Определение. Хронический гепатит (ХГ) — диффузное воспалительное заболевание печени полиэтиологической природы, длящееся 6 месяцев и более, способное привести к циррозу печени или быть ассоциированным с ним. Морфологическим субстратом этого процесса являются различной степени выраженности дистрофические изменения и некроз гепатоцитов, междольковая и внутридольковая инфильтрация.
В МКБ 10 пересмотра ХГ занимает следующие рубрики: В18 –Хронический вирусный гепатит; В18.0 –Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом; В18.1- Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента; В18.2— Хронический вирусный гепатит С; В18.8 — Другой хронический вирусный гепатит; В18.9 – Хронический вирусный гепатит неуточненный.
По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 300 млн носителей вируса В и более 500 млн — вируса С. Распространенность Д-вирусной инфекции составляет 12-15% от В-инфицированных. Следует особо подчеркнуть, что хронические вирусные гепатиты являются одной из главных причин развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Ежегодно в мире умирает около 1 млн человек от рака печени, индуцированного вирусом В, и в общем ряду смертности только В-инфекция занимает 9 место сразу после хронических заболеваний легких, заметно опережая ВИЧ-инфекцию.
Классификация ХГ, принятая на Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе в 1994 году, используется в клинической практике до настоящего времени. Она основывается на этиологическом факторе с дополнительными сведениями об активности процесса и стадии фиброза:
Этиология: Хронический гепатит В, С, Д; Хронический вирусный гепатит (не характеризующийся иным образом); Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный; Аутоиммунный гепатит; Хронический лекарственный гепатит; Первичный билиарный цирроз печени; Первичный склерозирующий холангит; Болезнь Коновалова-Уильсона; Болезнь печени., вызванная недостаточностью альфа-антитритпсина.
1 — слабовыраженный перипортальный фиброз
2 — умеренный фиброз с портальными септами
3 — выраженный фиброз с перипортальными септами
IV. Фазы хронических вирусных гепатитов:
Хронические гепатиты по своей природе разнородны. Руководствуясь особенностями этиологии, различают 5 основных разновидностей заболевания: хронические вирусные гепатиты (70-80%), лекарственные (2%), аутоиммунные (10%), метаболические (болезнь Вильсона 10%), другие факторы (алкоголь, дефицит 1-антитрипсина, идиопатические — 10%).
Вирусный гепатит В. Возбудителем хронического вирусного гепатита В является один из мельчайших оболочечных ДНК-содержащих вирусов человека. Он состоит из сердцевины (core) — нуклеокапсида и наружной липопротеиновой оболочки — суперкапсид. Оболочка содержит поверхностный (surface) HBsAg. На наружной оболочке вируса, в зоне, предшествующей HBsAg, расположены белки preS1 и preS2, которые играют решающую роль в механизмах взаимодействия вируса и гепатоцитов. HBsAg в избытке и в больших количествах (особенно в интегративную фазу) секретируется в кровь, где определяется не только в составе вирионов, но и в виде свободных агрегатов.
В нуклеокапсид входят: HBcAg (coreAg) — его главный белок и HBeAg (envelope — оболочка). В структуре вируса они располагаются рядом, кодируются одним геномом. И если HBcAg не секретируется в кровь и находится только в гепатоцитах, то HBeAg, как полагают, представляет секретирующую, растворимую часть HBcAg, выделяется в кровь, где его содержание коррелирует с активностью вирусной репликации. HBxAg на этапе репликации входит в состав HBV-нуклеокапсида, способствует развитию патологического процесса в печени. Полагают, что, наряду с инсерционным мутагенезом (результатом внедрения — инсерции вирусного генома в хромосомы клетки), HBxAg участвует в злокачественном перерождении HBV инфицированных гепатоцитов. HBV-полимераза — полифункциональный фермент, обладает активностью ДНК-полимеразы, обратной транскриптазы, РНК-азы. Играет ключевую роль на всех этапах репликации вируса. В последние годы, благодаря достижениям молекулярной биологии установлена высокая генетическая вариабельность вируса. На основе филогенетического анализа строения генома вируса и его S-гена выделяют 8 основных генотипов вируса В, которые обозначают латинскими буквами (от А до Н). В настоящее время данная классификация используется вместо применявшего ранее деления различных вариантов HBV на субтипы на основании строения HBsAg. Генотипы HBV имеют различное географическое распространение, которое, однако, меняется вследствие постоянной миграции населения. Кроме того, показано, что каждый из генотипов может иметь несколько подтипов. Так в ряде исследований показано, что генотип Ае (A/europe), обнаруживаемый в США и Западной Европе отличается от генотипа Аа (A/africa), встречающегося в Африке, а генотип Ва (B/asia) в странах Азии от генотипа Bj (B/japan) в Японии. Еще ранее на основании серологических исследований обсуждалась возможность микст-инфекции двумя различными генотипами HBV, при этом были описаны как коинфекция (совместное заражение 2 генотипами HBV одновременно), так и суперинфекция (последовательное заражение сначала одним, а затем другим генотипом HBV). Клиническое значение генетической вариабельности вируса продолжает оставаться предметом дискуссий, однако в настоящее время уже можно говорить с том, что некоторые генотипы вируса различаются чувствительностью к противовирусной терапии, подверженностью к мутациям, риском хронизации заболевания и темпами прогрессирования поражения печени. Большинство исследований посвящено 4 самым распространенным генотипам вируса (А, В, С и D). Так в ряде крупных исследований, проведенных в странах Азии показано, что у больных хроническим гепатитом В, инфицированных генотипом В, в сравнении с генотипом С чаще наблюдается спонтанная сероконверсия HBeAg, неактивное течение воспалительного процесса в печени и гораздо ниже риск развития цирроза печени. По результатам морфологического исследования, генотип С при сравнении с генотипом D, чаще ассоциируется с более тяжелым поражением печени, а генотип В по сравнению с генотипом С ассоциируется с развитием гепатоцеллюлярной карциномы в более раннем возрасте.
