Loxoprofen натрия — нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, или NSAID, продается под различными торговыми названиями в Бразилии, Японии, Аргентине и Мексике. Он не одобрен для использования в Соединенных Штатах. Локсопрофен находится в том же химическом семействе, что ибупрофен, напроксен и кетопрофен. Эти препараты работают путем ингибирования ферментов, которые продуцируют воспалительные химические вещества в вашем кровотоке. Меньше воспаления означает меньшую боль, поэтому НПВС находят свое наибольшее применение среди пациентов, страдающих острой и хронической болью.
NSAIDs влияют на активность двух ключевых ферментов циклооксигеназы, называемых COX-1 и COX-2, которые ответственны за продуцирование простагландинов. Простагландины участвуют в широком спектре биологических процессов, включая активацию воспалительного ответа, модуляцию иммунной функции, генерацию лихорадки, свертывание крови, пищеварение, расширение и сужение кровеносных сосудов, рождаемость и роды. Блокируя производство простагландинов, НПВС могут мешать этим нормальным физиологическим функциям. Следовательно, свойство, которое учитывает преимущества НПВП, также несет ответственность за их побочные эффекты.
Ингибирование как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 приводит к наиболее распространенным и неприятным побочным эффектам НПВП. Поэтому большое количество усилий было затрачено на поиск НПВП, которые только ингибируют СОХ-2. Эти так называемые «селективные НПВП» снизили частоту некоторых побочных эффектов, но они несут на себе бремя рисков. В соответствии с Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США Vioxx и Bextra — как селективные ингибиторы СОХ-2 — были изъяты с рынка, когда было обнаружено, что они значительно увеличили риск пользователей при сердечных приступах и инсультах.
Loxoprofen — это неселективный NSAID, который ингибирует как СОХ-1, так и СОХ-2, поэтому его спектр побочных эффектов, как и других неселективных НПВП, относительно широк. Локсопрофен доступен как в устной, так и в актуальной форме. Актуальное использование может привести к локализованному раздражению, называемому контактным дерматитом, но редко приводит к системным побочным эффектам. Если вы принимаете локсопрофен устно, у вас могут развиться боль в животе, изжога, диарея, запоры, головные боли, звон в ушах или длительное кровотечение после незначительных травм. Могут также возникнуть другие более серьезные побочные эффекты.
Локсопрофен и другие неселективные НПВП повышают риск возникновения язв желудка и кишечника, и эти язвы могут кровоточить. В одном из исследований 1995 года в «Журнале гастроэнтерологии и гепатологии» сообщалось, что локсопрофен вызывал меньше раздражения, чем индометацин, еще один неселективный НПВС, когда оба препарата распылялись непосредственно на подкладку желудка.Однако, несмотря на то, что они ингибируют продуцирование простагландинов по всему телу, НПВП оказывают системный эффект, который может привести к изъязвлению ЖКТ. Даже NSAID, который вводится внутривенно, может вызвать язвы. Кровоточащие язвы могут возникать, не вызывая боли в животе, поэтому, если вы принимаете локсопрофен, и у вас развиваются черные, задерживающие движения кишечника или заметьте кровь в вашем стуле, если вы становитесь слабыми или головокружение при стоянии или если вы развиваете быстрое сердцебиение, немедленно обратитесь к врачу ,
Некоторые простагландины помогают поддерживать нормальный кровоток в почки. NSAIDs мешают производству этих простагландинов и изменяют работу почек. Если у вас уже есть проблемы с почками, высокое кровяное давление, застойная сердечная недостаточность или удержание жидкости, проконсультируйтесь с вашим врачом, прежде чем принимать локсопрофен.
Согласно статье 2010 года «Циркуляция, качество и результаты сердечно-сосудистых заболеваний», хроническое использование некоторых НПВП может увеличить риск сердечного приступа или инсульта. (См. Ссылку 3). Вы не должны принимать локсопрофен или любой другой НПВС, если это не указано, и люди с проблемами со здоровьем должны принимать только НПВС под наблюдением врача.
источник
Китай Loxoprofen Натрия гидрат Поставщики, производители CAS 80382-23-6 Наименование продукта: Loxoprofen Натрия гидрат Синонимы: Loxoprofen Натрий, Loxoprofen Натрий гидрат Номер CAS: 80382-23-6 Характеристики: от белого до желтоватого белого кристалла или кристаллического порошка Анализ: ≥ 98,5% Локсопрофен натрия .
Китай Поставщики гидрата натрия Loxoprofen, Производители CAS 80382-23-6
Наименование продукта: Loxoprofen Гидрат натрия
Синонимы: Loxoprofen Sodium, Loxoprofen Гидрат натрия
Характеристики: от белого до желтоватого белого кристалла или кристаллического порошка
Анализ: ≥ 98,5% Loxoprofen натрия
Информация о пакете: 25 кг / барабан
Ключевые слова: Loxoprofen Натриевое сырье, API
Химическое название: Синонимы: Натрий 2- [4- (2-оксоциклопентил-1-метил) фенил] пропионат дегидрат
Описание и использование:
Локсопрофен Гидрат натрия является неселективным нестероидным противовоспалительным препаратом. Он эффективен в снижении атеросклероза у мышей за счет уменьшения воспаления. Loxoprofen Натрий становится активным после метаболизма в организме и ингибирует активацию циклооксигеназы.
В дополнение к противовоспалительным действиям гидрат натрия Loxoprofen обладает обезболивающим, жаропонижающим и тромбоцитарным действием.
Как и большинство НПВП, натрий Loxoprofen является неселективным ингибитором циклооксигеназы и работает, уменьшая синтез простагландинов из арахидоновой кислоты.
Loxoprofen натрия является нестероидным противовоспалительным препаратом, или NSAID, продается под различными торговыми названиями в Бразилии, Японии, Аргентине и Мексике. Локсопрофен находится в том же химическом семействе, что ибупрофен, напроксен и кетопрофен. Локсопрофен натрий, ибупрофен, напроксен и кетопрофен все работают путем ингибирования ферментов, которые помогут продуцировать воспалительные химикаты в нашем кровотоке. Меньшее воспаление позволит нам чувствовать меньше боли, поэтому самое важное применение NSAID — для пациентов, страдающих острой и хронической болью.
Будучи профессиональным производителем и изготовителем и изготовителем и изготовителем API в Китае Loxoprofen China Loxoprofen, FENGCHEN GROUP CO., LTD уже почти 10 лет занимается поставкой и экспортом Loxoprofen Sodium и Loxoprofen Raw Material, API из Китая в Китае.
Loxoprofen Sodium и Loxoprofen Raw Material, API будет препятствовать активности двух важнейших ферментов циклооксигеназы, названных COX-1 и COX-2. Это 2 фермента, которые отвечают за производство простагландинов. Простагландины участвуют во многих биологических процессах, таких как активация воспалительного ответа, модуляция иммунной функции, генерация лихорадки, свертывание крови, пищеварение, расширение и сужение кровеносных сосудов, плодовитость, роды и т. Д. Без или менее простагландинов, Loxoprofen натрия и Loxoprofen Raw Material, API, наконец, повлияет на нормальные физиологические функции. Таким образом, свойство, которое объясняет преимущества Loxoprofen Sodium и Loxoprofen, также несет ответственность за возможные побочные эффекты.
