Как влияют глюкокортикоиды на углеводный обмен

белковый обменМобилизация белков из мышечной, костной, эпителиальной и лимфоидной тканей, распад белков, торможение их синтеза, поступление аминокислот в кровь и печень, дезаминирование аминокислот. Уменьшение мышечной массы, в костях уменьшение белковой матрицы. Синтез ферментов и некоторых белков в печени.
углеводный обменАктивация глюкозо-6-фосфатазы приводит к освобождению глюкозы печенью, ингибирование гексокиназы тормозит метаболизм глюкозы в тканях — эти процессы приводят к повышению уровня глюкозы в крови. Активация процессов глюконеогенеза и образование глюкозы в печени. Пермиссивное действие по отношению к глюкагону и адреналину приводит к увеличению распада гликогена, что так же увеличивает уровень глюкозы в крови. Подавление транспорта глюкозы в мышечной и жировой ткани. Повышение уровня глюкозы в крови приводит к выделению инсулина.
Жировой обменУвеличение распада жиров, обусловленное собственным и пермиссивным по отношению к адреналину и соматотропину действием. Повышение активности процессов липогенеза, обусловленное увеличением количества субстрата (уровень глюкозы в крови). Повышение в крови уровня свободных жирных кислот, холестерина. В результате, если жир не используется для работы, происходит его перераспределение с отложением на лице и туловище.

Как видно из этой таблицы, метаболические эффекты кортизола во многом сходны с эффектами адреналина и направлены на мобилизацию запасов энергии. В эффектах этих двух гормонов есть и различия: глюкокортикоиды активируют процессы глюконеогенеза — синтеза глюкозы в печени. Субстратным источником этого процесса являются дезаминированные аминокислоты, полученные при распаде белков под действием глюкокортикоидов. Следует обратить внимание на то, что глюкокортикоиды не столько стимулируют распад белков, сколько блокируют захват тканями аминокислот и синтез новых белков. Лишь длительный стресс действительно приводит к деструкции белкового матрикса организма.

Еще одна гормональная система неизбежно включается в реализацию стрессорной реакции. Возбуждение эрготропных зон гипоталамуса, повышение уровней кортизола и адреналина стимулируют выделение гипоталамусом соматолиберина и, соответственно, соматотропного (СТГ) гормона ацидофильными клетками гипофиза (Рис.5)

Рис.5 Действие гормона роста и регуляция его секреции соматотропин-рилизинг-гормоном и соматостатином. Гормон роста непосредственно стимулирует гликогенолиз и липолиз, а также образование соматомединов в печени. Действуя по механизму обатной связи на гипоталамус, соматомедины замыкают цепь. На периферии они стимулируют рост хрящей и костей, а также синтез белка и деление клеток.

Обратим внимание на то, что дополнительными специфическими стимуляторами выделения соматотропина являются гипогликемия и повышение концентрации аминокислот в крови, а это возможно при эффективном использовании глюкозы на фоне высокой концентрации кортизола. Эффекты соматотропина во много сходны с эффектами кортизола, но во многих отношениях этот гормон является его антагонистом. СТГ, как и кортизол, стимулирует липолиз в жировой ткани, глюконеогенез в печени и повышает уровни глюкозы и липидов в крови — это катаболические эффекты гормона. Гипергликемия под действием СТГ поддерживается и его способностью стимулировать секрецию глюкагона, и активацией инсулиназы печени.

Вместе с тем, основные эффекты СТГ являются анаболическими и связаны со стимуляцией синтеза белка. СТГ, в отличие от кортизола, стимулирует синтез белка не только в печени, но и в других органах. Увеличение синтеза белка под действием СТГ происходит в два этапа: первый (30 минут) обусловлен активацией транспорта аминокислот и глюкозы через клеточную мембрану, второй (10-18 часов) — увеличением синтеза рибосомальной РНК и формированием ансамблей полисом, активацией процессов трансляции в рибосомах. СТГ стимулирует синтез белка в мышцах, мягких соединительных тканях, паренхиматозных органах не только в растущем организме, но и у взрослых. Однако, если у детей анаболический эффект гормона сочетается с выраженным митогенным эффектом — гормон усиливает пролиферацию клеток, способствуя их переходу из периода G1в период S (синтез ДНК), то у взрослых анаболический эффект преобладает над митогенным и приводит к гипертрофии клеток.

