Безопасность лекарственной терапии является одной из актуальных проблем современной медицины. Побочные явления (побочные реакции и последствия медицинских ошибок) отмечаются у 10—30% госпитализированных больных1. Около 10% обращений обусловлены ухудшением состояния здоровья из-за применения лекарственных средств2.
Говоря о побочных эффектах лекарственных веществ, следует четко различать следующие понятия (рис. 6.1):
- побочный эффект;
- нежелательное явление;
- нежелательная (неблагоприятная) реакция на лекарственное вещество;
- токсический эффект (передозировка).
Побочные эффекты
Нежелательные
явления
Токсические
эффекты
Нежелательные
реакции
Рис. 6.1. Схема разграничения понятий, связанных с побочными эффектами лекарственных веществ
Побочный эффект лекарственной терапии — любое явление, развивающееся при назначении лекарственной терапии или ее отмене, непосредственно не связанное с целями лекарственной терапии.
Побочный эффект может быть:
- желательным, способствующим скорейшему выздоровлению пациента, улучшающим качество терапии, повышающим комплаенс и т.д.;
- нежелательным, ухудшающим состояние пациента, приводящим к появлению осложнению заболеваний, снижающим комплаенс и т.д.;
- индифферентным, т.е. непосредственно не сказывающимся на состоянии пациента.
Нежелательное явление — любое неблагоприятное явление, возникающее при приеме лекарственного вещества, вне зависимости от связи с приемом лекарственного вещества.
Если существует связь между нежелательным явлением и приемом лекарственного вещества, то говорят о неблагоприятной реакции. Согласно определению ВОЗ, неблагоприятной реакцией на лекарственное вещество называется вредный и непредсказуемый ответ на прием лекарственного средства в обычных дозах для профилактики, диагностики или терапии или изменения физиологической функции. Связь между приемом лекарственных средств и развитием на них нежелательных реакций может быть:
- достоверной, установленной в соответствии с правилами математической статистики на репрезентативной выборке или при длительном наблюдении;
- вероятной, выявленной на нерепрезентативной выборке или при непродолжительном наблюдении. Или же при статистическом анализе выявлены тенденции к наличию связи между изучаемыми явлениями (plt;0,1);
- возможной, не подтвержденной статистически, однако отмечаемой при анализе истории болезней;
- сомнительной, предполагаемой на основании мнения эксперта и не подтверждаемой статистически и при анализе истории болезней.
Связь между нежелательным явлением и приемом лекарственного вещества могут также подтверждать следующие факты:
- временнбя связь между нежелательным явлением и началом приема (изменения дозировки, отмены) лекарственного вещества;
- исчезновение нежелательного явления при изменении режимов дозирования лекарственного вещества или его отмене. Если нежелательное явление возникло в связи с отменой лекарственного вещества, то возобновление терапии должно привести к нивелированию нежелательного явления;
- возникает при повторном назначении (отмене) соответствующего лекарственного вещества;
- невозможность связать нежелательную реакцию с характером течения основного или сопутствующего заболевания пациента, его режимом, диетой и другими факторами.
К серьезным нежелательным реакциям относят:
- смерть;
- возникновение угрожающего жизни состояния;
- 209 —
- инвалидизацию;
- госпитализацию или продление госпитализации;
- врожденные аномалии и уродства развития плода;
- новообразования.
Токсический эффект при применении лекарственного вещества — развивающийся при использовании высоких доз лекарственных веществ (превышении минимальной токсической концентрации ЛВ в крови) и не развивающийся при применении терапевтических дозировок.
К токсическим эффектам относится также использование обычных дозировок лекарственных препаратов теми пациентами, которым следует назначать меньшие дозы (почечная, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия и др.)
Вероятность развития токсических эффектов наибольшая при применении лекарственных веществ с узким терапевтическим диапазоном, а также у пациентов, получающих комбинированную терапию (см. табл. 1) или получающих лечение по поводу нескольких заболеваний (рис. 6.2).
Многие нежелательные реакции связаны с дозой или временем назначения лекарственного средства. Соответствующая классификация нежелательных реакций приведена в табл. 6.1.
Частота встречаемости нежелательных реакций различна. Для их выявления проводят клинические исследования. В зависимости от частоты встречаемости нежелательных реакций необходим различный объем клинических исследований (табл. 6.2). Как следует из данных таблицы, чем реже встречается нежелательная реакция, тем более репрезентативным
- 210 —
должно быть исследование для ее выявления. По частоте встречаемости FDA выделяет следующие нежелательные реакции:
- частые, более 1 случая на 100 назначений (более 1% случаев);
- нечастые, 1 случай на 100—1000 назначений (0,1—1% случаев);
- редкие, менее 1 случая на 1000 назначений (менее 0,1% случаев).
Таблица 6.1. Классификация нежелательных реакций в зависимости от дозы ЛВ и времени развития4
| Тип реакции | Характеристика | Примеры | Тактика ведения больных |
| Дозозависимые (dose-related) |
|
|
|
| Дозонезависимые (non-dose-related) |
с фармакологическим действием ЛВ
|
|
• Отмена и отказ от применения в будущем |
| Дозозависимые и времязависимые (dose-related and time-related) |
|
• Супрессия гипоталамо- гипофизарной системы глюкокортикоидами |
|
| Времязависимые (time-related) |
|
|
• Часто необратимые и трудноизлечимые |
| Реакция отмены (withdrawal) |
|
|
• Повторное назначение и постепенная отмена |
| Неудачная терапия (failure therapy) |
|
• Неадекватное дозирование оральных контрацептивов, особенно при использовании специфических индукторов ферментов |
|
- 211 —
| 1 на 100 | 300 | 480 | 650 |
| 1 на 200 | 600 | 960 | 1300 |
| 1 на 1000 | 3000 | 4800 | 6500 |
| 1 на 2000 | 6000 | 9600 | 13 000 |
| 1 на 10000 | 30 000 | 48 000 | 65 000 |
Таблица 6.2. Минимально необходимое число больных, включаемое
в клиническое исследование, для выявления различной частоты встречаемости нежелательных реакций
Минимальное число больных для выявления 1—3 случаев нежелательных реакций реакции
Четыре типа Выделяют 4 типа нежелательных реакций на лекарственные нежелательных вещества: тип А — частые, предсказуемые реакции, связан- реакций на ЛВ ные с фармакологической активностью ЛВ, могут наблюдаться у любого индивидуума; тип В — нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей; тип С — реакции, связанные с длительной терапией (лекарственная зависимость); тип D — канцерогенные и тератогенные эффекты ЛВ (табл. 6.3).