Loxoprofen — это неселективный NSAID, который ингибирует как СОХ-1, так и СОХ-2, поэтому его спектр побочных эффектов. Как и другие неселективные NSAID, спектр Loxoprofen Sodium и Loxoprofen Raw Material API является относительно широким. Локсопрофен доступен как в устной, так и в актуальной форме. Актуальное использование Loxoprofen Sodium и Loxoprofen Raw Material, API может привести к локализованному раздражению, которое называется контактным дерматитом. К счастью, очень редко вызывать системные побочные эффекты, такие как диарея, запор, боль в животе, изжога, головные боли, звон в ушах или длительное кровотечение после незначительных травм. Хотя очень редко и редко сообщается, могут возникать и более серьезные побочные эффекты.
Внешность
Loxoprofen натрия
От белого до желтоватого белого кристалла или кристаллического порошка
источник
Локсопрофен относится к классу нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и является пролекарством (производным пропионовой кислоты). Обладает противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Локсопрофен (натрий) является оптически активным веществом и производится в виде рацемической смеси. Локсопрофен — это предшественник препарата типа НПВС, который выпускается в виде нескольких лекарственных форм, включая таблетки (60 мг), гидрогелевые пластыри (100 мг) и адгезивную ленту (50 или 100 мг). Используется для купирования боли и воспаления, связанных с заболеваниями костно-мышечной системы и суставов или хирургическими вмешательствами. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и обладает интенсивным обезболивающим и противовоспалительным действием; характеризуется относительно низкой токсичностью для ЖКТ по сравнению с другими НПВС, так как является пролекарством, эффекты которого реализуются после превращения в активное соединение.
В ходе исследований с активным препаратом сравнения эффективность обезболивания при пероральном приеме локсопрофена не имела значимых отличий от эффективности целекоксиба при лечении послеоперационной боли или плечелопаточного периартрита, а также от эффективности ибупрофена при остеоартрите коленного сустава или напроксена при боли в поясничном отделе позвоночника. При проведении многоцентровых исследований применение гидрогелевых пластырей с локсопрофеном было не менее эффективно, чем пероральный прием локсопрофена (по критерию конечного суммарного уменьшения выраженности симптомов через 1–4 недели у пациентов с остеоартритом коленного сустава, миалгией или посттравматическим отеком и болью). Кроме того, в ходе открытых исследований было установлено, что гидрогелевые пластыри с локсопрофеном не менее эффективны, чем другие имеющиеся в продаже пластыри (с кетопрофеном и индометацином) с точки зрения уменьшения симптомов через 2 или 4 недели у пациентов с остеоартритом коленного сустава или миалгией.
Было сделано заключение, что в клинических исследованиях локсопрофен, применяемый перорально или местно, переносился хорошо. Таким образом, локсопрофен является эффективным обезболивающим средством для пациентов, страдающих от боли и воспаления. Важно, что местное применение локсопрофена потенциально снижает риск связанных с пероральным приемом НПВС осложнений со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы и почек.
* В России не зарегистрирован, широко используется в ряде стран, например, Японии.
источник
Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения содержит локсопрофен или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1 — 5 вес.% от общего веса препарата и кротамитон в количестве 0,5 — 5 вес.% от общего веса препарата. препарат обеспечивает при нанесении на кожу метаболизм локсопрофена в транс-ОН форму при помощи присутствующего в коже кетон-восстановительного фермента. Благодаря использованию кротамитона препарат обладает равномерным распределением локсопрофена, высокой стабильностью и не вызывает раздражения кожи. 2 с. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл.
Область изобретения Изобретение касается противовоспалительного болеутоляющего средства для наружного применения, содержащего в качестве активного ингредиента локсопрофен (Loxoprofen) или его фармацевтически пригодную соль.
Уровень техники Натриевая соль локсопрофена (правильное название: 2-[пара-(2-оксоциклопентилметил)фенил] пропионовая кислота), иначе известная как локсопрофен натрий (Loxoprofen sodium), обладает превосходной эффективностью нестероидного противовоспалительного агента типа фенилпропионовой кислоты и широко используется в качестве лекарственного средства для внутреннего применения под торговой маркой «Loxonin».
Кстати, локсопрофен натрий является пролекарством. При оральном приеме он превращается в организме в транс-ОН форму (правильное название: 2-[пара-(транс-2-гидроксициклопентилметил)фенил]пропионовая кислота), которая, как известно в практике, демонстрирует превосходную противовоспалительную активность [Matsuda и др. , Japanese Journal of Inflammation, т. 2, N 3, Лето. стр. 263-266 (1983)]. Фермент (кетон-восстановительный фермент), который связан с этим метаболизмом, присутствует в основном в печени и почках [Tanaka и др. , Japanese Journal of Inflammation, т. 3, N 2, Весна, стр. 151-155 (1983)], и известно, что транс-ОН форма оказывает ингибирующее действие против циклооксигеназы, простагландин-продуцирующего фермента, приблизительно в 80 раз большее, чем локсопрофен натрий [Matsuda и др., Japanese Journal of Inflammation, т. 2, N 3, Лето, стр. 263 — 266 (1983)]. В соответствии со сказанным понятно, что перед тем как локсопрофен натрий сможет проявить свою превосходную противовоспалительную болеутоляющую активность, он должен пройти через печень или почки, где он активируется.
Таким образом, если локсопрофен натрий используют как препарат наружного применения, с ним следует обращаться не так, как с противовоспалительным болеутоляющим средством, таким как индометацин, ибупрофен и кетопрофен, в случае которых лекарство само по себе обеспечивает фармакологический эффект.
Однако до сих пор многие патентные заявки посвящены препаратам наружного применения, содержащим в качестве активных ингредиентов противовоспалительные болеутоляющие средства, в частности, для основ препаратов наружного применения, и некоторые из заявок указывают противовоспалительное болеутоляющее средство как пример активного ингредиента, который содержится в препарате или который можно добавить к основе, и некоторые из них указывают локсопрофен натрий в качестве специфического примера противовоспалительного болеутоляющего средства. Однако большинство этих заявок просто указывают локсопрофен в описании как пример противовоспалительного болеутоляющего средства. Хотя некоторые из этих патентных заявок ссылаются на кротамитон (crotamiton) как пример растворителя для активных ингредиентов, который является одной из составных частей и отличительным признаком настоящей заявки, ни одна из заявок фактически не раскрывает препарат, содержащий локсопрофен и кротамитон.
С другой стороны, что касается локсопрофена и его натриевой соли, препарат наружного применения раскрыт в (1) Выложенной открытой Патентной Заявке Японии N Hei 4-99719, (2) Выложенной открытой Патентной Заявке Японии N Hei 8-165251 и (3) Выложенной открытой Патентной Заявке Японии N Sho 57-4919.
(1) является изобретением новой основы, содержащей определенный тип эфира жирной кислоты и многоатомных спиртов, и предназначена для повышения скорости, с которой активный ингредиент проникает через кожу; в качестве примера там получают трансдермальный пластырь, основа которого содержит локсопрофен натрий.
(2) раскрывает специфический растворитель [2-(2-метокси-1-метилэтил)-5-метилциклогексанол] и препарат наружного применения, содержащий этот растворитель, в качестве примера там получают локсопрофенсодержащий пластырь, его прилипание к коже и сохранность на ней оценивают в примерах. Однако ни одна патентная заявка не касается фармакологических эффектов локсопрофен натрия в случае, когда его применяют в виде наружного препарата.