Последние достижения молекулярной биологии выявили значительную подверженность HBV к мутациям, что связано, прежде всего, с высокой скоростью его репликации (так, за сутки может синтезироваться до 10 в 11 степени вирионов). Частота развития мутаций при HBV-инфекции более чем в десять раз выше, чем у других ДНК-содержащих вирусов. В настоящее время показано, что частота и риск развития мутаций HBV может зависеть от его генотипа. Наиболее известной и распространенной мутацией HBV является мутация в зоне рге-core участка генома вируса, которая приводит к прекращению синтеза HBeAg (развитие HBeAg-негативного гепатита В). Хронический HBeAg-негативный гепатит В характеризуется, как правило, более активным течением воспалительного процесса в печени и резистентностью к противовирусной терапии. Мутации в pre-S/S участке генома вируса могут быть связаны с нарушением синтеза и экспрессии белков поверхностной оболочки вируса (HBsAg), в том числе ответственных за проникновение вируса внутрь гепатоцита, его выявление с помощью серологических методов при скрининге и взаимодействие с вакцин-индуцированными антителами. Pre-S/S-мутантные штаммы вируса могут не обнаруживаться при стандартном скрининге на гепатит В (из-за изменения строения HBsAg), вызывать заболевание, несмотря на вакцинацию против гепатита В (вакцин-индуцированные антитела не могут блокировать структурно измененный HBsAg), приводить к развитию тяжелого быстропрогрессирующего поражения печени (из-за нарушения секреции HBsAg из гепатоцита в кровь и его избыточного накопления в клетках печени) — фиброзирующий холестатический гепатит В. В ряде исследований показано, что pre-S мутации чаще наблюдаются при генотипе С, чем В.
Хроническая HBV инфекция разделяется на 2 фазы: активной репликации (HBeAg+) и интеграциии (HBeAg-). Репликация HBV в основном происходит в гепатоцитах HBV, и ее суть заключается в достройке короткой цепи ДНК HBV.
Важным открытием современного этапа является возможность внепеченочной репликации HBV, в частности, в клетках костного мозга и крови, лимфатических узлах и селезенке.
Следует отметить, что инфицирование вирусом В у взрослых заканчивается формированием хронического гепатита в 5-7 %случаев. Если же заражение происходит в возрастном периоде до года, то ХГВ регистрируется у 90-95%, в возрасте от года до 10 лет – у 40%.
Вирусный гепатит С. Гепатит С (ГС) стал доступным для изучения только с 1989 года. За 11 лет исследований установлена его широкая распространенность, достигающая 10% от всей популяции. HCV представляет собой мелкий вирус с однонитевидной линейной РНК.
Вирус С имеет структурные (они включаются в состав вириона) и неструктурные белки (не входят в состав вириона, участвуют на этапе внутриклеточной репликации вируса). К структурным относятся белок сердцевины С (C-core) и гликопротеины оболочки (Е1 и Е2). Основная роль неструктурной части принадлежит NS3-протеазе — ферменту, катализирующему заключительный этап синтеза вирусного протеина. К каждому белку (структурному и неструктурному) вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Существенной особенностью HCV является его генетическая неоднородность (насчитывается от 6 до 30 генотипов вируса С). Различия в генотипе определяют тяжесть заболевания, ответ на лечение, пути передачи. В России чаще регистрируется 1b генотип. Устойчивость HCV к специфическим факторам иммунитета обусловлена его высокой способностью к «ускользанию» из-под иммунологического надзора. Одним из механизмов этого является образование целого ряда близких, но иммунологически различных, постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса (квазивидов). Так за сутки HCV может синтезировать 10 в 12 степени антигенных вариантов вируса. Организм за короткий период не в состоянии продуцировать адекватное количество узкоспециализированных антител. Таким образом, слабость иммунного реагирования и мутационная изменчивость вируса во многом обусловливают высокий хрониогенный потенциал данного заболевания.
HCV локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и на поверхности жировых капель в цитоплазме, что, возможно, объясняет сочетание хронического вирусного гепатита С с жировой дистрофией печени.
Течение инфекционного процесса при гепатите С имеет три фазы: острую, латентную, фазу реактивации. Острая фаза продолжается до 6 месяцев,
и в 80% случаев закономерно переходит в латентную, которая, в свою очередь, может регистрироваться в течение 18-25 лет и заканчиваться фазой реактивации. Хроническую HСV-инфекцию можно отнести к медленным инфекциям с бурным финишем
В 42 % случаев HСV имеет внепеченочную репликацию в иммунокомпетентные клетки, лимфоузлы, клетки костного мозга. Спектр внепеченочных проявлений достаточно широк, однако, основным внепеченочным проявлением HСV является смешанная криоглобулинемия, при HВV – узелковый периартериит.
Вирусный гепатит Д. Обнаружен M.Rizzetto в 1977 году в гепатоцитах больных хроническим HBV. HDV называют уникальным, не похожим на все известные вирусы человека. HDV не имеет ни внутренней, ни внешней оболочки. Геном вируса представляет однонитевую РНК.
Важнейшей особенностью HDV является его зависимость от наличия вспомогательного вируса. Только при этом становится возможной репликация HDV. Роль вируса-помощника при этом играет HBV, во внешнюю оболочку которого (HBsAg) и встраивается HDV. Заражение может происходить одновременно двумя вирусами (суперинфекция) или поочередно (коинфекция). При коинфекции хронический гепатит Д развивается в 5-10% случаев, при суперинфекции – в 90%. Особенность HDV-инфекции – развитие микст-гепатитов. Выделяют несколько основных клинических вариантов течения хронического HДV:
— быстропрогрессирующее течение с развитием декомпенсации и печеночной недостаточности за период от нескольких месяцев до 2 лет (в 5-10% случаев, главным образом у инъекционных наркоманов, при этом часто выявляют сочетание с HСV-инфекцией);
— относительно благополучное и не прогрессирующее течение болезни 9в 15% случаев);
— развитие выраженного фиброза и цирроза печени в течение нескольких лет (70-80% случаев), который в дальнейшем имеет относительно стабильное течение, и декомпенсация наступает спустя несколько десятилетий.