Таблица 6.3. Классификация нежелательных реакций в зависимости от побочных эффектов5
Реакции типа А
Около 80% всех побочных эффектов ЛВ относятся к типу А. Для большинства используемых ЛВ эти эффекты хорошо известны и описаны в справочниках, т.к. являются результатом фармакологических свойств ЛВ. Наиболее часто встречаются
- 212 —
нежелательные реакции, неизбежно возникающие при применении препарата в терапевтической дозе и обусловленные его фармакологическими свойствами. Например, трицикли- ческие антидепрессанты или хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и нарушения аккомодации (двоение в глазах).
В некоторых случаях побочный эффект препарата может быть полезным. Изопреналин, который применяют в качестве бронхорасширяющего средства, оказывает стимулирующее действие на сердце и вызывает развитие тахикардии и аритмий. Этот эффект препарата может быть использован для восстановления сердечного ритма при асистолии. При увеличении дозы ЛВ риск появления нежелательных реакций повышается.
При разработке новых ЛВ или производных уже известных препаратов предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутамол стимулирует преимущественно р2-адре- норецепторы легких и оказывает незначительное действие на Pi-адренорецепторы сердца. Преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задерживает натрий в организме, т.е. нежелательные реакции типа А у него выражены в меньшей степени.
Нежелательные реакции ЛВ зависят от характера основного заболевания. Так, стероидная АГ чаще возникает при системной красной волчанке, протекающей с поражением почек. Проявления нежелательных реакций глюкокортикоидов при диффузных заболеваниях соединительной ткани могут быть сходны с таковыми основного заболевания (например, психозы, остеопороз, миокардиодистрофия, АГ), что затрудняет дифференциальную диагностику.
Риск развития реакций типа А выше у лиц следующих групп6:
- детей;
- пожилых пациентов;
- при беременности;
- лиц с почечной и печеночной недостаточностью;
- пациентов, получающих 3—4 и более препаратов;
- лиц, злоупотребляющих алкоголем, курением или приемом наркотических средств;
- пациентов, у которых ранее наблюдались нежелательные реакции;
- лиц с сопутствующими заболеваниями. Так, вероятность развития нежелательных реакций при применении Р-блокаторов выше у пациентов с астмой, аминогликозидов — при миастении, холинолитиков — у мужчин с аденомой простаты.
С реакциями типа А связаны основные экономические затраты, ассоциированные с нежелательными последствиями лекарственной терапии7.
Наиболее часто эти реакции вызывают лекарственные препараты следующих групп8:
- антикоагулянты;
- НПВС;
- цитостатические средства;
- антибиотики;
- 213 —
- противосудорожные препараты;
- препараты, влияющие на деятельность сердца.
Вероятнее всего, к реакциям типа А также следует отнести
их влияние на результаты лабораторных клинических исследований. Искажение результатов лабораторных клинических анализов под влиянием фармакотерапии может привести к ошибочной постановке диагноза.
Токсичность, связанная с передозировкой ЛВ
В больших дозах многие препараты вызывают токсические реакции. Так, парентеральное введение больших доз пенициллина (более 200 млн ЕД/сут), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы. Это может быть связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.
Токсичность ЛВ, Для оценки токсичности ЛВ определяют широту терапевти-
Свя3аННая ческого действия, или терапевтическую широту, т.е. интер- с перед03ир0вк0й вал между минимальной действующей концентрацией препарата и минимальной концентрацией, в которой ЛВ оказывает токсическое действие. ЛВ, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При малой терапевтической широте трудно избежать токсических реакций, как, например, при применении стрептомицина, канамицина, неомицина и т.д. Аминогликозиды при более длительном лечении у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. Уже вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии. Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но небольшое временное повышение уровня креатинина крови вполне возможно. Нефротоксичность аминогликозидов зависит от дозы препаратов и уменьшается при их однократном применении в сутки.
Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нарушается выведение препарата, способствующее усилению характерной для него ототоксичности.
Ототоксичность аминогликозидов проявляется снижением слуха, может быть связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и с прогрессирующим накоплением антибиотиков в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препаратов в кровь слабо выражена. Ототоксичность развивается при длительном высоком содержании препаратов в крови, но иногда даже однократное введение тобрамицина ведет к ухудшению слуха. Она является результатом прогрессирующей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствительных клеток. Повторные курсы лечения аминогликозидами ведут к глухоте. При употреблении некоторых ЛВ вообще невозможно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики
- 214 —
не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг.
Второстепенные побочные эффекты
Второстепенные побочные эффекты — это неизбежные побочные эффекты лекарственного вещества, связанные с его фармакодинамикой.
Обычно второстепенные побочные эффекты связаны с отсутствием избирательной селективности лекарственных веществ.
Например, изадрин возбуждает Р-адренорецепторы не только бронхов, но и сердца, вызывая развитие аритмий. НПВС за счет ингибирования циклоксигеназы не только оказывают ан- типирогенное и противовоспалительное действие, но и влияют на агрегацию тромбоцитов. Антиагрегантные свойства аспирина используются для профилактики тромбофильных состояний, например, у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе.