Кроме того, когда заявители настоящего изобретения получили препарат локсопрофен натрия для наружного применения, содержащий эфир жирной кислоты и многоатомный спирт в соответствии с (1), и наблюдали его во времени, в нем осаждались кристаллы локсопрофена. Обычно при получении препаратов некоторых веществ для наружного применения добавляют растворитель, чтобы избежать кристаллизации и выпадения в осадок активного ингредиента. Выбор оптимального растворителя является важным элементом составления препарата. В зависимости от типа выбранного растворителя из-за недостаточного растворения лекарства может происходить уменьшенное выделение активного ингредиента из основы и уменьшенный перенос его к месту воздействия, не обеспечивая при этом достаточных терапевтических эффектов. Другими словами, нельзя ожидать, что растворитель, оптимальный для конкретного активного ингредиента, будет оптимальным для других активных ингредиентов.
С другой стороны, в примерах исследования Выложенной открытой Патентной Заявки Японии N Sho 57-4919 (обозначена выше (3)) описаны фармакологические эффекты препаратов наружного действия раствора локсопрофена в кротоновом масле и мази, полученной простым добавлением локсопрофен натрия к Plastibase 50W. Однако кротоновое масло является токсичным веществом, которое используют как раздражитель и кокарцино-ген в исследованиях рака [THE MERCK INDEX, издание двенадцатое, стр. 2665], поэтому оно не подходит для смешивания с лекарственным препаратом. Кроме того, эффективность препарата, включающего комбинацию локсопрофен натрия и Plastibase 50W, не зависит от дозы.
Описание изобретения Как описано выше, локсопрофен является пролекарством, и именно его транс-ОН форма, активный метаболит, демонстрирует сильную противовоспалительную болеутоляющую активность, а фермент, который способствует превращению локсопрофена в активный метаболит существует главным образом в печени и почках. Следовательно, заявители настоящего изобретения полагают, что при локальном применении абсорбция через кожу транс-ОН формы локсопрофена позволяет поддерживать на месте нанесения большее количество транс-ОН формы, чем абсорбция через кожу локсопрофена, для достижения превосходного противовоспалительного болеутоляющего действия. Однако исследования абсорбции через кожу, проведенные заявителями данного изобретения на транс-ОН форме, показали, что транс-ОН форма может абсорбироваться с большим трудом.
В результате интенсивного исследования противовоспалительного болеутоляющего препарата наружного применения, содержащего в качестве активного ингредиента локсопрофен натрий, заявители данного изобретения обнаружили, что (i) локсопрофен, обладает способностью превосходно проникать через кожу к транс-ОН форме, которая является активным метаболитом, поэтому такое внесение через кожу дает возможность аккумулировать в коже достаточное количество локсопрофена, и что (ii) если в коже в течение длительного периода времени удерживается достаточное количество локсопрофена, к удивлению, он при помощи кетон-восстановительного фермента трансформируется в транс-ОН форму даже в коже, и там можно поддерживать эффективное количество транс-ОН формы. Что касается указанной выше задачи получения препарата локсопрофена, заявители данного изобретения обнаружили, что применение в качестве растворителя кротамитона предупреждает осаждение локсопрофена в виде кристаллов, обеспечивая таким образом препарат локсопрофена для наружного применения, который обладает высокой стабильностью и не вызывает раздражения кожи. То есть, подмешивание кротамитона в качестве растворителя в препарат локсопрофена для наружного применения предупреждает осаждение локсопрофена в виде кристаллов, и в результате получают препарат с превосходным равномерным распределением активного ингредиента. Этот препарат дает возможность существенно увеличить скорость и количество абсорбции локсопрофена через кожу, а также осуществлять непрерывную подачу локсопрофена, что позволяет постоянно поддерживать достаточную концентрацию локсопрофена в коже на месте нанесения. Как впервые подтверждено заявителями данного изобретения, далее локсопрофен превращается в коже в транс-ОН форму, позволяя таким образом поддерживать достаточное количество транс-ОН формы на месте нанесения препарата. В результате обнаружено, что нанесение данного препарата обеспечивает превосходное локальное противовоспалительное болеутоляющее действие и, что этот препарат не вызывает раздражения кожи. На основании этих открытий авторы разработали настоящее изобретение.
Настоящее изобретение касается: (1) способа получения транс-ОН формы, включающего превращение локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли в его транс-ОН форму при помощи присутствующего в коже кетон-восстановительного фермента; и (2) противовоспалительного болеутоляющего препарата для наружного применения, содержащего локсопрофен или его фармацевтически пригодную соль и кротамитон.
Противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, описанный в (2), предпочтительно является препаратом наружного применения, характеризующегося тем, что: (3) нанесение препарата наружного применения вызывает в коже метаболизм локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли в его транс-ОН форму, при этом концентрация транс-ОН формы выше в дермальном слое кожи на месте нанесения, чем в плазме крови.
Противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, описанный в (2) или (3), более предпочтительно является: (4) препаратом наружного применения, в котором содержание кротамитона составляет от 0,5 до 5 весовых % от общего веса препарата; (5) препаратом наружного применения, в котором содержание кротамитона составляет от 1 до 2 весовых % от общего веса препарата; (6) препаратом наружного применения, в котором содержание локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли составляет от 0,1 до 5 весовых % от общего веса препарата;
(7) препаратом наружного применения, в котором содержание локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли составляет от 0,15 до 2 весовых % от общего веса препарата; или
(8) препаратом наружного применения, в котором содержание локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли составляет от 0,5 до 2 весовых % от общего веса препарата.
Другим предпочтительным противовоспалительным болеутоляющим препаратом наружного применения является произвольная комбинация элементов, каждый из которых выбирают из групп, состоящих из (2) и (3), (4) и (5) и (6)-(8).
Кроме локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли и кротамитона указанный выше противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения может включать добавки, обычно используемые в препаратах наружного применения. Предпочтительные примеры таких противовоспалительных болеутоляющих препаратов для наружного применения включают кроме локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли и кротамитона:
(9) препарат наружного применения, содержащий от 0,5 до 80 весовых % (от общего веса препарата) растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу;
(10) препарат наружного применения, содержащий от 3 до 30 весовых % (от общего веса препарата) водорастворимого полимера;
(11) препарат наружного применения, содержащий от 5 до 20 весовых % (от общего веса препарата) водорастворимого полимера;
(12) препарат наружного применения, содержащий от 5 до 95 весовых % (от общего веса препарата) растворимого в масле полимера;
(13) препарат наружного применения, содержащий от 10 до 80 весовых % (от общего веса препарата) растворимого в масле полимера;
(14) препарат наружного применения, содержащий от 5 до 60 весовых % (от общего веса препарата) увлажняющего агента; или
(15) препарат наружного применения, содержащий от 10 до 45 весовых % (от общего веса препарата) увлажняющего агента.
Предпочтительны также препараты, которые включают два или более элементов, выбранных из (10)-(15). [Однако нельзя одновременно выбирать (10) и (11), а также (14) и (15)].
Кроме того, еще одним аспектом данного изобретения является обеспечение противовоспалительного болеутоляющего препарата наружного применения, описанного выше в любом из пунктов со (2) по (15), в виде пластыря, мази, крема, лосьона или аэрозоля.
Согласно данному изобретению выражение «фармацевтически пригодная соль» в определении «локсопрофен или его фармацевтически пригодная соль» обозначает соль катиона с карбоксильной группой, которая имеется в молекуле локсопрофена. Такие соли предпочтительно включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и соль лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; такие соли металлов, как соль алюмимния, соль железа, соль цинка, соль меди, соль никеля и соль кобальта; соли аммония; соли аминов, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N’-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пипиразина, соль тетраметиламмония, соль трис(гидроксиметил)аминометана, и другие подобные органические соли; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты и соль аспарагиновой кислоты. Фармацевтически пригодными солями являются предпочтительно водорастворимые соли и более предпочтительно соли натрия.