Такие различия в прогрессировании HДV-инфекции в последнее время объясняют генетической вариабельностью вируса Д. Описано 3 основных генотипа HДV. 1 генотип распространен повсеместно, особенно в Европе, на Ближнем востоке, Северной Африке и средиземноморье, 2 генотип – на Дальнем Востоке, 3 – исключительно в северной части Южной Америки. Установлено, что 1 генотип отличается различными вариантами течения- от мягкого до тяжелого, быстропрогрессирующего, 2 генотип – мягким, главным образом не прогрессирующим течением, 3 генотип – наиболее тяжелым, непрерывно прогрессирующим течением с быстрым исходом в цирроз печени..
Вместе с тем, основной особенностью хронического HДV является его преимущественная циррогенность: при инфицировании вирусом Д цирроз печени формируется в 70-80% случаев. При сравнении с хроническими гепатитами иной этиологии, при хроническом HДV цирроз печени развивается не только несравненно чаще, но и в более ранние сроки. Так больные HДV-циррозом в среднем на 10-15 лет моложе больных с циррозом печени, развившимся в результате хронической HВV-инфекции.
Хронический аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, ассоциируется с гипер-гамма-глобулинемией, наличием тканевых антител и обычно регрессирует под влиянием иммуносупрессивной терапии. При АИГ утрачена иммунологическая толерантность печеночной ткани, он часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (тиреоидит, синдром Шегрена, язвенный колит, синдром Рейно и др.). В большинстве случаев аутоиммунный гепатит приводит к нарушению дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза. По антигенным особенностям выделяют 3 вида АИГ.
При первом типе (наиболее часто встречающемся) в сыворотке крови определяются антитела к печеночному мембранному блоку (анти- LMP), антигену специфического печеночного протеина (анти- LSP), ядерным (анти-ANA) и гладкомышечным (анти- SMA) антигенам, в том числе к актину (анти-F-актин). Страдают этим типом АИГ чаще молодые женщины в возрасте 15-25 лет или в период менопаузы. Второй тип АИГ встречается редко (менее 4% случаев), преимущественно у детей 2-14 лет, характеризуется наличием антител к микросомам печени и почек (анти- LKM), меньшей, чем при первом типе, гипер-гаммаглобулинемией, низким уровнем сывороточного иммуноглобулина А. Третий тип АИГ ассоциирован с наличием митохондриальных аутоантител, аутоантител к солюбилизированному антигену печени ( SLA ), гладкомышечным и мембранным антигенам ткани печени, отсутствием ядерных антител.
Особая форма АИГ- Overlap-синдром. Эта форма характеризуется биохимическими и гистологическими признаками двух аутоиммунных заболеваний, например, АИГ и ПБЦ, АИГ и HCV, реже АИГ и ПСХ (первичный склерозирующий холангит). У 88% больных АИГ выявляются АМА-2 в титре 1:160 и меньше и ферменты синдрома холестаза, служащие диагностическими маркерами ПБЦ, или у LKM –положительных больных определяют маркеры HCV-инфекции.
Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) – классическое наследственное заболевание печени с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся расстройством метаболизма меди, связанного со снижением содержания церулоплазмина в сыворотке крови, повышением суточного выделения меди. Рецессивный ген, ответственный за развитие болезни Вильсона-Коновалова, расположен на длинном плече 13-й хромосомы (обозначаемый как АТР7В) кодирует медь-транспортирующую АТФаза. Последняя обеспечивает внутриклеточный транспорт меди, необходимый для экскреции ее в желчь, а также для включения меди в апоцерулоплазмин. В норме экскреция меди с желчью является основным механизмом, поддерживающим ее баланс в организме человека. В суточном рационе содержится 4-6 мг меди, которая активно транспортируется по воротной вене в печень. Гепатоциты являются основным местом ее захвата, накопления и регуляции экскреции. При этом основная роль в регуляции внутриклеточногой концентрации металла отводится медь-транспорирующей АТФазе, которая быстро реагирует на избыток меди, осуществляя ее транспорт из аппарата Гольджи к мембране. Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушения функции медь-транспорирующей АТФазы, внутриклеточного транспорта меди, что ведет к резкому снижению экскреции меди с желчью, накоплению ее в гепатоцитах. А следствием нарушения внутриклеточного транспорта меди является снижение ее включения в апоцерулоплазмин, в результате чего последний быстро деградирует в плазме крови, а уровень церулоплазмина резко снижается. Таким образом, не имея патогенетического значения, снижение уровня церулоплазмина является характерным признаком болезни Вильсона и ее важным диагностическим критерием. Повреждающее значение накопления меди в гепатоцитах связывают с накоплением свободных радикалов, которые запускают процесс перекисного окисления липидов. Нарушается функции плазматической и метахондриальной мембран, функции ферментных систем, истощаются клеточные запасы глютатиона, витамины Е, что ведет к повреждению клеточных структур гепатоцита, формированию фиброза. Медь, высвободившаяся из поврежденных гепатоцитов, поступает в кровь, повышается уровень свободной нецерулоплазминовой фракции меди в сыворотке крови, что предшествует отложению и накоплению меди в тканях головного мозга, роговицах, увеличению экскреции с мочой, отложению в почечных канальцах.
Степень морфологических изменений ткани печени может быть различной – от жировой инфильтрации гепатоцитов и умеренного перипортального фиброза до субмассивного некроза и крупноузлового цирроза печени. Морфологическая картина в целом неспецифична (соответствует картине хронического гепатита или цирроз), однако выявление у молодых больных описанных изменений, а также как правило, малая степень выраженности воспалительных реакций позволяет заподозрить болезнь Вильсона. Изменения в головном мозге (преимущественно в базальных ганглиях, чечевицеобразных ядрах, хвостатом ядре) характеризуются воспалением, отеком, глиозом, потерей нейронов и замещением их гиалиновой тканью. Описанное немецким офтальмологом Б.Кайзером (1902 г.) и Б.Флейшером (1903) кольцо представляет собой отложение содержащего медь зеленовато-бурого пигмента в десцеметовой оболочке, не вызывающее патологических изменений.
Лекарственные поражения печени могут являться причиной цирроза. В 1992 году было известно 808 лекарственных препаратов с доказанным гепатотоксичным действием. Повреждения печени чаще развивается при пероральном приеме.
