарастания клинических симптомов больному следует снизить дозу леводопы или постепенно перейти на применение других средств.
- Пищеварительная система: диарея, тошнота, рвота; в отдельных случаях – сухость слизистой оболочки рта, изменение или потеря вкусовых ощущений;
- Нервная система: бессонница, ажитация, тревога, галлюцинации, временная дезориентация (особенно у больных пожилого возраста и при указании в анамнезе на данные симптомы), бред, депрессия, головокружение, головная боль; (на поздних стадиях терапии) иногда – выраженная сонливость, самопроизвольные движения (типа атетоза или хореи), эпизоды «застывания», феномен «истощения» (ослабление эффекта к концу периода действия дозы), эпизоды внезапной сонливости, феномен «включения-выключения», усугубление синдрома «беспокойных ног»;
- Сердечно-сосудистая система: ортостатическая гипотензия (при снижении дозы Мадопара ослабевает), аритмии, артериальная гипертензия;
- Система кроветворения: редко – транзиторная лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения;
- Дыхательная система: ринит, бронхит;
- Со стороны организма в целом: анорексия;
- Дерматологические реакции: редко – кожный зуд, сыпь;
- Лабораторные показатели: иногда – повышение гамма-глутамилтранспептидазы, азота мочевины крови, транзиторное повышение активности печеночных ферментов и щелочной фосфатазы, изменение цвета мочи до красного (при стоянии – темнеющего);
- Прочие: фебрильная инфекция.
Передозировка Мадопара выражается симптомами, в инструкции упоминающимися как побочные эффекты, но в более выраженной форме. Это проявления со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии), со стороны ЖКТ (тошнота и рвота) и психической сферы (бессонница, помутненное сознание), а также патологические непроизвольные движения.
При приеме капсул препарата с модифицированным высвобождением (Мадопар ГСС 125) симптомы передозировки могут наблюдаться позднее из-за сниженной скорости всасывания активных компонентов в желудке.
При передозировке необходимо проводить контроль жизненно важных функций. Также рекомендуется симптоматическое лечение с применением антиаритмических средств, дыхательных аналептиков, в соответствующих случаях – нейролептиков. При приеме капсул с модифицированным высвобождением действующих веществ (Мадопар ГСС 125) желательно предотвратить последующую абсорбцию Мадопара.
Чтобы в значительной степени снизить риск появления нежелательных реакций со стороны пищеварительной системы, следует всегда принимать Мадопар с небольшим количеством жидкости или пищи и медленно увеличивать дозу.
У пациентов с открытоугольной глаукомой необходимо регулярно контролировать внутриглазное давление.
Содержание леводопы в составе препарата требует периодического контроля функции печени и почек, формулы крови.
Больным с сахарным диабетом необходима коррекция принимаемой дозы гипогликемических средств и проведение частого контроля уровня глюкозы в крови.
Перед общей анестезией прием препарата следует продолжать как можно дольше кроме случая назначения галотанового наркоза, который на фоне Мадопара может вызвать колебания артериального давления (АД) и аритмию. Поэтому при галотановом наркозе прием препарата рекомендуется отменить за 12-48 часов до общей анестезии. После хирургического вмешательства лечение возобновляют с низких доз и постепенно повышают до прежнего уровня.
Нельзя производить резкую отмену препарата, это может вызвать развитие злокачественного нейролептического синдрома, характерными признаками которого являются ригидность мышц, повышение температуры тела и уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, психические изменения. Поскольку синдром может принять форму, представляющую угрозу для жизни больного, ему требуется тщательное наблюдение врача и назначение соответствующей симптоматической терапии.
Применение препарата необходимо сопровождать регулярным наблюдением пациента на предмет возможного появления побочных психических реакций. Депрессия может возникнуть как на фоне терапии, так и являться клиническим проявлением паркинсонизма.
Неконтролируемое применение возрастающих доз препарата может вызывать поведенческие и когнитивные расстройства.
В случае появления сонливости или внезапных эпизодов сонливости следует снизить дозу или отменить Мадопар, больному в этот период необходимо отказаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Беременные женщины и женщины репродуктивного возраста, не использующие надежные способы контрацепции, ни в коем случае не должны принимать Мадопар вследствие высокого риска развития нарушений скелета у плода. Если беременность наступила на фоне лечения препаратом, его следует незамедлительно отменить, предварительно проконсультировавшись с лечащим врачом.
При необходимости приема Мадопара в период лактации грудное вскармливание рекомендуется сразу же прекратить, поскольку достоверные данные о проникновении бенсеразида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя полностью исключить угрозу неправильного формирования скелета у новорожденного.
Одновременное применение других лекарственных средств показано только по назначению лечащего врача, который, учитывая клиническое состояние и возможные сопутствующие патологии больного, даст рекомендации, позволяющие избежать развития тяжелых побочных реакций.