Кроме того, если «локсопрофен или его фармацевтически пригодную соль» оставить на воздухе или перекристаллизовывать, они абсорбируют воду или используемый для перекристаллизации растворитель, становясь гидратом или сольватом, которые также включены в данное изобретение.
Является ли некоторый препарат наружного применения препаратом, для которого «использование препарата наружного применения вызывает в коже метаболизм локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли в его транс-ОН форму, и при этом концентрация транс-ОН формы выше в дермальном слое кожи на месте нанесения, чем в плазме крови», можно проверить, применяя этот препарат, например, на подопытных животных, таких как крысы или мыши, и измеряя концентрации транс-ОН формы (мкг/мл) в плазме крови и дермальном слое кожи на месте применения через определенное время (например, четыре или восемь часов) после применения. Конкретно, это можно легко проверить, проводя эксперименты согласно способу, описанному ниже в «Примере Исследования 3».
Что касается данного изобретения, содержание локсопрофен натрия в препарате для наружного применения не ограничено конкретным диапазоном до тех пор, пока препарат осуществим, но предпочтительно составляет от 0,1 весового% (более предпочтительно 0,15 весового% и наиболее предпочтительно 0,5 весового%) до 5 весовых% (более предпочтительно 2 весовых%) от общего веса препарата. Чрезмерно малое количество активного ингредиента дает недостаточную эффективность, тогда как чрезмерно большое количество активного ингредиента не дает преимуществ и, таким образом, неэффективно с точки зрения цены.
Содержание используемого в качестве растворителя кромитона конкретно не ограничено до тех пор, пока препарат осуществим, но предпочтительно составляет от 0,5 весового % (более предпочтительно 1 весового %) до 5 весовых % (более предпочтительно 2 весовых %) от общего веса препарата.
pH препарата наружного применения предпочтительно составляет от 4,0 (более предпочтительно 5,0 и наиболее предпочтительно 5,5) до 7,5 (более предпочтительно 7 и наиболее предпочтительно 6,5).
Данный препарат наружного применения может включать различные основы, используемые для обычных препаратов наружного применения, например другой растворитель, который можно применять с кротамитоном; агент для ускорения проникания через кожу, водорастворимый полимер, который можно применять в качестве адгезионного агента и/или пленкообразующего агента; растворимое в масле полимерное соединение, которое можно применять в качестве адгезионного агента и/или агента для повышения липкости; увлажнитель; поверхностно-активное вещество; пропеллант и другие фармацевтически пригодные добавки без ограничения до тех пор, пока они не дают вредных эффектов.
Другие растворители, которые растворяют локсопрофен или его фармацевтически пригодную соль, практически не имеют ограничений до тех пор, пока их можно использовать вместе с кротамитоном, не получая вредных эффектов, и выбирают их, например, из воды, спиртов, фармацевтически пригодных жирных кислот и их эфиров и масляных компонентов, таких как животные жиры, растительные масла и терпеновые соединения.
Если используют воду, ее содержание предпочтительно составляет от 20 весовых % (более предпочтительно 40 весовых % до 80 весовых % (более предпочтительно 60 весовых %) от общего веса.
Спирты могут быть любыми обычными спиртами без особого ограничения до тех пор, пока они не дают вредных эффектов. Такие спирты включают, например, алифатические спирты, такие как метанол, этанол, пропиловый спирт и изопропиловый спирт; алифатические многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, октандиол, 1,3-бутандиол, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и D-сорбит; и ароматические алифатические спирты, такие как бензиловый спирт. Содержание такого спирта предпочтительно составляет от 0,5 весового % (более предпочтительно 3 весовых %) до 10 весовых % (более предпочтительно 5 весовых %) от общего веса препарата. Однако содержание пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина или D-сорбита, применяемых в качестве описанных далее увлажнителей, не ограничено этими значениями.
Фармацевтически пригодные жирные кислоты и их эфиры могут быть любыми обычными жирными кислотами и эфирами без особого ограничения до тех пор, пока они не дают вредных эффектов. Предпочтительными фармацевтически пригодными жирными кислотами и их эфирами являются жирные кислоты, которые имеют от 3 (более предпочтительно 10) до 30 (более предпочтительно 20) атомов углерода, например каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, стеариновая кислота, лауриллактат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, олеилолеат, диизопропиладипат, диизопропилсебацат, глицеринмонокаприлат или этиленгликольмоноизооктаноат. Их предпочтительными эфирами являются алкиловые эфиры, имеющие от 5 (более предпочтительно 12) до 50 (более предпочтительно 40) атомов углерода или эфиры алкиленгликоля, имеющие от 8 (более предпочтительно 12) до 30 (более предпочтительно 24) атомов углерода. В комбинации можно использовать одну или более жирных кислот и их эфиров. Предпочтительными жирными кислотами являются олеиновая кислота и лауриллактат. Содержание такой жирной кислоты или ее эфира предпочтительно составляет от 0,5 весового% (более предпочтительно 1 весового%) до 20 весовых% (более предпочтительно 15 весовых%) от общего веса препарата.
Масляный компонент, такой как животный жир, растительное масло и терпеновое соединение, может быть общеизвестным масляным компонентом без особого ограничения до тех пор, пока не дает вредных эффектов. Такие масляные компоненты включают, например, миндальное масло, оливковое масло, масло «tsubaki oil», персиковое масло, масло мяты перечной, соевое масло, кунжутное масло, норковый жир (mink oil), хлопковое масло, кукурузное масло, масло сафлора красильного (safflower oil), пальмовое масло, эвкалиптовое масло, касторовое масло, гидрированное касторовое масло, соевый лецитин, сквален, d1- или 1-ментол, 1-ментон, лимонен, пинен, пиперитон, терпинен, терпинолен (terpinolene), терпинол (terpinol), карбеол (carbeol), dl-камфора, N-метил-2-пирролидон или жидкий парафин. Предпочтительными масляными компонентами являются масло мяты перечной и эвкалиптовое масло. В комбинации можно использовать один или более типов таких масляных компонентов. Их содержание предпочтительно составляет от 0,5 весового % (более предпочтительно 1 весового %) до 10 весовых % (более предпочтительно 5 весовых %) от общего веса препарата.
Избыточные количества этих растворителей могут вызывать выделение масляного компонента из препарата, полученного путем смешивания его с водорастворимой основой, и полученный препарат может вызывать раздражение кожи. Следовательно, предпочтительно, чтобы растворители смешивали в количествах, не вызывающих указанных выше явлений.
Агент для ускорения проникания через кожу может быть любым обычным агентом без особого ограничения до тех пор, пока он не будет вызывать сложностей или оказывать другого влияния. Предпочтительные агенты для ускорения проникания через кожу включают, например, спирты и многоатомные спирты, такие как этанол, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол и 1,2,6-гексантриол; жирные кислоты, такие как молочная кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и миристиновая кислота, и их эфиры; животные жиры, растительные масла и терпеновые соединения, такие как масло мяты перечной, 1-ментол, d1-камфора и N-метил-2-пирролидон. Агенты для ускорения проникания через кожу можно также использовать как растворители или описанные далее увлажнители.