Известно, что транспорт аминокислот в клетки печени происходит преимущественно по градиенту концентрации и не лимитирован специальными мембранными факторами. Поэтому эффекты СТГ на клетки печени не связаны с транспортом аминокислот. Усиление синтеза белка в печени под действием СТГ имеет свои принципиальные особенности — это стимуляция синтеза особых гормональных соединений — соматомединов, опосредующих многие эффекты гормона. Главным соматомедином является соматомедин С, который называется еще инсулиноподобным ростовым фактором 1 (ИРФ-1). В этом названии отражена суть эффектов ИРФ — усиление транспорта в клетку глюкозы и аминокислот (подобно инсулину), липолитическая активность и ростовые эффекты. Кроме того, под действием СТГ в тканях стимулируется выработка специальных факторов роста — факторы роста нервов, эпидермиса, тромбоцитов. Важно отметить, что все эти факторы не только опосредуют эффекты СТГ, но и существенно усиливают их, именно поэтому действие СТГ продолжается очень длительно.

Одним из важных свойств СТГ является его действие на тимус. В тот период, когда эта железа еще не начала подвергаться инволюции, гормон вызывает гиперплазию и гипертрофию лимфоидной ткани железы и стимулирует иммуногенез. Однако, усиливающее действие СТГ на процессы иммуногенеза сохраняются и у взрослых, гормон способен усиливать рост лимфатических желез, процессы лимфопоэза и антителообразования. Установлено, что СТГ не только стимулятор иммуногенеза, но и провоспалительный гормон. Таким образом, и в отношении иммуногенеза и процессов воспаления СТГ является антагонистом кортизола.

Отметим, в заключении, что не только соматотропный гормон ускоряет и активирует процессы синтеза белка в организме. Катехоламины способны активировать фосфорилирование гистонов и увеличивать скорость синтеза РНК. Это свойство катехоламинов играет важную роль в ЦНС, потому что способствует консолидации следа памяти и переходу кратковременной памяти в долговременную. АКТГ тоже обладает способностью активировать синтез РНК. Для обеспечения процессов синтеза структурным и энергетическим материалом необходим нормальный уровень инсулина, потому что этот гормон способствует транспорту глюкозы в клетки и включению ее в метаболические процессы. Гормоны щитовидной железы тоже являются необходимыми для процессов синтеза и восстановления структур организма. Эти гормоны повышают темп метаболических процессов, увеличивают поглощение кислорода и использование его в процессах окисления и фосфорилирования, следовательно, обеспечивают энергией и усиленно функционирующую систему, и процессы синтеза в ней.

Суммируем совместные эффекты гормонов в реализации стресса:

САСГГНССТГ
нервная системаПовышение возбудимости структур ЦНС, увеличение скорости распространения возбужденияПовышение возбудимости ЦНС. Собственный эффект АКТГ — повышение скорости образования условных рефлексов
сердечно-сосудистаяРасширение коронарных сосудов увеличение силы и частоты сердечных сокращений, сужение периферических сосудов и повышение системного АД, расширение бронхов и усиление вентиляции легкихПовышение возбудимости сердечно-сосудистой системы связанное с увеличением чувствительности адренорецепторов к норадреналину и адреналину.
метаболизмактивация гликогенолиза в печени, активация липолиза повышение интенсивности тканевого дыхания повышение работоспособности скелетной мускулатурылизис тимико-лимфоидной системы, выброс антител и торможение синтеза новых, торможение воспалительных и аллергических реакций активация глюконеогенеза в печени снижение утилизации глюкозы мышцами активация липолиза задержка натрия в организме, что может привести к повышению АД и нарушению кровоснабжения тканей. Торможение половой функции активация синтеза адреналина надпочечникамиувеличение поступления глюкозы и аминокислот в мышцы и паренхиматозные органы активация гликогенолиза в печени активация липолиза активация синтеза белка во всех тканях, синтез антител, увеличение интенсивности воспалительных реакций