Вторичные побочные эффекты
Вторичные побочные эффекты — возникающие из-за действия лекарственных веществ не только в области развития заболевания, но и во всем организме.
Так, при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств наблюдается изменение нормальной бактериальной флоры организма, приводящее к суперинфекции, дисбактериозу и кандидомикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник. Кандидоз обычно развивается при лечении тетрациклинами. В этом случае совместное назначение противогрибковых препаратов препятствует развитию кандидоза. Препараты нормальной микрофлоры кишечника также препятствуют развитию дисбактериоза.
Длительная терапия антибиотиками хронических легочных заболеваний способствует возникновению стафилококковых инфекций. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, в результате чего увеличивается риск развития инфекционных заболеваний. Длительное лечение иммунодепрессантами больных после трансплантации почек может осложниться цитомегаловирусной и грибковой инфекциями, приводящими к летальному исходу.
Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями
Лекарственные взаимодействия были подробно рассмотрены в гл. 5. Во многих случаях лекарственные взаимодействия с другими препаратами, растительными компонентами, составляющими пищевого рациона приводят к токсическим осложнениям. Они могут быть связаны с:
- изменением всасывания ЛВ;
- нарушением метаболизма или элиминации ЛВ;
- изменением фармакодинамики ЛВ.
- 215 —
Так, при совместном применении эритромицина и теофилли- на могут развиться токсические реакции на теофиллин из-за нарушения его метаболизма в печени.
- Итак —
- Нежелательные реакции на ЛВ типа А — частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛВ. Они могут наблюдаться у любого индивидуума при применении препарата в терапевтической дозе.
- Обычно побочные эффекты данного типа связаны с отсутствием избирательной селективности лекарственных веществ.
Реакции типа B
Реакции типа В не являются дозозависимыми и, кроме непереносимости, не связаны с фармакологической активностью ЛВ. В их основе лежат индивидуальные особенности организма — аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть. Обычно эти реакции не описаны до регистрации ЛВ и выявляются при обращении ЛВ на рынке.
Лекарственная непереносимость
Непереносимость — нежелательные эффекты ЛВ, связанные с фармакологическими свойствами ЛВ и возникающие при использовании терапевтических и субтерапевтических доз.
Может наблюдаться индивидуальная лекарственная непереносимость любого препарата.
Идиосинкразия
Идиосинкразия — нехарактерные реакции ЛВ, которые не могут быть объяснены фармакологической активностью ЛВ.
Под термином «идиосинкразия» понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и (или) продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии лежат реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Они встречаются реже, чем аллергические реакции.
Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) развивается гемолитическая анемия. При усиленной барбитуратами индукции синтетазы е-аминолевулиновой кислоты развивается приступ печеночной порфирии. Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории явлений.
Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами приводит к метгемоглобинии. К аналогичному эффекту приводит при
- 216 —
менение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата.
Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксилтрансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.
У детей раннего возраста при лечении хлорамфениколом на
- 9-й день может развиться осложнение в виде так называемого синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостатком в организме глюкуронилт- рансферазы и в связи с этим с нарушением выделения препарата, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение хлорамфеникола у детей нежелательно.
Частным случаем идиосинкразии является фотосенсибилизация — повышенная чувствительность кожи к УФ-лучам, возникающая в результате применения лекарственных препаратов. Наиболее часто ее вызывают доксициклин, ломефлок- сацин, спарфлоксацин, препараты зверобоя.
Реакции гиперчувствительности, или аллергические реакции
Реакции гиперчувствительности, или аллергические реакции — реакции, связанные с вовлечением иммунологических механизмов и протекающие с повреждением тканей организма.
Иногда аллергические реакции рассматриваются как идиосинкразия, так как они относятся к непредсказуемым и не являются дозозависимыми. Вместе с тем аллергические реакции отличаются от идиосинкразии наличием иммунологических механизмов развития. Реакции гиперчувствительности в 2—5% случаев являются причиной госпитализации по поводу осложнений лекарственной терапии9.
Аллергены — Причиной аллергических реакций являются аллергены — ан- причины развития тигены, вызывающие развитие аллергических реакций. В этом побочных реакций заключается принципиальное отличие аллергических реакций типа В от аутоиммунных процессов. И в том и в другом случаях наблюдается повреждение тканей организма за счет иммунной системы. Однако при аутоиммунных реакциях имеет место изначальная патология иммунной системы, а при аллергических реакциях нет изначального дефекта иммунной системы, они не развиваются без аллергенов. Обычно после элиминации (удаления) аллергена реакции гиперчувствительности прекращаются.
Существуют различные классификации аллергенов, учитывающие способ их поступления в организм, происхождение и др. Рассмотрение этого вопроса выходит за рамки настоящей книги. Отметим, что аллергены могут быть полноценными и неполноценными. Полноценные аллергены изначально обладают антигенными свойствами. Неполноценные аллергены (гаптены) сами не обладают антигенными свойствами, но приобретают их после связывания с белками организма.
Теоретически все лекарственные вещества, кроме простейших (физиологический раствор, раствор глюкозы и т.д.), являются потенциальными аллергенами. При этом большинство
- 217 —
лекарственных веществ является гаптенами; свойствами полноценных аллергенов обладают вакцины и сыворотки.
Несмотря на то что практически все лекарственные вещества могут вызывать развитие реакций гиперчувствительности, клиническая практика показывает, что вероятность развития аллергии неодинакова для разных препаратов. Наиболее часто реакции гиперчувствительности вызывают: Р-лактамные антибиотики, ацетилсалициловая кислота, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и др. (табл. 6.4). В ряде случаев реакции гиперчувствительности могут вызывать не сами лекарственные вещества, а их метаболиты (табл. 6.5). Схема развития реакции гиперчувствительности под влиянием метаболитов ЛВ приведена на рис. 6.3.