Водорастворимый полимер, который можно использовать в качестве адгезионного агента и/или пленкообразующего агента, может быть общеизвестным соединением без особого ограничения до тех пор, пока он не будет вызывать сложностей или оказывать другого влияния. Такие водорастворимые полимеры включают, например, полиакриловую кислоту; полиакрилат натрия; сополимеры акрилового эфира и их эмульсии; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза; гуммиарабик; желатин; казеин; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон; сополимер метилвинилового эфира/ангидрида малеиновой кислоты и его эмульсия и природный полисахарид, такой как агар. В комбинации можно использовать один или более типов таких соединений, а их содержание предпочтительно составляет от 3 весовых% (более предпочтительно 5 весовых%) до 30 весовых% (более предпочтительно 20 весовых%) от общего веса препарата.
Если используют такой водорастворимый полимер как полиакриловая кислота или полиакрилат натрия, можно применять активированный оксид алюминия, синтетический силикат алюминия или гидроксид алюминия в качестве соединения алюминия, которое может осуществлять реакцию сшивания.
Кроме того, в качестве увлажнителя преимущественно используют акриловый крахмал; многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или D-сорбит, и в комбинации можно использовать одно или более таких соединений. Их содержание предпочтительно составляет от 5 весовых % (более предпочтительно 10 весовых %) до 60 весовых % (более предпочтительно 45 весовых %) от общего веса препарата.
Полимером, растворимым в масле, который можно использовать в качестве адгезионного агента и/или агента для липкости, может быть любой обычный полимер без особого ограничения до тех пор, пока он не будет вызывать сложностей или оказывать другого влияния. Такие растворимые в масле полимеры включают природный каучук, изопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, стирен-бутадиеновый каучук, стирен-изопрен-стиреновый блок-сополимер, стирен-бутадиен-стиреновый блок-сополимер, сополимер (мет) акрилового эфира, силиконовая смола, канифоль, полибутен, ланолин, вазелин, plastibase, пчелиный воск и твердый парафин. В комбинации можно использовать одно или более таких соединений, и их содержание предпочтительно составляет от 5 весовых % (более предпочтительно 10 весовых %) до 95 весовых % (более предпочтительно 80 весовых %) от общего веса препарата.
Кроме того, можно использовать необходимое количество поверхностно-активного вещества, такого как сорбитан моноолеат или полиоксиэтилен сорбитан моноолеат; агента для регулирования pH, такого как винная кислота или лимонная кислота; или других фармацевтически пригодных добавок, таких как бентонит, каолин, тальк или титановые белила. Их содержание предпочтительно составляет от 0,1 весового % (более предпочтительно 0,5 весового %) до 15 весовых % (более предпочтительно 10 весовых %) от общего веса препарата.
Препарат для наружного применения согласно данному изобретению предпочтительно представляет собой:
(1) противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий, по крайней мере, от 0,1 до 5 весовых % локсопрофен натрия, от 0,5 до 5 весовых % кротамитона, от 0,5 до 80 весовых % растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу, от 3 до 30 весовых % водорастворимого полимера и/или от 5 до 95 весовых % полимера, растворимого в масле, и от 5 до 60 весовых % увлажнителя, все от общего веса препарата.
Более предпочтителен:
(2) противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий, по крайней мере, от 0,15 до 2 весовых % локсопрофен натрия, от 1 до 2 весовых % кротамитона, от 0,5 до 80 весовых % растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу, от 5 до 20 весовых % водорастворимого полимера и/или от 10 до 80 весовых % полимера, растворимого в масле, и от 10 до 45 весовых % увлажнителя, все от общего веса препарата.
Более предпочтителен:
(3) противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий, по крайней мере, от 0,5 до 2 весовых % локсопрофен натрия, от 1 до 2 весовых % кротамитона, от 0,5 до 80 весовых % растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу, от 5 до 20 весовых % водорастворимого полимера и/или от 10 до 80 весовых % полимера, растворимого в масле, и от 10 до 45 весовых % увлажнителя, все от общего веса препарата.
Данный противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения можно получить, применяя следующий способ получения.
Если получают противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий в качестве активного ингредиента локсопрофен, данный препарат можно получить путем растворения локсопрофена в кротамитоне и необязательного добавления любой из указанных выше «различных основ, используемых для обычных препаратов наружного применения».
С другой стороны, если получают противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий в качестве активного ингредиента фармацевтически пригодную соль локсопрофена, данный препарат можно получить путем растворения фармацевтически пригодной соли локсопрофена в подходящем растворителе (например, воде, метаноле, этаноле или подобном), смешивания полученного раствора с кротамитоном и необязательного добавления любой из указанных выше «различных основ, используемых для обычных препаратов наружного применения». Любую из указанных выше «различных основ, используемых для обычных препаратов наружного применения» можно добавлять к указанному выше раствору активного ингредиента или кротамитону перед смешиванием этого раствора с кротамитоном.
В частности, когда получают противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий в качестве активного ингредиента локсопрофен натрий, этот препарат можно получить конкретным указанным далее способом.
Получают смесь, содержащую локсопрофен натрий, посредством растворения 0,1-5 весовых % локсопрофен натрия в 20-60 весовых % растворителя (например, воды), добавления к смеси раствора 5-20 весовых% полиакрилата натрия, 20-35 весовых % глицерина, 1-5 весовых % спиртов и подходящего количества приготовленного заранее раствора, регулирующего pH, и перемешивания смеси. С другой стороны, получают смесь, содержащую кротамитон, посредством смешивания 0,5-5 весовых % кротамитона, 0,5-10 весовых % растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу и подходящего количества фармацевтически пригодной добавки. Затем получают необходимый противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения посредством добавления при перемешивании смеси, содержащей кротамитон, к смеси, содержащей локсопрофен натрий, добавления туда подходящего количества водной суспензии реагента для сшивки (например, геля гидроксида алюминия или подобного) и достаточного перемешивания смеси.
Добавляя к указанному выше препарату наружного применения 10-30 весовых % полимерного соединения, растворимого в масле, можно получить препарат с меньшим содержанием воды.
Когда получают препарат наружного применения, содержащий в основном растворимые в масле полимеры, масляный препарат можно получить, используя в качестве адгезионного агента изопрен или полиизобутилен (в случае способа с растворителем) или блок-сополимер стирена-изобутилена (в случае способа с горячим расплавом) и применяя агент для липкости наряду с кротамитоном и другим указанным выше масляным компонентом в качестве растворителя и агентом ускорения проникания через кожу.
Согласно настоящему изобретению полученный данным способом препарат наружного применения, содержащий локсопрофен натрий, намазывают на подходящую подложку, например нетканый материал или фланель, и на поверхность препарата с противоположной стороны от подложки наносят съемную пленку из полиэтилена, полипропилена, полиэфира или подобного. Полученный препарат можно применять как пластырь.
Кроме того, препарат наружного применения можно применять, не размазывая его по подложке, как мазь или крем, который наносят, как есть, на обрабатываемое место.
Его также можно применять как лосьон, разбавляя его водным растворителем (например, водой, этанолом или подобным) и необязательно добавляя туда суспендирующий агент (например, гуммиарабик, альгинат натрия, натрийкармелозу или гидроксипропилцеллюлозу) или эмульгатор (например, сорбитан моноолеат или полиоксиэтиленсорбитан моноолеат) для полной гомогенизации раствора.
По-другому, его можно применять как аэрозоль, разбавляя растворителем для снижения вязкости, добавляя туда суспендирующий агент или эмульгатор и заполняя подходящие контейнеры раствором вместе с пропеллантом (например, диметиловым эфиром или сжиженным природным газом).