Биотрансформация лекарств в печени проходит в 2 стадии: 1. гидроксилирование или окисление под влиянием оксигеназы, цитохрома С-редуктазы или цитохрома Р450; 2. конъюгация с эндогенными молекулами. Механизмы повреждения складываются из: 1) прямого токсического действия самих лекарств или их метаболитов с развитием некрозов, нарушения обмена билирубина, дилятацией синусоидов; 2) идиосинкразии к лекарственным средствам, в основе которой лежит иммунноопосредованная реакция, ведущая к повреждению гепатоцитов. Риск развития лекарственных повреждений увеличивается при диффузных заболеваниях печени, высок у женщин пожилого возраста. У детей лекарственные повреждения органа встречаются редко.
Лекарственные препараты могут вызывать различные морфолгические изменения в печени. Так допмин способствует развитию фульминантного гепатита, парацетамол – острого некроза, изониазид – острого гепатита, амиодарон – стеатогепатита, статины, азатиоприн, эстрагены, нитрофураны – холестаза, метатрексат, витамин А – фиброза. Ряд лекарств без каких-либо клинических проявлений может способствовать развитию цирроза печени (метатрексат). Поражения печени могут развиться спустя несколько лет после приема препарата и не сопровождаться биохимическими нарушениями. Поэтому считается, что если пациент получал метатрексат в общей дозе 2500 и более мг, ему необходимо провести морфологическое исследование печени. Парацетамоловое повреждение печени характеризуется 30-40-кратным увеличением трансаминаз, что и отличает его от вирусной и алкогольной этиологии. Прогноз серьезный, но введение N-ацетилцистеина через зонд позволяет добиться 80% выживаемости.
В некоторых случаях в плане повреждения печени опасна полипрогмазия, когда биотрансформация одного лекарственного препарата накладывается на другой с быстрым формированием токсических метаболитов из-за индукции цитохрома Р450. Например, изониазид и рифампицин, ампициллин и клавулиновая кислота.
Первичные холестатические поражения печени представлены у взрослых двумя основными нозологическими формами — первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) встречается преимущественно у женщин в возрасте от 40 до 60 лет, а первичным склерозирующим холангитом женщины болеют значительно реже, чем мужчины.
ПБЦ — хроническое, холестатическое, гранулематозное и деструктивное воспалительное заболевание междольковых и септальный желчных протоков, обусловленное аутоиммунными реакциями и способное прогрессировать до цирроза печени или ассоциировать с ним. Этиология ПБЦ не известна. В настоящее время не существует сомнений в том, что ведущее значение в патогенезе принадлежит аутоиммунным реакциям, в частности образованию антимитохондриальных антител (АМА), а так же активации Т-клеток.
Существует несколько типов АМА, для ПБЦ характерно присутствие АМА-2. пусковыми факторами иммунопатологических реакций при ПБЦ могут служить вирусы (В, С, Д, цитомегаловирус, ретровирус и др), бактериальные агенты. Для ПБЦ характерна наследственная предрасположенность, заболевание встречается преимущественно у женщин среднего возраста, часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями. Первые 5-10 лет ПБЦ может протекать бессимптомно. По мере прогрессирования возникает кожный зуд, затем присоединяется желтуха, появляется гепатомегалия. В дальнейшем зуд и желтуха становятся постоянными спутниками. По изменению гистологической картины заболевание проходит 4 стадии от стадии негнойного деструктивного холангита, гепатита до стадии цирроза печени с характерной пролиферацией холангеол, деструкцией и облитерацией мелких желчных ходов. Диагноз устанавливается при совокупности клинико-лабораторных данных и биопсии печени. Диагноз ПБЦ вероятен, если имеются маркеры холестаза (повышение уровня сывороточного билирубина за счет прямой фракции, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности), повышен уровень АМА-2 (95%), иммуноглобулинов.
Клинические проявления хронических вирусных гепатитов весьма разнообразны. Это касается как поражения печени, так и внепеченочных проявлений. Клиническая картина вирусных гепатитов может варьировать от бессимптомной до фатальной печеночной недостаточности.
Хронический гепатит В и С (ХГВ и ХГС) большей частью имеют клинически сглаженное малосимптомное течение, без желтухи. Диагноз нередко устанавливается на основании результатов лабораторных исследований. Это определило представление о хронических вирусных гепатитах как о «немой болезни». Первые проявления заболевания соответствуют так называемому «астено-вегетативному» синдрому — быстрая утомляемость, слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, эмоциональная неустойчивость и др. Реже встречается «диспепсический синдром» — непереносимость алкоголя, жирной пищи, тошнота, горечь во рту и т. д. Из объективных симптомов наиболее постоянным, а иногда и единственным является гепатомегалия, чаще незначительная. Консистенция печени плотная, край круглый. Желтуха при ХГВ и С — не частый, поздний признак, выражена, как правило, незначительно. У некоторых пациентов желтуха может сопровождаться лихорадкой (температура тела повышается до 37,1-37,6 С). По мере прогрессирования болезни появляются симптомы, свидетельствующие о тяжелых нарушениях обменных процессов.
Отличительной чертой клиники вирусного ХГВ и ХГС (в первом случаев 23% случаев, во втором – в 43%) являются внепеченочные проявления, обусловленные иммунопатологическими реакциями: патология суставов, миокардиты, васкулиты, синдром Шегрена, болезнь Рейно, нефрит и др., а также репликацией вируса вне печени: иммунная цитопения, лимфосаркома, аутоиммунная гемолитическая анемия и др.
Разнообразие клинических проявлений внепеченочного поражения приводит к тому, что в 33% случаев больным ХГВ ставятся ошибочные диагнозы. Не должны оставаться без внимания выявляемые увеличение печени, селезенки, повышение активности аминотрансфераз.
При аутоиммунном синдроме в патологический процесс вовлекаются различные органы: почки, суставы, кожа, легкие, сердце и др. У таких больных нередко наблюдаются иммунные тромбоцитопении и панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, а иногда в крови можно обнаружить LE-клетки. Выделяют две группы механизмов поражения печени и других органов. Первая — представлена патологией, обусловленной гиперчувствительностью замедленного типа и иммунокомплексными реакциями: хронический гепатит, поражение суставов, скелетных мышц, легких (фиброзирующий альвеолит, заскулит, гранулематоз), мио- и перикардит, панкреатит, тубулоинтестинальный нефрит, болезнь Шегрена и др. Вторая группа — включает преимущественно иммунокомплексную патологию: кожные васкулиты, синдром сывороточной болезни, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, хронический гломерулонефрит, полинейропатия, синдром Появление асцита, расширение геморроидальных вен, вен пищевода, брюшной стенки свидетельствуют о формировании у больного ХГ с выраженной активностью — цирроза печени.