Таблица 6.4. Лекарственные средства, наиболее часто вызывающие развитие реакций гиперчувствительности у человека10
| Анафилаксия | Реакции со стороны кровеносной системы | Гепатотоксичность | Кожные реакции |
| Ацетилсалициловая кислота |
Амодиаквин | Галотан | Карбамазепин |
| Вальпроевая кислота | Гидралазин | Лидокаин | |
| Пенициллины | Каптоприл | Дигидралазин | Пенициллины |
| Стрептокиназа | Миастенин | Диклофенак | Сульфаметоксазол |
| Сульфаметоксазол | Пенициллины | Карбамазепин | Сульфаниламиды |
| Тиопентал | Сульфаметоксазол | Фенитоин | Фенитоин |
| Тубокурарин | Сульфазалазин | Фенобарбитал | |
| Цефалоспорины | Хлорпромазид |
Таблица 6.5. Примеры лекарственных средств, метаболиты которых вызывают развитие реакций гиперчувствительности11
| Реакция | Препарат | Метаболит |
| Реакции со стороны кровеносной системы | Амидопирин | Дикатион |
| Гепатотоксичность | Галотан Диклофенак |
Ацил-производное галотана Ацилированный глюкоронид диклофенака |
| Кожные реакции | Карбамазепин Фенитоин Сульфаметоксазол |
Эпоксид карбамазепина Эпоксид фенитоина сульфаметоксазола |
Активные метаболиты
| Цитотоксическое действие на клетки | Связывание (встраивание) с ДНК | Химическая модификация белков | ||
| 1 | 1 | |||
| Некроз тканей | Канцерогенность, тератогенность |
Гиперчувствительность | ||
Рис. 6.3. Схема развития реакций гиперчувствительности под влиянием метаболитов ЛС
- 218 —
Следует отметить, что, помимо лекарственных средств, реакции гиперчувствительности могут вызывать входящие в состав лекарственных форм красители, а также пищевые продукты (см. ниже). Поэтому диагноз лекарственной аллергии ставится только в том случае, когда исключена вероятность развития реакции гиперчувствительности, обусловленная другими факторами.
Продукты питания и добавки, наиболее часто вызывающие развитие аллергических реакций12
Продукты питания
| Арахис | Моллюски |
| Бананы | Орехи |
| Виноград | Помидоры |
| Какао | Рыба |
| Клубника | Соя |
| Курица | Шпинат |
| Молоко | Яйца |
Сульфиты и их производные (E220-E227)
Е102, Е107, Е110, Е122-124, Е127, Е151, Е128, Е200, Е203, Е311, Е320, Е321, Е620, Е625, Е626, Е629, Е630, Е633
источник
Среди механизмов развития нежелательных побочных эффектов можно выделить 4 основных.
• Прямое токсическое действие препарата, повреждающее клетки и ткани организма, имеющее дозозависимый характер (напр, повреждающее действие НПВС на CО ЖКТ).
• Фармакокинетический механизм — большую роль играют факторы, изменяющие фармакокинетику препаратов, способствующие кумуляции ЛС в организме и/или замедляющие их распад до неактивных метаболитов. (Напр, дигиталисная интоксикация возникает сравнительно редко, но у больных с нарушением метаболизма и экскреции дигоксина риск интоксикации увеличивается в несколько раз.)
• Фармакодинамический механизм реализуется через рецепторы или мишени, расположенные в различных органах и системах. К примеру, ингибируя циклооксигеназу, НПВС, с одной стороны, уменьшают выраженность воспалительного процесса (прямое действие), а с другой — препятствуют экскреции натрия и воды в почках (фармакодинамический нежелательный эффект), приводя к развитию СН.
На фармакодинамический механизм может оказывать влияние состояние организма больного: напр. у пожилых пациентов снижается чувствительность к действию β-адреноблокаторов и β2— адреномиметиков в результате снижения количества β-адренорецепторов и их аффинности с возрастом.
• Нежелательные эффекты, возникающие при лекарственном взаимодействии: в частности, при одновременном назначении терфенадина и эритромицина у больного на электрокардиограмме удлиняется иQ-T, что может -> нарушению сердечного ритма. Причина данного феномена — замедление метаболизма терфенадина в печени под воздействием эритромицина.
Стоит отметить важную роль фармакогенетических механизмов в формировании нежелательных побочных эффектов ЛС. Различные наследуемые изменения в генах (аллельные варианты) могут приводить к нарушениям фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛС. В результате изменяется и фармакологический ответ, в том числе могут развиться нежелательные побочные эффекты.
Разработано несколько классификаций побочных эффектов. Прежде всего, побочные эффекты можно подразделить на:
• прогнозируемые — обусловленные фармакологическим действием ЛС, дозозависимые, составляющие 80% всех случаев побочных эффектов, способные развиться у любого человека;
• непрогнозируемые— не связанные с фармакологическим действием ЛС, не дозозависимые, относительно редко развивающиеся, обусловленные в большинстве случаев изменениями иммуногнеза и факторами внешней среды и возникающие у восприимчивых лиц.
Прогнозируемые побочные эффекты ЛС имеют определённую клиническую картину, например гипотензивный эффект при приё- ме β-адреноблокаторов, синдром Паркинсона при курсовом приёме хлорпромазина (аминазин*) или резерпина и артериальная гипертензия при приёме глюкокортикоидов. При непрогнозируемых побочных эффектах клиническая картина развивается непредсказуемо и у разных пациентов на одно и то же ЛС могут развиваться различные реакции, что, вероятно, связано с генетическими особенностями индивидуумов.