Дозировка противовоспалительного болеутоляющего препарата наружного применения может зависеть от симптомов, возраста пациента и количества активных ингредиентов в препарате, но желательно, чтобы препарат наружного применения соответствовал нанесением 0,005 г (предпочтительно 0,01 г и более предпочтительно 0,05 г) до 100 г (предпочтительно 50 г и более предпочтительно 10 г) локсопрофена в день на обрабатываемую часть тела взрослого человека. Ожидают, что благодаря продолжительности действия данный препарат наружного применения обеспечивает достаточный противовоспалительный болеутоляющий эффект при нанесении один раз в день, но дневную дозу препарата наружного применения можно наносить на обрабатываемое место по отдельности несколько раз.
Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения данного изобретения эффективен в предупреждении или лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, люмбаго, лопаточно-плечевого периартрита, тендовагинита, воспаления «tendon peripheries», плечевого эпикондилита (теннисный локоть), мышечной боли или опухания/боли после травмы.
Лучший вариант выполнения изобретения
Ниже данное изобретение описано со ссылкой на примеры, сравнительные примеры и примеры исследования. Однако данное изобретение не ограничено этими примерами.
[Пример 1] . Препарат наружного применения, содержащий 2% локсопрофен натрия.
2,268 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 2 г локсопрофен натрия) добавляют к 8 мл воды и растворяют в ней. Затем растворяют 0,6 г винной кислоты в 45,5 мл воды; добавляют к этому раствору 11,5 г полиакрилата натрия и 27 г глицерина и перемешивают, к смеси добавляют полученный ранее водный раствор локсопрофен натрия, затем хорошо перемешивают, получая смесь, содержащую локсопрофен натрий (смесь А). Далее смешивают 2 г кротамитона, 1 г масла мяты перечной и 2,5 г каолина, получая смесь, содержащую кротамитон (смесь В). Смесь B добавляют при перемешивании к смеси А и добавляют к этой смеси 1 мл водной дисперсии, содержащей 0,05 г геля гидроксида алюминия, и полученную смесь перемешивают. Определяют вес полученной смеси, затем добавляют воду до 100 г и смесь хорошо перемешивают. Полученный препарат наружного применения, содержащий 2% локсопрофен натрия, намазывают на нетканый материал в количестве 10 г/10 х 14 см и на препарат кладут полиэтиленовую пленку, полученный препарат нарезают на кусочки определенного необходимого размера и используют в качестве образцов для исследования.
[Пример 2] . Препарат наружного применения, содержащий 1,2% локсопрофен натрия.
1,361 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 1,2 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1,2% локсопрофен натрия.
[Пример 3] . Препарат наружного применения, содержащий 1% локсопрофен натрия.
1,134 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 1 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия.
[Пример 4] . Препарат наружного применения, содержащий 0,6% локсопрофен натрия.
0,68 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,6 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,6% локсопрофен натрия.
[Пример 5] . Препарат наружного применения, содержащий 0,5% локсопрофен натрия.
0,567 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,5 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,5% локсопрофен натрия.
[Пример 6] . Препарат наружного применения, содержащий 0,3% локсопрофен натрия.
0,34 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,3 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,3% локсопрофен натрия.
[Пример 7]. Препарат наружного применения, содержащий 0,25% локсопрофен натрия.
0,284 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,25 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,25% локсопрофен натрия.
[Пример 8]. Препарат наружного применения, содержащий 0,15% локсопрофен натрия.
0,17 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,15 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,15% локсопрофен натрия.
[Пример 9] . Препарат наружного применения, содержащий 1% локсопрофен натрия.
Осуществляют процесс, аналогично тому, который описан в примере 2, используя 1 г (вместо 2 г) кротамитона и получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия.
[Пример 10]. Лосьон, содержащий 1% локсопрофен натрия.
1,134 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 1 г локсопрофен натрия) растворяют в 66,8 мл воды. 1 г кротамитона и 0,25 г масла мяты перечной добавляют к смеси 0,2 г натрий карбоксиметилцеллюлозы в 10 г глицерина и 20 г пропиленгликоля и тщательно перемешивают. К этой смеси добавляют указанный выше раствор локсопрофена и затем к этой смеси добавляют при перемешивании поверхностно-активные соединения, 0,5 г Tween 80 и 0,25 г Span 20, получая лосьон, содержащий 1% локсопрофен натрия.
[Пример 11]. Препарат наружного применения, содержащий 1% локсопрофена.
К раствору 0,6 г винной кислоты в 45,5 мл воды добавляют 11,5 г полиакрилата натрия и 27 г глицерина, смешивают все вместе, получая смесь, содержащую глицерин. Затем добавляют 2,5 г каолина к раствору 1 г локсопрофена в смеси 2 г кротамитона и 1 г масла мяты перечной, затем полученную смесь тщательно перемешивают, получая смесь, содержащую локсопрофен. Эту смесь, содержащую локсопрофен, добавляют при перемешивании к смеси, содержащей глицерин, добавляют туда водную дисперсию 1 мл, содержащую 0,05 г геля гидроксида алюминия, и смешивают все вместе. Определяют вес полученной смеси и добавляют туда воду до 100 г. Затем смесь тщательно перемешивают, получая препарат для наружного применения, содержащий 1% локсопрофена.
[Пример для справки 1] . Препарат наружного применения, содержащий 1% транс-ОН формы.
К раствору 0,6 г винной кислоты в 45,5 мл воды добавляют 11,5 г полиакрилата натрия и 27 г глицерина, смешивают все вместе, получая смесь, содержащую глицерин. Затем добавляют 2,5 г каолина к раствору 1 г транс-ОН формы, которая является активным метаболитом, в смеси 2 г кротамитона и 1 г масла мяты перечной, затем полученную смесь тщательно перемешивают, получая смесь, содержащую транс-ОН форму. Эту смесь, содержащую транс-ОН форму, добавляют при перемешивании к смеси, содержащей глицерин, добавляют туда водную дисперсию, содержащую 0,05 г геля гидроксида алюминия, и смешивают все вместе. Определяют вес полученной смеси и добавляют туда воду до 100 г. Затем смесь тщательно перемешивают. Полученный препарат наружного применения, содержащий 1% транс-ОН формы, намазывают на нетканый материал в количестве 10 г/10х14 см и на препарат кладут полиэтиленовую пленку, полученный препарат нарезают на кусочки определенного необходимого размера и используют в качестве образцов для исследования.
[Сравнительный пример 1]
Осуществляют процесс, аналогично тому, который описан в примере 3, за исключением того, что не используют кротамитон, с целью получения образца для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия.
[Сравнительный пример 2]
Осуществляют процесс, аналогично тому, который описан в примере 3, используя 2 г олеиновой кислоты вместо 2 г кротамитона и получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия.
[Сравнительный пример 3]
Осуществляют процесс, аналогично тому, который описан в примере 3, используя 2 г изопропилмиристата вместо 2 г кротамитона и получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия.
[Пример Исследования 1]. Осаждение во времени кристаллов в препарате наружного применения, содержащем локсопрофен натрий.
В пластырях (препаратах) наружного применения, полученных в примерах 1 и 9 и Сравнительных примерах 1-3, сразу после приготовления наблюдают осаждение кристаллов локсопрофен натрия, невооруженным глазом или в микроскоп. Далее хранят образцы при комнатной температуре в алюминиевом мешке и наблюдают осаждение кристаллов с течением времени аналогично тому, как описано выше.
Результаты представлены в таблице 1.
Как ясно показано в таблице 1, в препаратах, описанных в примерах 1 и 9 и содержащих в качестве растворителя кротамитон, локсопрофен не высаживается в течение длительного периода времени. То есть добавление кротамитона значительно улучшает стабильность препаратов наружного применения, содержащих локсопрофен натрий.