Хронический гепатит В относительно рано, по сравнению с вирусом С, приводит к развитию цирроза печени. Так за 5 -летний срок у 8-20 % больных уже формируется ЦП. Необходимо отметить, что ежегодно у 2-5% HBeAg-позитивных больных хроническим HВV происходит прогресс патологического процесса в сторону развития цирроза.
Особенности клиники болезни Коновалова-Вильсона
Первые клинические симптомы заболевания наблюдаются в возрасте от 5 до 35 лет. Поражение печени, клинически явное или латентное, имеет место у всех больных БВК, и предшествует поражению других органов и систем. Однако только у 45% пациентов БКВ манифестирует клиническими признаками поражения печени, что чаще наблюдается в детском возрасте. У 10-15% больных в дебюте заболевания наблюдаются гемолитическая анемия, гемолитические кризы (внутрисосудистый гемолиз). Примерно, у 40-45% больных при наличии латентно протекающего поражения печени БВК манифестирует с неврологической симптоматики (дрожание рук, усиливающееся при волнении, умеренная дизартрия, изменение тембра голоса, походки, затруднение в письме, гипомимия, гиперсаливация) или изменения психики (изменения в эмоциональной сфере, психозы нарушения поведения, познавательной деятельности).
При БВК выделяют 3 основных варианта клинического течения поражения печени: 1) течение по типу хронического гепатита (клинически и биохимически может не отличаться от хронического гепатита другой этиологии); 2) наиболее частый вариант характеризуется длительным латентным течением, проявляется на стадии цирроза печени или его осложнений: 3) по типу фульминантного гепатита.
Основными проявлениями аутоиммунного гепатита (АГ) классически считается желтуха (75-80%), гепатомегалия, спленомегалия и внепеченочные системные проявления. АГ может манифестировать с внепеченочных проявлений, а в дальнейшем они могут доминировать в клинической картине (артралгии, полисерозиты, узловатая эритема, геморрагический синдром, цитопения, сахарный диабет, гломерулонефрит, язвенный колит и др.). Эти симптомы могут предшествовать появлению желтухи за несколько месяцев. В 30% случаев заболевание начинается внезапно по типу острого гепатита, который не разрешается спустя несколько месяцев от начала заболевания и прогрессирует.
Клиническая картина хронического лекарственного гепатита характеризуется преобладанием в ней того клинического синдрома (астено-вегетативный, болевой, геморрагический, холестаза), ведущая роль которого определяется специфическим воздействием лекарственного препарата на печень. Так, в клинической картине лекарственного гепатита, развившегося на прием анаболиков, антитиреоидных гормонов, пероральных контрацептивов, доминирует холестаз. Реакция печени на прием ряда анестетиков (фторотан), гипотензивных (метилдофа) и др. напоминает хронический активный гепатит.
ПБЦ и ПСХ. Основными клиническими проявлениями заболеваний является синдром холестаза (желтуха, кожный зуд, пигментация кожи, следу расчесов, темная, пенистая как пиво моча). Часто первым симптомом задолго до желтухи является кожный зуд.
ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ
Решающее значение в диагностике хронических вирусных гепатитов играют маркеры вирусной инфекции.
Задачами диагностики HBV является: доказательство наличия инфекции (HBsAg « +» — инфекция присутствует), фазы процесса – репликация или интеграция – определяется методом ПЦР (ДНК HBV «+» репликация, ДНК HBV нет — интеграция), разновидность вируса – «дикий» (HBeAg «+» в фазу репликации) или рге-core мутант (HBeAg «-» в фазу репликации), или Pre-S/S-мутант (отсутствие HBsAg при наличие ДНК HBV), активность виремии (количественная ПЦР) и активность поражения печени (синдром цитолиза). Таким образом, главным маркером фазы репликации является наличие в сыворотке крови ДНК HBV.
При HDV инфекции в сыворотке крови присутствуют маркеры 2 вирусов (HDV и HBV, например, HBsAg + и РНК HДV +). Основными маркерами, подтверждающими наличие вируса Д является антитела к HДV, подтверждающими репликацию — РНК-HDV. Следует отметить, что более чем у 18% больных HBV имеется инфицированность и HДV. Поэтому всем пациентам с HBV необходимо проводить исследование крови на наличие вируса Д (РНК HДV методом ПЦР).
Маркерами хронического вирусного гепатита С являются антитела к HCV, а фазы реактивации – РНК HСV. При диагностике HСV необходимо определить степень виремии (количественная ПЦР) и генотип вируса С.
Диагностика аутоиммунного гепатита включает определение антиядерных (ANA) антител, антител к гладкой мускулатуре (SMA), митохондриям (AMA), а также микросомальных антител к почкам и печени (LKM) и антител к растворимому печеночному антигену (SLA). Однако, как показали исследования последних лет, эти маркеры не являются специфическими, они часто обнаруживаются при коллагеновых болезнях, ХГВ, ХГС и ХГД. Следует отметить, что вообще ни один из клинических, морфологических признаков не является характерным для аутоиммунного гепатита и только отсутствие аутоантител исключает этот диагноз.
Для постановки диагноза аутоиммунного гепатита следует исключить наличие вирусных гепатитов, болезни Вильсона, лекарственного гепатита и первичного билиарного цирроза печени.
Диагностика Болезни Вильсона – Коновалова Диагноз предполагают по снижению уровня сывороточного церулоплазмина ( 100 мкг за 24 часа) и
биоптатов печени – накопление меди в гепатоцитах, определяемое специальной окраской. Всем молодым пациентам с хроническим активным гепатитом (и отрицательными результатами вирусных маркеров), а также детям в возрасте 3 – 4 лет при необъяснимом повышении трансаминаз и нервно-психических симптомах необходимо исследование на болезнь Вильсона (уровень целуроплазмина и исследование роговицы щелевой лампой). Специальное генетическое исследование: члены семьи больного должны быть обследованы на болезнь Вильсона.