Аналогами Мадопара являются: Циклодол, Проноран, Винпотропил, Эльдеприл, Юмекс, Сталево, Неомидантан, Леводопа/Бенсеразид-Тева.
Хранить в сухом месте при температуре: капсулы – до 30°C, таблетки – до 25°C.
Срок годности: капсулы и таблетки диспергируемые – 3 года, таблетки Мадопар 250 мг – 4 года.
В сети можно встретить диаметрально различные отзывы о Мадопаре. Некоторые пациенты отмечают, что при длительном лечении (на протяжении нескольких месяцев) паркинсонизма препаратом наблюдалась положительная динамика: исчезала дрожь и судорожные движения, появлялась уверенность при передвижениях и возможность самостоятельно регулировать движения. Однако другие больные жалуются, что не заметили значительных улучшений состояния на фоне лечения Мадопаром, а в некоторых случаях двигательная активность даже снижалась.
Цена на Мадопар в виде капсул по 125 мг составляет примерно 735‒760 рублей (в упаковку входит 100 шт.). Приобрести капсулы с модифицированным высвобождением Мадопар ГСС 125 мг можно в среднем за 835‒858 рублей (в упаковке содержится 100 шт.). Стоимость диспергируемых таблеток Мадопар 125 варьируется от 840 до 878 рублей (в упаковку входит 100 шт.). Таблетки Мадопар 250 обойдутся около 1350‒1400 рублей (в упаковке содержится 100 шт.).
источник
ЧАСТЬ 3 Мадопар
Лекарственные формы Мадопара
| Лекарственная форма | Упаковка | Леводопа | Бенсеразид |
| Мадопар 125 | 100 капсул | 100мг | 25 мг |
| Мадопар 250 | 100 капсул | 200 мг | 50 мг |
| Мадопар 250 | 100 таблеток | 200 мг | 50 мг |
| Мадопар диспергируемый 125 (таблетки быстрого действия) |
100 таблеток | 100 мг | 25мг |
| Мадопар ГСС | 100 капсул | 100мг | 25 мг |
Мадопар Стандартный
Мадопар впервые был применен в 1974 году в стандартной форме в дозах 62.5, 125 и 250 мг и вплоть до появления в 1988 году Мадопара ГСС являлся базовой терапией БП.
Назначая больному Мадопар, многие клиницисты до сих пор начинают лечение с его наименьшей дозы, постепенно повышая ее по мере необходимости. Индивидуальный подход к больному БП означает, что врач делает выбор в пользу той лекарственной формы Мадопара, которая позволяет достичь оптимального клинического эффекта. Нередко для того, чтобы добиться адекватного контроля над симптомами паркинсонизма, приходится назначать одному больному несколько различных форм Мадопара, включая стандартную, диспергируемую и Мадопар ГСС.
Мадопар ГСС (гидродинамически сбалансированная система)
Мадопар ГСС впервые был применен в 1988 году с целью достижения более равномерного высвобождения леводопы и предотвращения симптомов, которые связаны с укорочением времени действия леводопы.
Механизм действия
Оригинальная структура капсул Мадопара ГСС позволяет обеспечить равномерное высвобождение леводопы с течением времени. Желатиновая капсула содержит активное вещество в виде 100 мг леводопы и 25 мг бенсеразида. Активное вещество заключено в матрикс, состоящий, главным образом, из гидроколлоида, жиров, увлажняющих веществ (рис. 4). Плотность капсулы меньше, чем плотность желудочного сока, что позволяет ей плавать в желудке. Взаимодействие желудочного сока с матриксом капсулы приводит к формированию гидратированного пограничного слоя (коллоидной массы), через который может проникать активное вещество (рис. 5). Эксперименты с радиоактивно меченной леводопой показали, что капсула остается в желудке в течение 5-12 часов. Этот факт имеет важное значение, т.к. леводопа всасывается только на уровне верхней трети тонкой кишки.
Рис. 4. Мадопар ГСС
Рис. 5. Мадопар ГСС — высвобождение лекарства
Фармакокинетика
| Параметр (12 больных) | Мадопар стандартный | Мадопар ГСС | Отношение ГСС/стандартныи |
| Смакс (мг/мл) | |||
| среднее | 1,13 | 0,28 | 0,24 |
| диапазон | 0,5-4,4 | 0,1-0,6 | 0,07-0,5 |
| среднее | 1,0 | 3,0 | 2,9 |
| диапазон | 0,3-3.0 | 0,7-4,0 | 1,0-5,7 |
| AUC (мкг • час/мл) | |||
| среднее | 2,30 | 0,90 | 0,50 |
| диапазон | 0,6-4,4 | 0,3-2,2 | 0,12-0,92 |
В таблице представлены фармакокинетические параметры леводопы после однократного приема традиционной леводопы и формы с контролируемым высвобождением (125 мг).