Таким образом, в реализации стресса параллельно протекают две цепи событий: первая — это мобилизация системы, которая доминирует при адаптации к конкретному повреждающему фактору, и вторая, совершенно не специфическая, которая активируется при действии любого сильного или нового раздражителя.Эта вторая цепь событий выполняет три важнейшие и необходимые для адаптации функции: 1. Мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма, которая проявляется в повышении уровней глюкозы, аминокислот и жирных кислот в крови и их доступности для тканей. 2. Перераспределение ресурсов и направление их в доминирующую систему. Перераспределение происходит в результате избирательного расширения сосудов работающих мышц, активных центров, активно работающих органов. Такое расширение сосудов обеспечивается не только гормональными влияниями, но и местными механизмами, прежде всего расширением капиллярных сфинктеров под влиянием углекислоты, накапливающейся в интенсивно работающих клетках. Кроме того, такие метаболиты как молочная кислота, АДФ, оксид азота тоже обладают вазодилататорными эффектами. 3. Активация совместно с метаболитами-регуляторами процессов синтеза нуклеиновых кислот и белка в системе, ответственной за адаптациюприводит к формированию системного структурного следа и повышению мощности и эффективности в доминирующей системе.

Все эти три приводящие к адаптации функции возможны при активации симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем и системы соматолиберин-соматотропин-соматомедины. Поэтому эти системы получили название стресс-реализующих систем.

Обратим внимание на то, что активация стресс-реализующих систем происходит при любом напряжении систем регуляции, вызванном как эндогенными, так и экзогенными причинами. Под влиянием гормонов происходит увеличение работоспособности сердечно-сосудистой системы, мобилизация энергетических и структурных ресурсов, более эффективное включение их в клетки и поддержка активности генома клеток. Перераспределение же кровотока и активация генома метаболитами-регуляторами происходит только в зависимости от интенсивности работы системы, ответственной за адаптацию, и в соответствии с этой интенсивностью. Получается, что стресс-реализующие системы создают условия для эффективного преобразования доминирующей системы, совершенно не зависимо от того какая система доминирует и какие изменения ее структуры и функции происходят при адаптации. Создание таких условий совершенно необходимо и для срочной адаптации, и для завершения адаптации и перехода ее в долговременную. На фоне активации стресс-реализующих систем адаптация идет успешнее, поэтому эти системы рассматривают как системы повышения неспецифической резистентности организма, они создают необходимые условия для повышения специфической резистентностиувеличение функциональной мощности доминирующей системы. В соответствии с Г. Селье, все реакции, повышающие неспецифическую резистентность организма называют синтоксическими. Синтоксические реакции обусловлены в первую очередь глюкокортикоидами и формируют состояние пассивной толерантности к повреждающему фактору — состояние готовности систем мобилизации, транспорта и включения в клетку энергетических и структурных ресурсов. В противоположность синтоксическим, кататоксическими Г. Селье считал реакции повышающие метаболическое разрушение патогенного фактора путем активации микросомальных ферментов гепатоцитов. Таким образом, повышается резистентность к конкретному повреждающему фактору, специфическая резистентность. Фундаментальная стратегия реагирования организма, направленная на использование либо кататоксического, либо синтоксического варианта реагирования проявляется и в кросс-адаптации. Первый вариант подразумевает максимально «закрытый» способ выживания организма при действии новых средовых факторов. Второй вариант направлен на формирование механизмов изменения внутренней среды таким образом, чтобы максимально уменьшить уровень энерготрат и величину цены адаптации за счет изменения структуры и функции биологических мембран. Приведем еще один пример: при исследовании действия на организм некоторых металлов выяснилось, что у части лиц эти металлы накапливаются в структурах соединительной ткани, например в сосудах – синтоксическая реакция. У части же людей металлы не накапливались, следовательно, появились структуры, способные связывать и выводить эти чужеродные элементы из организма – кататоксическая реакция.