ПБЦ. Диагноз подтверждается наличием в крови антимитохондриальных антител (АМА).
Маркеры фазы репликации свидетельствуют только об активности процесса в печени. Степень тяжести оценивают по данным морфологического исследования и синдрома цитолиза.
Синдром цитолиза проявляется увеличением аминотрансфераз (АЛТ и АСТ). Для хронических форм гепатита диагностическое значение имеет увеличение АЛТ. Считается, что увеличение АЛТ в 1,5-2 раза, по некоторым данным, до 5 раз (исследование ферментов на биохимическом анализаторе), соответствует минимальной активности процесса, в 3-4 раза (5-10 раз) — умеренно выраженной, более 5 раз (более 10 раз) — выраженной. У 10% больных, особенно ХГС, выраженные изменения в печени не проявляются увеличением АЛТ. Поэтому оценка степени активности должна проводиться комплексно с учетом морфологических данных.
Синдром холемии и холестаза. Проявляется увеличением в сыворотке крови билирубина за счет прямой фракции, холестерина, -липопротеидов, щелочной фосфатазы, -глютаминтранспептидазы.
Сидром мезенхимально-воспалительный. Повышение СОЭ, лейкоцитов (в пределах 8-10 на 10 в 9 степени\л), тимоловой пробы, иммуноглобулинов G (повышение при хроническом процессе) и M (маркер острой фазу инфекции), А (повышен при алкогольном поражении печени), ЦИК.
Синдром печеночно-клеточной недостаточности.
Для характеристики функционального состояния печени определяют уровень билирубина, альбумина, мочевины, факторов свертывающей системы крови, протромбиновое время, индекс, фибриноген, исследуют осадочные пробы печени (тимоловая).
К обязательным исследованиям относится:
Общий анализ крови (концентрация гемоглобина, содержание эритроцитов, ретикулоцитов, цветной показатель, количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, содержание тромбоцитов, СОЭ (тромбоцитопения выступает одним из проявлений гиперспленизма, повышенное СОЭ – проявление мезенхимально-воспалительного синдрома, количество лимфоцитов в крови отражают степень истощения пациента),
Концентрация железа, общая железосвязывающая способность сыворотки, насыщение трансферрина, концентрация ферритина (исключение гемохроматоза);
определение клубочковой фильтрации (при подозрении на гепаторенальный синдром);
концентрация гормонов щитовидной железы – ТТГ, свободные Т-3, Т-4, АМА ( для выявления аутоиммунных поражений печени чаще при С-вирусной инфекции и планировании комбинированной противовирусной терапии);
содержание криоглобулинов (для выявления криоглобулинемии при ХГС);
исследование альфа-фетопротеина (исключение гепатоцеллюлярной карциномы, его повышение более 500 нг\мл с высокой степенью достоверности свидетельствует о наличии данного диагноза).
Инструментальные методы исследования
Обязательные инструментальные методы исследования:
УЗИ органов брюшной полости: печень, селезенка, система воротной вены, желчный пузырь, поджелудочная железа, почки (повышение эгогенности сигнала указывает на наличие жировой дистрофии или фиброаз, показатель неспецифичный, Увеличение длиника селезенки более 12,5 см, расширение воротной вены более 1,4 см в диаметре, асцит свидетельствуют о наличии портальной гипертензии и возможно цирроза печени);
ФЭГДС (наличие варикозно-расширенных вен нижней трети пищевода свидетельство портальной гипертензии и цирроза печени);
Биопсия печени с гистологическим исследованием биоптата ( определение индекса гистологической активности и индекса фиброза, результаты классифицируются по Кноделю и Метавиру соответственно). Хотя установление диагноза возможно и без данного исследования, оно безусловно, целесообразно в большинстве случаев ХВГ для оценки степени активности, фиброза и планирования специфической противовирусной терапии.
Количественная оценка фиброза в системе Metavir:
F2 — небольшое количество фиброзных септ;
Дополнительные методы исследования:
КТ органов брюшной полости (при затруднении в установлении диагноза или необходимости дифференциального диагноза с объемными процессами).
Примеры клинических диагнозов
Хронический гепатит С, генотип 1в, реактивация, минимальной активности, F1 по Metavir
Хронический гепатит В, репликация, умеренно выраженный, HBeAg «-», ИГА — 7-8 баллов по Кнодель
Показания к госпитализации
При ХВГ госпитализация показана при обострении заболевания или развития осложнений (развитие прогрессирующей печеночной недостаточности).
Рекомендации к составлению диеты больным ХГ
Легко эмульгируемые масла — сливочное, растительное (оливковое, подсолнечное, кукурузное).
Тугоплавкие — сало, смалец, комбижир, маргарин
Вегетарианские с овощами, крупами, лапшой, молочные, фруктовые
На мясном, рыбном, грибном бульоне, кислые и жирные щи, борщи
Нежирных сортов (говядина, телятина, кролик) в виде паровых котлет, фрикаделей, кнелей, суфле. Колбасы — диетическая, докторская. Сосиски говяжьи.
Жирных сортов — свинина, окороки, жирные колбасы, свиные фрикадельки, сосиски. Мясные консервы.
Курица нежирная, цыплята — отварные, без кожи.
Курица жирная, гусь, утка, индейка.
Нежирных сортов — треска, судак, сазан, навага, щука и др.
Жирных видов — осетровые, сом и др. Рыбные консервы.
Творог свежий, лучше обезжиренный, домашнего приготовления. Кефир, простокваша, ацидофильное молоко. Молоко. Сметана только для заправки блюд. Сыры неострые.
Сливки, жирные подливы, сыры острые.
Преимущественно для изготовления блюд, белковый омлет, отдельно (всмятку) — не более 1 шт в сутки
Крутые и сырые яйца. Яичница-глазунья.
Каша и макаронные изделия
Гречневая, овсяная, рисовая, манная и др., жидкие. Лапша, вермишель, макароны.
Свежие в сыром виде (морковь, капуста, огурцы, помидоры), в отварном виде (картофельное пюре, протертая свекла, зеленый горошек, цветная капуста, кабачки), в запеченном виде (на пару). Лук только после отваривания.