По характеру возникновения побочные эффекты подразделяют на прямые и опосредованные, а по локализации — на местные и системные.
В клинической практике побочные эффекты подразделяют по течению на:
• острые формы — развиваются в течение первых 60 мин после приёма ЛС (анафилактический шок, тяжёлый бронхоспазм, острая гемолитическая анемия, отёк Квинке, вазомоторный ринит, тошнота и рвота);
• подострые формы — развиваются через 1-24 ч после приёма ЛС (макулопапулёзная экзантема, сывороточная болезнь, аллергические васкулиты, колит и диарея, связанные с приёмом антибиотиков, агранулоцитоз и тромбоцитопения);
• латентные формы — возникают через 2 сут и более после приёма ЛС (экзематозные высыпания, органотоксичность).
По тяжести клинического течения различают следующие группы побочных реакций.
• Реакции лёгкой степени выраженности: кожный зуд, крапивница, извращение вкуса. Это довольно устойчивые проявления, при их появлении нет необходимости в отмене ЛС. Побочные эффекты исчезают при снижении дозы ЛС или после кратковременного назначения антигистаминных ЛС.
• Реакции средней степени тяжести — отёк Квинке, экзематозный дерматит, многоформная эритема, моноили полиартрит, токсикоаллергический миокардит, лихорадка, гипокалиемия. При их появлении необходимо изменить проводимую терапию, отменить ЛС и провести специфическое лечение глюкокортикоидами в средней дозе 20-40 мг/сут в течение 4-5 дней в стационарных условиях.
• Реакции тяжёлой степени — состояния, угрожающие жизни или продлевающие нахождение пациентов в стационаре; анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайелла с поражением внутренних органов — миокардитом, нефротическим
синдромом. При появлении подобных реакций необходимо отменить ЛС и одновременно назначить глюкокортикоиды, иммуномодуляторы и антигистаминные препараты на 7-10 дней.
Среди нежелательных побочных эффектов выделяют также серьёз- ные и несерьёзные. По определению ВОЗ, к серьёзным осложнениям лекарственной терапии относят случаи, в результате которых наступает смерть, либо возникает угроза жизни, либо следует госпитализация (либо она продляется), и/или стойкое снижение или потеря трудоспособности, и/или врождённая аномалия. Согласно FDA, к серьёзным осложнениям лекарственной терапии относят также случаи, требующие хирургического лечения для предотвращения постоянного снижения или потери трудоспособности. По данным, полученным при мета-анализе на основании 39 исследований в США, серьёзные побочные эффекты составляют около 7% от числа всех лекарственных осложнений. Ежегодно серьёзные побочные эффекты проводимой лекарственной терапии регистрируют более чем у 20 млн больных в США.
Согласно клинической классификации, существуют:
• общие реакции организма — анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром;
• поражение кожи и слизистых — синдром Лайелла, синдром Сти- венса-Джонсона, феномен Артюса;
• поражение дыхательных путей — аллергические реакции, бронхиальная астма, аллергический плеврит и пневмония, отёк лёгких;
• поражение сердечно-сосудистой системы — нарушение проводимости сердца, токсический миокардит.
Ниже приведена одна из наиболее распространённых классификаций побочных эффектов (по ВОЗ), учитывающая механизмы развития, время возникновения и клинические особенности.
• Тип А — прогнозируемые (предсказуемые) эффекты.
— Первично-токсические реакции или передозировка ЛС (например, печёночная недостаточность при назначении парацетамола в высоких дозах).
— Собственно побочные эффекты и отсроченные реакции (например, седативные эффекты у антигистаминных ЛС).
— Вторичные эффекты (например, диарея при назначении антибиотиков за счёт подавления кишечной флоры).
— Лекарственное взаимодействие (например, отравление теофиллином при одновременном приёме эритромицина).
• Тип B — непрогнозируемые (непредсказуемые) эффекты.
— Индивидуальная непереносимость ЛС — нежелательный эффект, вызванный фармакологическим действием ЛС в терапевтических или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при приёме аспирина).
— Идиосинкразия (например, гемолитическая анемия при приёме антиоксидантов у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы без связи с иммунологическими реакциями).
— Гиперчувствительность или аллергия (например, развитие анафилаксии при приёме пенициллина за счёт иммунных механизмов).
— Псевдоаллергические реакции (например, неиммунологические реакции на рентгеноконтрастные вещества).
• Тип C — «химические» эффекты, развивающиеся при длительном приёме препаратов: например, бензодиазепиновая зависимость или нефропатия при приёме метамизола натрия (анальгин*), вторичная надпочечниковая недостаточность при применении системных глюкокортикоидов, проявления хронической токсичности при приёме хлорохина (ретино- и кератопатии).
• Тип D — отсроченные (отдалённые) эффекты (нарушения репродуктивной функции, тератогенные и канцерогенные реакции: аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, применявших диэтилстильбэстрол во время беременности; лимфома у пациентов с длительной иммуносупрессией после трансплантации. Синдром отмены, например, после приёма клонидина , опиатов, β-адреноблокаторов).
• Тип E — непредсказуемая неэффективность лечения (снижение эффективности контрацептивов для приёма внутрь при одновременном назначении индукторов микросомальных ферментов печени).
До 75% всех побочных эффектов — реакции типа А (дозозависимые реакции), более 20% -осложнения медикаментозного лечения типа В (дозонезависимые реакции), для которых также характерна и наибольшая летальность, менее 5% — осложнения остальных типов.
Опубликована этиопатогенетическая классификация побочных эффектов ЛС.
• Токсические реакции.
— Абсолютное увеличение концентраций ЛС – передозировка ЛС.