[Пример Исследования 2]. Тест на проникающую способность препарата наружного применения, содержащего локсопрофен натрий, для in vitro кожи.
Пластыри (препараты) наружного применения, полученные как описано в примере 3 и Сравнительном примере 1, подвергают in vitro тесту на проникающую способность, используя кожу крыс. Для проверки их проникающей способности через кожу определяют концентрации самого локсопрофена и транс-ОН формы, которая является активным метаболитом, после нанесения препарата.
Для исследования используют каждый пластырь наружного применения диаметром 1 см.
Самцам крыс Wistar Imamichi (возраст 7 недель) вводят внутрибрюшинно пентобарбитал натрия в количестве 1 мг/кг, после чего они находятся под анестезией. После этого сбривают волосы на животе, используя прибор для стрижки и бритву. Затем берут оттуда кусок кожи в форме диска диаметром 2,2 см. Удаляют слой жира под тканью дермы кожи и полученную кожу фиксируют на вертикальной диффузионной ячейке для тестов на проникание, которая до этого хранилась при 37 o C. Препарат наносят на stratum corneum epidermidis на диффузионной ячейке и добавляют 4,5 мл раствора Тирода (Tyrod’s solution) в качестве принимающего раствора со стороны дермального слоя. В течение 24-часового исследования препарата время от времени берут пробу 0,5 мл принимающего раствора и исследуют ее способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с целью определения концентрации лекарственного средства. Затем берут пробу принимающей жидкости (0,5 мл раствора Тирода без лекарственного средства), выдерживают его при 37 o C, добавляют ее к принимающей жидкости, чтобы сохранить объем постоянным. Кумулятивное количество лекарственного средства после проникания через кожу линейно увеличивается с течением времени.
Ниже приведен способ высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
Равное количество этанольного раствора [10 мг/мл этил-пара-гидроксибензоата (производства Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.)] в качестве внутреннего стандарта добавляют к собранным вместе и перемешанным пробам.
Условия проведения измерении способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
Колонка: CAPCELLPACK C18 (4,6 х 150 мм; производства Shiseido Co., Ltd. ).
Подвижная фаза: 1% фосфорная кислота/ацетонитрил = 5/2
Температура колонки: 40 o C
Скорость течения: 1 мл/мин.
Детектируемая длина волны: 222 нм
Время удерживания: локсопрофен — 12,7 минут
транс-ОН форма — 10,7 минут
цис-ОН форма — 11,9 минут
этил-пара-бензоат — 7,6 минут
Результаты представлены в таблице 2.
Результаты исследования препаратов, описанных в примере 3 и Сравнительном примере 1, ясно показывают, что локсопрофен натрий удивительно легко превращается в коже в транс-ОН форму, которая является его активным метаболитом, не проходя через печень и почки. Кроме того, сравнение препаратов, описанных в примере 3 и Сравнительном примере 1, показывает, что добавление кротамитона способствует увеличению в два раза скорости проникания локсопрофена и в четыре раза скорости увеличения транс-ОН формы в принимающей жидкости (можно считать, что это соответствует транс-ОН форме, которая существует под дермальным слоем). В результате, в определенное время после нанесения препарата в принимающем растворе присутствует очень большое количество транс-ОН формы.
Кроме того, результаты по препарату, описанному в примере для справки 1, показывают, что транс-ОН форма, которая является активным метаболитом, показывает низкую проникающую способность через кожу, и что повышение содержания транс-ОН формы в принимающем растворе мало, даже когда применяют саму транс-ОН форму. Если сравнивать эти результаты с результатами для препарата, описанного в примере 3, то неожиданно обнаруживаем, что при использовании локсопрофен натрия, который является пролекарством, скорость увеличения транс-ОН формы в принимающей жидкости больше, что дает большее количество транс-ОН формы в принимающей жидкости.
[Пример Исследования 3]. Концентрация в тканях метаболитов после нанесения на кожу препарата наружного применения, содержащего локсопрофен натрий.
Пластыри, полученные согласно способу, описанному в примере 3, меченные 14 C и содержащие 1% локсопрофен натрия, накладывают на кожу на спине крыс на 4, 8 и 24 часа, определяют концентрации активных метаболитов в дермальной ткани кожи и в плазме крови.
Самцам крыс Wistar Imamichi (возраст 7-8 недель; три крысы в каждой группе) удаляют волосы на спине, используя прибор для стрижки волос и бритву, накладывают кусочки препарата размером 2 х 1,75 см на кожу крыс. У крыс, на которых применяли препарат, через различное время берут пробы плазмы крови (0,5-2 мл) и крыс умерщвляют. Применяя целлофановую липкую ленту, удаляют с кожи слой «stratum corneum» в середине места, на котором применяли препарат. Для удаления части дермы (corium) ее пробивают, используя пробойник (диаметр 1,0 см). После удаления жира и капилляров удаленную часть рубят. Затем к кусочкам порубленной кожи добавляют пятикратное количество метанола для гомогенизации и полученную смесь центрифугируют в течение 10 минут при 1800 g и 4 o C, получая супернатант в виде экстракта. Аналогично обрабатывают указанную выше плазму крови, получая экстракт. Затем каждый экстракт сушат и отверждают при пониженном давлении и комнатной температуре, повторно растворяют в небольшом количестве метанола и подвергают тонкослойной хроматографии (ТСХ) для определения концентрации активных метаболитов.
Определения, основанные на способе тонкослойной хроматографии, выполняют следующим образом.
Указанный выше образец в метаноле наносят в линии на ТСХ-пластине (силикагель 60F254; Art N 5714, производства MERCK Co.) вместе с аутентичным образцом самого локсопрофена и его метаболитов и три раза применяют раствор бензола : ацетона : уксусной кислоты (80:15:5) как проявляющий растворитель для проявления образцов так, чтобы длина следа проявляющего растворителя достигла 15 см. После проявления ТСХ-пластину сушат и покрывают защитной пленкой (4 мкм; производства DIAFOIL Co.), а затем приклеивают к пластине изображений (ТУРЕ-ВА; производства Fuji Film Co., Ltd.) и выдерживают в свинцовом закупоренном ящике в течение 24 часов. После этого используют анализатор биоизображений (FOJIX BA100; производства Fuji Film Co., Ltd.) для прочтения радиоактивного изображения на пластине изображений с целью создания ауторадиограммы. Проявленное положение аутентичного образца метаболита подтверждают, используя 254-нм ультрафиолетовую лампу. Затем ауторадиограмму фракционируют на фоновую область и область радиоактивного диапазона локсопрофена (неизменившейся формы) или транс-ОН формы (активного метаболита) для подсчета из каждой интенсивности эмиссии соотношений локсопрофена (неизменившейся формы) и транс-ОН формы (активного метаболита).
Концентрации локсопрофена (неизменившейся формы) и транс-ОН формы (активного метаболита) рассчитывают следующим образом.
Концентрации определяют, используя общую концентрацию, рассчитанную из радиоактивной концентрации образца до ТСХ-операции, а также рассчитанные выше соотношения.
Результаты приведены в таблице 3.
Как ясно показано в таблице 3, концентрация транс-ОН формы, которая является активным метаболитом, в дермальном слое в 40 раз выше, чем концентрация в плазме крови, а концентрация локсопрофена, который является неизменившейся формой, в дермальном слое в 300 раз выше, чем в плазме крови. Это показывает, что локсопрофен натрий переносится непосредственно в конкретное место.