Квашеные и соленые. Маринады. Бобовые — горох, фасоль, чечевица. Щавель. Богатые эфирными маслами чеснок, редька, редис.
Сладкие спелые. Фруктовые блюда, кисели, муссы, желе, подливы. Курага, чернослив, изюм (без косточек).
Мед, варенье, пастила, мармелад. Печень из несдобного теста.
Шоколад, конфеты, торты, пирожные, мороженое.
Салаты, винегреты, заливная рыба на желатине, вымоченная сельдь (изредка).
Острые приправы (перец, горчица, уксус, хрен, майонез). Копчености, грибы.
Этиотропная терапия хронических вирусных гепатитов. Единственными препаратами с доказанным эффектом при вирусных ХГ являются интерфероны, которые представляют собой группу низкомолекулярных пептидов, вырабатываемых клетками под влиянием различных стимулов, обладающих противовирусной, противоопухолевой и иммунорегуляторной активностью. В настоящее время в терапии ХВГ в основном используют Пегилированные интерфероны (ПегИнтрон, Пегасис), которые получены присоединением к молекуле инрферона инертной молекулы полиэтиленгликоля. Такое соединений способствовало увеличению действия препарата до 7 дней и значительному повышению эффективности. К преимуществам пегелированных интерферонов относят:
Большая эффективность по сравнению со стандартными интерферонами
Клиренс происходит разными путями, что позволяет использовать пегинтроны у больных с циррозами печени и у больных с нарушенной функцией почек
Регресс фиброза у 60%больных
Показанием для назначения интерферонотерапии является активная фаза хронических гепатитов В, С, Д. Концентрация вируса В и С, при которой рекомендуется начинать проведение противовирусной терапии – 10 в 4 степени копий в 1 мл.
Противопоказаниями для назначения интерферонов являются:
1. Уже имеющиеся или перенесенные тяжелые заболевания сердца.
2. Тяжелые поражения печени, почек, миелоидного ростка кроветворения.
3. Структурные расстройства или нарушения функции ЦНС.
4. Декомпенсация цирроза печени или гепатита.
5. Больные, получавшие иммунодепрессанты, за исключением кратковременного лечения стероидами.
6. аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит и др.), болезнь Коновалова-Уильсона
Побочные эффекты: гриппоподобный синдром, нарастание активности аминотрансфераз (это рассматривается как признак благоприятного ответа на терапию), лейкопения, анемия. Реже — нефрит, угнетение гемопоэза, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, психические расстройства.
Снижение концентрации HCV RNA через 12 недель от начала лечения получило название быстрого вирусологического ответа, критерием которого считается исчезновение HCV РНК из сыворотки крови или снижение её концентрации по крайней мере на 2 log (в 100 раз) от исходной. Быстрый вирусологический ответ является наиболее чувствительным прогностическим фактором достижения устойчивого вирусологического ответа и открывает возможности модификации проводимого лечения
Исходя из этих данных, представляется целесообразным оценка быстрого вирусологического ответа (БВО) на 12 неделе лечения: в случае достижения БВО комбинированная терапия должна быть продолжена. В случае отсутствия достижения БВО на 12 неделе лечение должно быть прекращено или модифицировано (например, повторная оценка БВО на 24 неделе лечения и продолжение терапии до 72 недель включительно в случае исчезновения HCV РНК из сыворотки крови).
Одним из наиболее значимых побочных эффектов ребетолола является гемолиз. Как правило, выраженность гемолиза умеренная и изменения быстро исчезают при снижении дозы или прекращении лечения. Настоящее время показано, что наиболее эффективной терапией HВV является монотерапия ПегИнтроном 1,5 мкг/кг в течение 48 недель.
Дополнение монотерапии ПегИнтроном другими противовирусными препаратами не приводит к увеличению эффективности. Ламивудин, который до настоящего времени широко использовался в лечение HВV, сейчас применяется только у пациентов, включенных в карту ожидания пересадки печени. В настоящее время в терапии HВV с успехом используются противовирусные препараты – телбивудин (Сибиво по 600 мг\сут в течение 1 года), энтековир (Бараклюд по 0,5 мг\сут. В течение года, если не было предшествующего лечения ламивудином, если на прием ламивудина развилась резистентность – доза препарата увеличивается до 1,0\сут) и др.
Следует учитывать ряд факторов, снижающих эффективность терапии, и проводить коррекцию холестаза урсофальком (600-700 мг/cут). Коррекцию высокого уровня железа в сыворотке осуществляют повторными кровопусканиями.
1. Дезинтоксикационная терапия — в/в капельные инфузии 5% раствора глюкозы с витамином С по 500-1000 мл в сутки. Полиионные буферные растворы («Трисоль», «Ацесоль», «Квартасоль»), которые корригируют нарушения кислотно-основного состояния и электролитный баланс.
2. Витамины. Показание к назначению — преимущественно тяжелые формы ХВГ, при которых могут развиваться эндогенные механизмы нарушения регуляции витаминов. Предпочтение отдается поливитаминным препаратам — «Юникап», «Поливит», «Центрум», «Видайлен-М», «Ви-Минерал» и другим. Назначение витамина В12 и жирорастворимых витаминов А и Е ограничено холестатическими формами ХВГ, причем следует отдавать предпочтение таблетированным формам препаратов.
Терапия синдрома холестаза
Основными направлениями в терапии синдрома холестаза признаны воздействие на причинный фактор (механическая желтуха), восстановление нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до кишечника и купирование клинических симптомов.
В терапии холестаза используют: урсодезоксихолевую кислоту, метод энтерособции, антигистаминные препараты, плазмаферез, дезинтоксикацционное лечение. Во многих работах показана высокая эффективность использования в терапии холестаза урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан, Урсофальк). Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является третичной желчной кислотой и синтезируется из 7-кетолихолевой кислоты, которая, в свою очередь, является продуктом бактериального окисления хенодезоксихолевой кислоты. Благодаря гидрофильности и слабому мицеллообразованию УДХК является практически нетоксичным соединением. УДХК воздействует практически на все основные звенья патогенеза холестатических заболеваний печени – стимуляция билиарной секреции, стимуляция метаболизма желчных кислот, угнетение апаптоза гепатоцитов, защита поврежденных холангиоцитов от токсического воздействия гидрофобных желчных кислот и др. Основные терапевтические эффекты УДХК – цитопротективный эффект, антиапоптический, иммуномодулирующий, гипохолестеринемический, литолитический и др. Средняя доза УДХК составляет 8-15 мг\кг массы в сутки. Длительность лечения может составлять от 3 месяцев до 5 лет. В некоторых контролируемых рандомизированных исследованиях УДХК способствовала достоверному уменьшению выраженности асцита и желтухи, улучшению биохимических параметров. На летальность, зуд, слабость, сопутствующие аутоиммунные состояния, гистологическую картины печени, портальное давление достоверного влияния УДХК не зарегистрировано.