Попытаемся схематически представить соотношение специфических и неспецифических компонент в процессе адаптации (схема 2).

Формирование системного структурного следа соответствует стадии резистентности — в таком состоянии организм может функционировать в новых условиях. Следующая стадия — стадия истощения. Это стадия изнашивания и функциональной недостаточности не является обязательной и развивается лишь при чрезмерно напряженной адаптации. Эта стадия характеризуется тем, что нагрузка на системы, доминирующие в процессе адаптации, приводит к гипертрофии и нарушению их функции. Это может произойти за счет двух механизмов: 1) при выраженной гипертрофии формируется отставание структур, ответственных за восприятие информации (рецепторы, синапсы), за ионный транспорт (ионные каналы, белки-переносчики), энергообеспечение; 2) после длительной гипертрофии наступает снижение синтеза нуклеиновых кислот и белков, гибнет часть клеток.

Дата добавления: 2017-01-21 ; просмотров: 806 | Нарушение авторских прав

источник

Влияние ГКС на углеводный обмен заключается в стимуляции процессов гликонеогенеза, т.е. синтеза гликогена из продуктов белкового и азотистого обмена. Одновременно нарушается скорость утилизации глюкозы тканями за счет уменьшения ее проникновения внутрь клетки. В результате у ряда больных может наблюдаться транзиторная гипергликемия и глюкозурия. Длительная гипергликемия приводит к истощению инсулярного аппарата поджелудочной железы и развитию «стероидного» сахарного диабета.

Действие ГКС на белковый обмен проявляется усилением распада белков в большинстве органов и тканей и, прежде всего, в мышечной ткани. Следствием этого является увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови. В дальнейшем продукты белкового и азотистого обмена используются в процессах гликонеогенеза.

Распад белков мышечной ткани вызывает исхудание, мышечные атрофии, мышечную слабость, нарушение роста хрящевой и костной ткани. Подавление синтеза белка в костном матриксе позвонков приводит к задержке формирования скелета у детей. Дистрофические процессы, протекающие в других тканях, сопровождаются развитием «стероидных» язв, миокардиодистрофий, атрофии кожи (стрии).

Усиление процессов катаболизма белков наблюдается при применении среднетерапевтических доз ГКС. Использование малых доз ГКС, напротив, стимулирует синтез альбуминов в печени из свободных аминокислот плазмы крови. Это особенно важно у больных с нарушением белково-синтетической функции печени.

Влияние ГКС на жировой обмен проявляется в виде их липолитического и одновременно липогенетического действия. Липолитическим эффект наблюдается в подкожножировой клетчатке рук и ног, липогенетическое действие проявляется преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее. Этот процесс наиболее выражен при длительном приеме ГКС, приводит к изменению внешнего вида больных и в литературе описывается как Кушингоид (лунообразное лицо, ожирение по гипофизарному типу, нарушение толерантности к глюкозе и т.д.). Действие ГКС проявляется повышением содержания холестерина и липопротеидов в сыворотке крови. ГКС ускоряют процесс превращения углеводов в жиры, что также способствует развитию ожирения.