— Относительное увеличение концентраций ЛС:
■ генетически обусловленные изменения фармакокинетики (абсорбции, метаболизма, выведения) и фармакодинамики (изменения молекул-мишеней) ЛС;
■ не генетически обусловленные изменения фармакокинетики (сопутствующая патология печени, почек, щитовидной железы, ЖКТ, взаимодействие при одновременном назначении нескольких средств) и фармакодинамики (нарушение чувствительности рецепторов — развитие астматического статуса при неконтролируемом чрезмерном приёме ингаляционных β-адреномиметиков) ЛС.
— Отдалённые реакции, возникающие не на фоне существенного изменения концентраций ЛС (тератогенные и канцерогенные эффекты).
• Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС.
— Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, ортостатические реакции после приёма ганглиоблокаторов, периферический сосудистый спазм после приёма β-адреноблокаторов — синдром Рейно).
— Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты:
■ суперинфекция и дисбактериозы (диарея при назначении антибактериальных средств и цитостатиков);
■ бактериолиз (реакция Яриша-Герксгеймера при назначении антибиотиков);
■ синдром отмены (развитие тяжёлых гипертонических кризов при резкой отмене клонидина и β-адреноблокаторов);
■ лекарственная зависимость.
• Истинно аллергические реакции.
— Медиаторный или реагиновый тип.
— Цитотоксический тип.
— Иммунокомплексный тип.
— Гиперчувствительность замедленного типа.
• Псевдоаллергические реакции (приступ бронхиальной астмы при применении холиномиметических средств за счёт значительного высвобождения гистамина).
• Идиосинкразия — генетически обусловленный, фармакологически извращённый ответ на первое введение ЛС.
• Психогенные побочные эффекты (головная боль, приливы, потливость).
• Ятрогенные побочные эффекты (реакции, возникающие при неправильном введении ЛС, например развитие эмболий при внутривенном введении депо-препаратов пенициллина, полипрагмазия).
Иногда на одно ЛС может возникнуть несколько побочных эффектов, различающихся механизмом развития. Например, на сульфаниламиды могут развиться как токсические реакции, так и реакции,
обусловленные их фармакологическими свойствами, — цитотоксичность и аллергия (полиморфная эритема, крапивница, эрозивный эктодермоз — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз — синдром Лайелла).
Не стоит забывать и о том, что некоторые проявления, характерные для побочных эффектов (например, синдром Лайелла — в 50% случаев), — клинические симптомы других соматических заболеваний (неоплазии, аутоиммунные болезни).
ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Токсическое влияние лекарств довольно часто встречается в клинической практике. Абсолютная передозировка ЛС вызвана тем, что рекомендуемые дозы ориентированы на среднего человека (60 кг), а при назначении не учитывают индивидуальную массу тела при условии 3-4-кратного приёма. Интоксикация в этом случае прямо связана с фармакологическими свойствами ЛС.
В других случаях передозировка оказывается следствием осознанного назначения ЛС в больших дозах. Например, парентеральное введение бензилпенициллина в высоких дозах (более 200 млн ЕД/сут) больным с сепсисом приводит к развитию спутанности сознания и эпилептиформным приступам за счёт введения большого количества калия с препаратом и развития гипонатриемии.
Риск развития токсических эффектов особенно высок у ЛС с низким терапевтическим индексом, когда разница между дозами, оказывающими терапевтическое и токсическое действие, невелика. Среди антибиотиков низкий терапевтический индекс имеют стрептомицин, канамицин, неомицин. Среди других ЛС следует указать варфарин, инсулин, дигоксин, теофиллин, фенитоин, карбамазепин, препараты лития, противоаритмические средства.
Токсические эффекты, возникающие при применении ЛС в терапевтических дозах, могут быть связаны с генетически обусловленными фармакокинетическими особенностями ЛС у данного пациента. Известно, что в группу риска по развитию псевдоволчаночного нефрита входят пациенты с низкой скоростью ацетилирования («медленные ацетиляторы»), принимающие прокаинамид (новокаинамид*) или гидралазин (апрессин*). Генетические изменения, приводящие к повышению концентрации ЛС в плазме, проявляются и на уровне окислительного метаболизма: снижена активность изоферментов микросомальной окислительной системы цитохромов Р-450 печени, кишечника, лёгких.
Появлению токсичности ЛС могут способствовать сопутствующие заболевания. Например, при заболеваниях печени:
• снижена интенсивность метаболизма (противоаритмических препаратов и др.);
• угнетена детоксикационная функция органа;
• возрастает синтез свободных радикалов, запускающих реакции окисления с образованием перекисей и гидроперекисей;
• подавлен синтез альбуминов, вследствие чего высока токсичность ЛС, обладающих в норме высоким процентом связывания с белками плазмы.
Замедлению выведения ЛС из организма и, соответственно, его кумуляции способствуют заболевания не только печени, но и почек. К заметному снижению экскреции приводит тяжёлая сердечная недостаточность — за счёт нарушения кровотока в печени и почках (например, у больных, страдающих данной патологией, накапливается дигоксин). К изменению скорости метаболизма с развитием побочных эффектов может привести снижение функциональной активности щитовидной железы.
Увеличение абсорбции ЛС также может вызвать побочные эффекты. Так, приём нифедипина натощак приводит к быстрому всасыванию и достижению пиковой концентрации препарата в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожных покровов.
Токсичность ЛС очень часто обусловлена их взаимодействием (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»), может быть связана с полипрагмазией без учёта возможного взаимного влияния.
Изменение чувствительности рецепторов тканей к ЛС — важная причина развития побочных эффектов. Например, повышение чувствительности миокарда к эпинефрину (адреналину * ) во время циклопропанового или фторотанового наркоза может стать причиной серьёзных нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия в организме при длительном лечении мочегонными повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.