Для лечения холестаза также используется S-аденозин-L-метионин (Гептрал) по 1600 мг\сут. S‑аденозил- L-метионин подавляет отрицательное воздействие этинила эстрадиола на обмен желчных кислот. Этот препарат, снижает секрецию желчных кислот, способствует не только уменьшению зуда, но и нормализации биохимических показателей крови. Кроме этого, Гептрал обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифибротическими, нейропротективными свойствами. В качестве противозудных средств используют холестерамин (4 г 3-4 раза в сутки перед каждым приемом пищи). Метод энтеросорции — применение энтеросорбентов — энтерозгель, смекта, неосмектин, полифепан, энтеродез (5 г на 1\2 стакана воды за 30 минут после еды). Инфузионная терапия включает внутривенное введение 500-1500 мл 5-10% раствора глюкозы с аскорбиновой кислотой (аскорбиновая кислота способствует нормализации пигментного обмена), солевые растворы (.
Патогенетическая терапия аутоиммунного гепатита
Патогенетическая терапия состоит в назначении иммуносупрессантов — глюкокортикоидов (преднизолон) и цитостатиков (азатиоприн, метотрексат). Показаниями к назначению преднизоона и азатиоприна является АИГ средней и тяжелой степени (10-кратное повышение АЛТ или 5-кратное повышение АЛТ + 2-кратное нарастание гамма-глобулинов, мостовидные или мультилобулярные некрозы в ткани печени). Преднизолон может применять в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном. Монотерапия АИГ азатиоприном малоэффективна. Сочетанная терапия способствует назначению более низкой дозы преднизолона, заметно снижая число его осложнений. Преднизолон: первая неделя – 30 мг\сут., вторая неделя – 20 мг\сут., третья и четвертая неделя – 15 мг\сут., поддерживающая доза – 10 мг\сут. Азатиорин 50 мг\су.т постоянно после 1 недели. Относительные противопоказания к назначению Азатиоприна: лейкопения, беременность, злокачественная опухоль, кратковременное лечение. Монотерапия преднизолоном: 1-я неделя – 60 мг\сут., 2-я неделя – 40 мг\сут., 3-я и 4-я недели – 30 мг\сут., поддерживающая доза – 20 мг\сут. Относительные противопоказания к назначению преднизолона – постменопауза, остеопороз, сахарный диабет, артериальная гипертония, симптомы гиперкотицизма. Поддерживающая доза принимается не менее 2 лет от начала лечения (Пальцев А.И. и соавт., 1997). Поддерживающая доза азатиоприна назначается на 3-6 месяцев.
Необходимо отменить препарат, вызвавший лекарственное повреждение печени. Кроме того, в курс терапии входят энтеросорбенты (при холестатическом варианте), дезинтоксикационные мероприятия. При тяжелом течении с явлениями печеночно-клеточной недостаточности можно использовать кортикостероиды.
Болезнь Вильсона-Коновалова Диета с ограничением продуктов богатых медью (шоколад, сухофрукты, орехи, грибы, морепродукты). Медикаментозная терапия состоит из назначения курса Д-пеницилламина (купренил) пожизненно, с постоянным приемом до 500 мг/сутки. Начальная лечебная доза составляет 1500 – 2000 мг/сутки, назначается до исчезновения симптомов и повышения уровня церулоплазмина. При плохой переносимости пеницилламина можно использовать препараты цинка (сернокислый цинк 600 мг/сутки или триетин или тетратиомолибдат). В терминальной стадии процесса целесообразна ортотопическая трансплантация печени.
1. Тестирование донорской крови.
2. Вакцинация. В отношении ХГВ вакцинация приоритетна. В настоящее время используются следующие вакцины: Энджерикс В, ЛТД, Н-В-VaxII. Активная иммунизация показана: HBsAg-негативным контактным с больными лицами, больным хронической почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе, персоналу учреждений для умственно отсталых, стоматологам, гомосексуалистам, проституткам. В настоящее время обсуждаются перспективы создания вакцин против других вирусов, и прежде всего против ХГС.
1.Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и Д. Практическая гепатология. /Под ред. Н.А. Мухин.- М., 2004.-с. 58-77.
2.Хазанов А.И., Плюснин СВ.. Павлов АИ Противовирусное лечение хронических гепатитов В и С: успехи и трудности // Рос. мед. Вести- 2006.-№ I. –с. 19-28.
3.Хронический вирусный гепатит./Под ред. В.В.Серова, З.Г. Анроснной.-М.: Медицина, 2002.-332 С.
4.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М., Гэотар, 1999.- с. 138-155
5.Никулкина Е. Н., Крель П. Е., Лопаткина Т. Н. и др. Комбинированная терапия ПегИнтерфероном альфа-2β (ПегИнтроном) и рибавирином (Ребетолом) у первичных больных хроническим гепатитом C // Клиническая фармакология и терапия. 2004.- № 13 (2)- С. 48–52.
6.Никитин И. Г. Пегилированные интерфероны-альфа: новые возможности в лечении хронического гепатита C// Фарматека. 2002.- № 9.- С. 26–32.
7. Гастроэнтерология (клинические рекомендации) //Под. ред. В.Т.Ивашкина.- М.:»ГЭОТАР-Медиа», 2008.- С.83-91
8.Arroyo V., Fernandez J., Gines P. Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome.// Semin. Liver Dis. -2008.-№ 28.- 81-95.
9.Poynard Т. Лечение гепатита С: первое десятилетие. //Пегелированные интерфероны в терапии гепатита В и С. -М., 2005-с.3-8.
источник