Кроме того, количество во время применения остается постоянным, это показывает, что данный препарат обеспечивает достаточную эффективность при использовании один раз в день.
[Пример Исследования 4]. Подавление отека ноги, вызванного карагенином (carrageenin crural edema).
Пластыри наружного действия с локсопрофен натрием, описанные в примерах 2, 4, 6 и 8, исследуют на эффект подавления отека ноги, вызванного карагенином.
В этом исследовании используют самцов SD крыс (возраст 5 недель), по 8 крыс в каждой группе. Сбривают волосы на левой задней ноге, используя электрический прибор для стрижки волос, и вводят под кожу подошвы левой задней ноги 0,1 мл 0,5% солевого раствора карагенина (carrageenin) для того, чтобы вызвать воспаление. Сразу после индуцирования воспаления наносят на стопу препарат размером 2 х 1,75 см и измеряют объем подошвы ноги через 1, 2, 3, 4 и 5 часов после индуцирования воспаления, наблюдая эффект подавления данного препарата наружного применения и используя в качестве степени отечности степень увеличения объема подошвы ноги после индуцирования воспаления относительно того же объема до инъекции агента, индуцирующего воспаление. Эффект подавления достигает максимального значения через 4 часа после индуцирования.
Для сравнения берут «контрольную группу», в которой индуцируют воспаление, как описано выше и в которой крыс оставляют необработанными.
Кроме того, берут «базовую группу», в которой крыс обрабатывают препаратом того же состава, как описано в примере 1, исключая локсопрофен натрий. Результаты представлены в таблице 4.
Как ясно показано в таблице 4, препарат, содержащий 0,15% или более локсопрофен натрия, демонстрирует существенный эффект подавления по сравнению с контрольной и базовой группами, зависящий от концентрации. Таким образом, очевидно, что этот препарат эффективен относительно острого воспаления.
[Пример Исследования 5]. Противовоспалительное действие на адъювантный артрит (adjuvant arthritis).
Исследуют противовоспалительное действие на адъювантный артрит пластырей, содержащих локсопрофен натрий, описанных в примерах 1, 3, 5 и 7.
Для этого исследования используют самцов крыс Льюиса (возраст 8 недель), по 10 крыс в каждой группе. Очищают Mycobacterium butyricum, убитые при нагревании и очищенные клетки суспендируют в жидком парафине до тех пор, пока объем суспензии не достигнет 6 мг/мл. Затем суспензию стерилизуют при 120 o C и используют в качестве адъюванта. Измеряют объем обеих задних конечностей и вводят в кожу основания хвоста 0,1 мл суспензии убитых клеток, которую нагревают до 50-60 o C. Крысам, у которых должно быть индуцировано воспаление, вводят адъювант и через 19 дней на периферию подошвы правой задней конечности каждой крысы накладывают кусочек препарата размером 2 х 1,75 см (препарат так разрезан). Препарат оставляют на 9 следующих дней. Определяют увеличение объема подошв обеих задних ног на день наложения препарата как 100% степень отечности, и каждый день наблюдают за изменениями этого объема.
«Контрольная группа» и «базовая группа» такие же, как описаны в [Примере Исследования 4].
Результаты представлены в таблице 5.
Как ясно показано в таблице 5, подтверждено, что препарат, содержащий 0,5% или более локсопрофен натрия, обеспечивает значительное подавляющее действие, зависящее от концентрации, по сравнению с контрольной и базовой группами. Таким образом, данный препарат эффективен относительно хронического воспаления.
Добавляя кротамитон в качестве растворителя к препарату наружного применения, содержащему локсопрофен или его фармацевтически пригодную соль, предотвращают осаждение локсопрофена в виде кристаллов, таким образом, можно обеспечить препарат, активные ингредиенты которого распределены подходящим образом. Этот препарат дает возможность существенного увеличения скорости и количества абсорбции локсопрофена через кожу, а также дает возможность поддерживать непрерывную подачу локсопрофена, допуская непрерывное аккумулирование достаточной концентрации локсопрофена в коже на месте его применения. Затем локсопрофен трансформируется в коже в транс-ОН форму, давая, таким образом, возможность обеспечения достаточного количества транс-ОН формы на месте применения. В результате, применение этого препарата может обеспечить превосходные локальные болеутоляющие эффекты. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения данного изобретения дает меньшее раздражение кожи и эффективен в предотвращении или лечении, например, остеоартрита, ревматоидного артрита, люмбаго, лопаточно-плечевого периартрита, тендовагинита, воспаления «tendon peripheries», плечевого эпикондилита (теннисный локоть), мышечной боли или опухания или боли после травмы.
1. Способ получения транс-ОН формы локсопрофена, включающий нанесение локсопрофена или его фармацевтически приемлемой соли на кожу и обеспечивающий метаболизм в транс-ОН форму указанного активного ингредиента при помощи присутствующего в коже кетон-восстановительного фермента.
2. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения, содержащий локсопрофен или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1 — 5 вес. % от общего веса препарата и кротамитон в количестве 0,5 — 5 вес. % от общего веса препарата и обеспечивающий при нанесении на кожу метаболизм локсопрофена или его фармацевтически приемлемой соли в транс-ОН форму при помощи присутствующего в коже кетон-восстановительного фермента.
3. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по п. 2, отличающийся тем, что концентрация транс-ОН формы выше в дермальном слое кожи на месте нанесения препарата, чем в плазме крови.
4. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по п.2 или 3, отличающийся тем, что содержание в нем кротамитона составляет 1 — 2 вес.% от общего веса препарата.
5. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по любому из пп.2 — 4, отличающийся тем, что содержание в нем локсопрофена или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,15 — 2 вес.% от общего веса препарата.
6. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по любому из пп.2 — 4, отличающийся тем, что содержание в нем локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли составляет 0,5 — 2 вес.% от общего веса препарата.
7. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по любому из пп.2 — 6, отличающийся тем, что он дополнительно содержит растворитель и/или агент для ускорения проникания через кожу в количестве 0,5 — 80 вес.% от общего веса препарата.
8. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по любому из пп.2 — 7, отличающийся тем, что он дополнительно содержит водорастворимый полимер в количестве 3 — 30 вес.% от общего веса препарата.
9. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по любому из пп.2 — 7, отличающийся тем, что он дополнительно содержит водорастворимый полимер в количестве 5 — 20 вес.% от общего веса препарата.
10. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по любому из пп.2 — 9, отличающийся тем, что он дополнительно содержит растворимый в масле полимер в количестве 5 — 95 вес.% от общего веса препарата.
11. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по любому из пп.2 — 9, отличающийся тем, что он дополнительно содержит растворимый в масле полимер в количестве 10 — 80 вес.% от общего веса препарата.
12. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по любому из пп.2 — 11, отличающийся тем, что он дополнительно содержит увлажняющий агент в количе6стве 5 — 60 вес.% от общего веса препарата.
13. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения по любому из пп.2 — 11, отличающийся тем, что он дополнительно содержит увлажняющий агент в количестве 10 — 45 вес.% от общего веса препарата.
14. Препарат по любому из пп.2 — 13, отличающийся тем, что противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения представляет собой пластырь.
15. Препарат по любому из пп.2 — 13, отличающийся тем, что противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения представляет собой мазь.
16. Препарат по любому из пп.2 — 13, отличающийся тем, что противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения представляет собой крем.
17. Препарат по любому из пп.2 — 13, отличающийся тем, что противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения представляет собой лосьон.
18. Препарат по любому из пп.2 — 13, отличающийся тем, что противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения представляет собой аэрозоль.
источник