Существуют ЛС, обладающие специфической токсичностью в отношении того или иного органа, однако большинство ЛС оказывает токсическое влияние одновременно на несколько органов и систем. К таким ЛС относятся аминогликозидные антибиотики, обладающие нефро-, ото-, нейротоксичностью. Их нефротоксическое действие возникает вследствие накопления препарата в проксимальных почечных канальцах и поражения почечного эпителия в этих отделах, проявляется замедлением клубочковой фильтрации и формированием почечной недостаточности. Применение аминогликозидов — причина развития индуцированной почечной недостаточности примерно в 45-50% всех случаев. Доказано, что нефротоксичность аминогликозидов дозозависима, а риск её развития уменьшается при их однократном применении в течение суток. Ототоксичность проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты за счёт кумуляции препарата в жидкости внутреннего уха (эндолимфа). Кроме того, одновременно может появиться и вестибулотоксичность (головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия). Для фторхинолонов наиболее характерны побочные эффекты со стороны ЖКТ, возникающие в 2-3% случаев (тошнота, диарея, рвота, повышение концентрации печёночных транспептидаз в крови), реже воздействию подвергается ЦНС (головная боль, оглушённость, головокружение), возникают нефро- (развитие интерстициального нефрита) и кардиотоксические поражения: нарушения ритма сердечных сокращений, удлинение интервала Q-T при электрокардиографии (ЭКГ).
Тератогенный и онкогенный эффекты чаще всего оказывают ЛС, обладающие цитотоксическим действием. Лекарственный тератогенез может быть результатом угнетения репродуктивной функции, нарушения эмбриогенеза на разных этапах, медикаментозной фетопатии, а также следствием применения определённых ЛС в неонатальном периоде. Классифицируют следующие типы тератогенной патологии: хромосомные, моногенные наследственные, полигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. Применением ЛС обусловлены две последние формы, которые составляют около 80% всей тератогенной патологии. По механизму развития тератогенного эффекта ЛС подразделяют на вещества с прямым токсическим действием на плод и препараты, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. К медикаментозным ЛС, обладающим тератогенным действием, можно отнести следующие группы:
• антагонисты витаминов;
• антагонисты аминокислот;
• гормоны (андрогены, прогестерон, адренокортикотропный гормон, глюкокортикоиды);
• антимитотические средства (колхицин);
• антибиотики (тетрациклин, стрептомицин);
• противоопухолевые (меркаптопурин, 6-оксипурин*, тиогуанин);
• препараты йода, фениндион (фенилин * ), хлорпромазин (аминазин * );
• барбитураты;
• алкалоиды спорыньи.
По данным ВОЗ, до 25% аномалий развития обусловлено генетическими изменениями. Под воздействием вышеуказанных ЛС возникают генные (изменение количества или порядка азотистых оснований в гене), хромосомные (изменения положения, вставка или делеция участка хромосомы) и геномные мутации (увеличение или уменьшение общего числа хромосом).
Воздействие тератогенных веществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатий, воздействие в поздних стадиях развития — к ранней (обнаруживают структурную и функциональную незрелость органов, несовместимую с жизнью плода) или поздней фетопатии (поражение нормально заложенных и развившихся органов). Таким образом, применение тератогенных веществ в первые 2 нед беременности приводит к выкидышу, а в последующие сроки — к недоразвитию внутренних органов.
Нарушение обмена фолиевой кислоты способно вызвать аномалии в формировании черепа (например, при применении метотрексата), а гормональные средства могут обусловить маскулинизацию детей женского пола. Приём барбитуратов может привести к патологии сердца, ЖКТ и мочеполового тракта, косоглазию, формированию «волчьей пасти».
С особой осторожностью необходимо применять ЛС кормящим матерям из-за угрозы возможного развития функционального тератогенного действия. Среди данной группы ЛС наиболее опасными считают антиметаболиты (цитостатики), антикоагулянты, препараты спорыньи, тиреостатики, препараты йода и брома, антибиотики.
Данные, касающиеся вопросов канцерогенеза, до сих пор остаются спорными. Доказано, что длительный приём эстрогенов женщинами в период менопаузы увеличивает риск развития у них рака эндометрия в 4-8 раз, а приём иммунодепрессантов повышает в несколько раз риск развития лимфомы, саркомы, рака кожи губ.
К основным ЛС, индуцирующим развитие неоплазий, относят радиоизотопные средства (фосфор, торотраст*), цитостатики (хлорна- фтазин*, циклофосфамид), гормональные препараты, а также мышьяк, фенацетин, хлорамфеникол и некоторые другие ЛС. Так, циклофосфамид увеличивает вероятность развития рака мочевого пузыря. Оральные контрацептивы оказывают бластомогенный эффект на печень, в результате чего формируется либо аденома, либо узелковая гиперплазия.
Все ЛС изучают на тератогенность и онкогенность, однако результаты экспериментов на животных не позволяют точно оценить риск возникновения врождённых аномалий и опухолей при применении этих ЛС у человека.
источник
Побочные реакции (ПР), или неблагоприятные лекарственные реакции — вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанного с использованием лекарственного продукта, делающие продолжение его приёма опасным и требующие профилактики или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены препарата. В отличие от побочных эффектов, токсические эффекты развиваются в результате превышения дозы ЛС и не возникают при обычных терапевтических дозах.
Классификация побочного действия ЛС:
А. По прогнозируемости:
1. Прогнозируемые – обусловлены фармакологическим действием ЛС (80% всех ПР), дозозависимы, имеют определенную клиническую картину (артериальная гипотензия при приеме бета-блокаторов и др.)
2. Непрогнозируемые — не связанны с фармакологическим действием ЛС, не дозозависимы, развиваются значительно реже прогнозируемых, обусловлены нарушениями иммунной системы и воздействием внешних факторов среды и не имеют определённых клинических проявлений.