По сравнению с традиционным Мадопаром, абсорбция леводопы из Мадопара ГСС происходит более медленно, при этом средняя максимальная концентрация в плазме (Смакс ) снижается[1]. Примерно на 2 часа увеличивается время, необходимое для достижения максимальной концентрации (tмакс). Относительная биодоступность (AUC) уменьшается до 60% от биодоступности традиционной леводопы.
Несмотря на то, что период полувыведения леводопы (45 минут) при применении Мадопара ГСС не изменяется, период полувыведения этой лекарственной формы увеличивается за счет замедленного высвобождения активной субстанции.
Сравнение фармакокинетических профилей Мадопара стандартного и Мадопара ГСС представлено ниже [1]. График отражает сниженную максимальную концентрацию Мадопара с контролируемым высвобождением по сравнению со стандартной формой, а также более равномерное высвобождение активной субстанции (см. рис. 6).
Рис. 6. Высвобождение леводопы из Мадопара стандартного и Мадопара ГСС
Роль Мадопара ГСС
Первоначально Мадопар ГСС предназначался для больных с клиническими флуктуациями симптомов паркинсонизма[2,3]. С мая 1996 года показания были расширены, и новая форма стала применяться при любых стадиях заболевания, в том числе у больных с впервые диагностированным паркинсонизмом, которым леводопа назначалась впервые[4].
Другим важным аспектом применения Мадопара ГСС является его эффективность при назначении перед сном для лечения ночных проявлений паркинсонизма[5]. По данным некоторых исследователей, 98% больных паркинсонизмом испытывают как минимум одну или более ночных проблем, в том числе трудности при поворотах в постели и подъемах с постели.
Мадопар ГСС выгодно отличается от других форм возможностью контроля над ночными проявлениями паркинсонизма. Он может быть успешно применен у впервые диагностированных больных, нуждающихся влеводопе, и у пациентов с выраженными флуктуациями симптомов.
Мадопар диспергируемый
Мадопар диспергируемый, быстрого действия, впервые был разработан в 1987 г. для удовлетворения потребности больных в жидкой форме леводопы. Показано, что приблизительно 25% больных БП имеют затруднения при глотании, и что жидкая форма является для них более удобной. Наряду с этим оказалось, что Мадопар диспергируемый обладает более быстрым эффектом по сравнению со стандартным и Мадопаром [6,7]. В результате Мадопар диспергируемый стал применяться более широко в сочетании с Мадопаром ГСС, особенно в качестве первой утренней дозы, когда необходимо быстро улучшить состояние больного и снять проявления БП.
Механизм действия
Таблетки Мадопара диспергируемого в дозе 125 мг растворяют в воде до получения молокоподобной суспензии. Ее цвет обусловлен присутствием наполнителей, в то время как леводопа и бенсеразид растворяются полностью. Обычно для приготовления суспензии достаточно 30 мл воды; суспензию необходимо принять в течение 30 минут после ее приготовления.
Фармакокинетика
Сравнение Мадопара диспергируемого со стандартным (рис. 7) показало, что при применении Мадопара диспергируемого максимальный эффект достигается значительно быстрее[6].
Рис. 7. Фармакокинетика Мадопара стандартного и Мадопара диспергируемого
Роль Мадопара диспергируемого
Мадопар диспергируемый имеет преимущества у больных паркинсонизмом с затруднениями при глотании или подвергшихся специальным процедурам, например имеющим назогастральный зонд[6,8]. Наряду с этим он может успешно применяться в сочетании с Мадопаром стандартным или Мадопаром ГСС в качестве первой утренней дозы для быстрого облегчения симптомов БП[6,7,9]. Кроме того, целесообразно использовать Мадопар диспергируемый для повышения уровня леводопы после обеда, когда многие больные испытывают акинезию, обусловленную ухудшением всасывания леводопы в связи с конкурентной абсорбцией белков в желудке[6,7].
Инструкция к применению
Дозирование и способ применения:
Мадопар стандартный и Мадопар диспергируемый
Дозирование и способ применения:
Мадопар ГСС
Мадопар ГСС у больных, постоянно получающих леводопу
При переводе на Мадопар ГСС со стандартной терапии леводопой/ИДК следует исходить из расчета: одна капсула Мадопара ГСС на 100 мг леводопы. Лечение должно быть продолжено с прежней кратностью приема.
В случае Мадопара ГСС показано, что наиболее подходящим является повышение суточной дозы леводопы в среднем на 50%. Титрование дозы следует проводить каждые 2-3 дня, используя капсулы Мадопара ГСС 125 мг, при этом период титрования может занять до 4 недель.
источник