Б. По характеру возникновения: прямые и опосредованные.
В. По локализации проявлений: местные и системные.
Г. По течению:
1. Острые формы, развивающиеся в течение первых 60 мин после приёма ЛС (анафилактический шок, тяжёлый бронхоспазм, острая гемолитическая анемия, рвота).
2. Подострые формы, развивающиеся через 1-24 ч после приёма ЛС (сывороточная болезнь, аллергические васкулиты, диарея)
3. Латентные формы, возникающие через 2 сут и более после приёма ЛС (кожные высыпания, отсроченные дискинезии ЖКТ, органотоксичность)
Д. По тяжести клинического течения:
1. Лёгкая степень (кожный зуд, крапивница, извращение вкуса), при которой отсутствует необходимость в отмене препарата; побочные действия исчезают при снижении его дозы или кратковременном применении антигистаминных препаратов
2. Средней степени тяжести (экзематозный дерматит, токсико-аллергический миокардит, лихорадка, гипокалиемия) — необходимы коррекция терапии, отмена препарата и проведение специфического лечения (например, ГКС по 20-40 мг/сут в течение 4-5 дней в стационарных условиях)
3. Тяжёлая степень — состояния, представляющие угрозу для жизни или продлевающие нахождение пациента в стационаре (анафилактический шок, эксфолиативный дерматит) — необходимы отмена препарата и лекарственная терапия осложнений
Е. Клиническая классификация:
1. Общие реакции (анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром)
2. Поражение кожи и слизистых (синдром Лаелла)
3. Поражение органов дыхания (бронхиальная астма, аллергический плеврит и пневмония, отек легких)
4. Поражения сердца (нарушения проводимости, токсический миокардит)
Ж. Этиопатогенетическая классификация:
1. Токсические эффекты:
а) абсолютное увеличение концентраций ЛС в крови (при их передозировке)
б) относительное увеличение концентраций ЛС в крови:
— вследствие генетически обусловленных изменений фармакокинетики или фармакодинамики ЛС
— вследствие не обусловленных генетически изменений фармакокинетики (при нарушениях функций печени, почек, щитовидной железы) и фармакодинамики (при изменении чувствительности b-адренорецепторов, связанном с длительным применением ингаляционных b-адреномиметиков) ЛС
в) отдалённые эффекты без существенного изменения концентрации ЛС (тератогенное и канцерогенное действия)
2. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС:
а) прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, ортостатические реакции на ганглиоблокаторы)
б) опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты:
— суперинфекция и дисбактериоз (например, при применении АБ)
— бактериолиз (реакция Яриша-Херксгеймера) при назначении АБ
— синдром отмены (например, развитие тяжёлых гипертонических кризов при резкой отмене клофелина)
3. Истинно аллергические реакции:
а) медиаторный или реагиновый тип
г) гиперчувствительность замедленного типа
4. Псевдоаллергические реакции (например, обострение БА вследствие высвобождения гистамина при применении холиномиметических средств)
5. Идиосинкразия — генетически обусловленная, извращённая реакция на первое введение ЛС.
6. Психогенные эффекты (например, головная боль, потливость).
7. Ятрогенные эффекты (например, при полипрагмазии, неправильном введении ЛС).
Клиническая картина ПР: в 70-80% случаев проявляются в форме аллергических реакций (см. вопросы 154, 185), в остальных случаях ПР определяется фармакодинамическими и фармакокинетическими особенностями ЛС.
Диагностика побочных действий ЛС:
1. Установление факта приёма пациентом ЛС (в т.ч. препаратов безрецептурного отпуска, фитопрепаратов)
2. Установление связи между побочным эффектом и применением ЛС по следующим показателям:
— время приёма препарата и появления побочной реакции
— соответствие типа побочной реакции фармакологическому действию препарата
— частота появления данного побочного эффекта в популяции, в т.ч. и от предполагаемого ЛС
— концентрация подозреваемого ЛС в плазме крови
— реакция на провокационные тесты с подозреваемым ЛС (сначала отмена ЛС, затем его повторное назначение)
— реакция на кожные тесты (информативны при реакциях немедленного типа на полипептиды, например антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу, менее информативны при применении низкомолекулярных веществ, например пенициллинов); положительный результат свидетельствует о наличии специфических IgE, отрицательный результат — либо об их отсутствии, либо о неспецифичности тестового реагента
— результаты контактного теста.
— результаты биопсии кожи при кожной сыпи неясной этиологии
3. Проведение диагностических тестов.
— общие лабораторные тесты при органоспецифичных поражениях (например, активность трансаминаз сыворотки крови при поражении печени)
— биохимические и иммунологические маркёры активизации иммунобиологических путей: определение концентрации общего гемолитического компонента и антинуклеарных AT при лекарственной волчанке, метаболитов гистамина в моче при анафилаксии, концентрации триптазы (маркёра активизации тучных клеток), тест трасформации лейкоцитов и др.
Лечение: при развитии лекарственных ПР следует отменить вызвавший их препарат или снизить его дозу, а также провести десенсибилизацию и симптоматическую терапию.
С целью уменьшения риска развития ПР при назначении ЛС следует учитывать:
— принадлежность ЛС к фармакологической группе (определяет все возможные фармакологические эффекты)
— возраст и антропометрические характеристики пациента
— функциональное состояние органов и систем организма, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС
— наличие сопутствующих заболеваний
— образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выведения ЛС повышена), характер питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации ЛС снижена), вредные привычки (курение способствует ускорению метаболизма некоторых ЛС)
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
Лучшие изречения: Для студента самое главное не сдать экзамен, а вовремя вспомнить про него. 9746 — 
| 7373 — 
или читать все.
95.83.2.240 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.
Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно
источник