Влияние ГКС на водно-минеральный обмен связано с одной стороны с подавлением секреции антидиуретического гормона, что сопровождается увеличением скорости клубочковой фильтрации, выделением натрия и воды из организма. В тоже время у больных с выраженной сердечной недостаточностью ГКС могут стимулировать синтез альдостерона, что приводит к задержке натрия и жидкости и нарастанию отечного синдрома. Распад белкой в тканях сопровождается увеличением калия и кальция в плазме крови. Постепенно развивающаяся гипокалигистия способствует усилению дистрофических процессов в тканях и, в первую очередь, в сердечной мышце, что может быть причиной аритмий сердца, кардиалгий и приводить к усилению выраженности сердечной недостаточности. ГКС угнетают всасывание кальция в кишечнике, усиливают его экскрецию с мочой. Вследствие этого усиливается выход кальция из костной ткани, что способствует формированию «стероидного» остеопороза. Гиперкальциурия и, одновременно, увеличение в моче содержания мочевины, мочевой кислоты приводит у ряда больных, длительно принимающих ГКС, к развитию мочекислого диатеза, обострению подагры. Дефицит кальция в костях может способствовать возникновению патологических переломов костей у детей и лиц пожилого возраста.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Только сон приблежает студента к концу лекции. А чужой храп его отдаляет. 8576 — | 7398 — или читать все.

источник

Введение минералокортикоидов адреналэктомированным животным спасает их от гибели, но говорить о нормализации качества их жизни не приходится, т.к. при этом метаболизм всех веществ (и белков, и жиров, и углеводов) существенно нарушается. Более того, животные не могут противодействовать различным видам физических и даже умственных стрессов, и ничтожные заболевания, например респираторная инфекция, может привести к гибели.
Таким образом, глюкокортикоиды столь же важны для нормальной продолжительности жизни, как и минералокортикоиды.

Около 95% глюкокортикоидной активности от общего уровня продукции глюкокортикоидов приходится на долю кортизола, известного также как гидрокортизон. Дополнительно количественно маленький, но функционально значимый вклад вносит кортикостерон.

Стимуляция глюконеогенеза. Наиболее понятен вклад кортизола и других глюкокортикоидов в процессы стимуляции глюконеогенеза (образование углеводов из белков и некоторых других веществ) в печени, часто повышающий уровень глюконеогенеза в 6-10 раз. Этот эффект главным образом обеспечивается двумя влияниями кортизола.

1. Кортизол увеличивает количество ферментов, необходимых для превращения аминокислот в глюкозу в клетках печени. Это является результатом активации глюкокортикоидами процессов транскрипции ДНК, подобно тому, как альдостерон активирует их в тубулярных клетках почек, с последующим образованием мРНК, ведущим к увеличению спектра энзимов, необходимых для глюконеогенеза.

2. Кортизол способен мобилизовать аминокислоты из внепеченочных тканей, главным образом из мышц. В результате возрастает количество наличных аминокислот, которые могут поступать в печень и служить сырьем для образования глюкозы.

Одним из проявлений возросшего глюконеогенеза является увеличение запасов гликогена в клетках печени. Это влияние кортизола позволяет гликолитическим гормонам, таким как адреналин, мобилизовывать глюкозу по мере необходимости, например в промежутках между приемами пищи.

Уменьшение потребления глюкозы клетками. Кортизол также умеренно снижает уровень потребления глюкозы клетками. Хотя причины такого снижения неизвестны, большинство физиологов полагают, что на каких-то этапах от момента поступления глюкозы в клетку и ее окончательного распада кортизол напрямую тормозит скорость утилизации глюкозы. Предположение базируется на данных о том, что глюкокортикоиды тормозят окисление никотинамидадениндинуклеотидов и образование НАД+.
Вследствие того, что НАД-Н должен окисляться для обеспечения гликолиза, этот эффект может иметь значение для снижения потребления глюкозы клетками.

Повышает концентрацию глюкозы в крови и вызывает стероидный диабет. Как возрастание глюконеогенеза, так и умеренное снижение потребления глюкозы вызывают повышение уровня глюкозы в крови, что, в свою очередь, стимулирует продукцию инсулина. Повышение секреции инсулина, однако, не является столь эффективным в обеспечении нормогликемии, как в обычных условиях.

Высокий уровень глюкокортикоидов по не вполне понятной причине снижает чувствительность многих тканей, особенно скелетных мышц и жировой ткани, к действию инсулина на поступление и использование глюкозы. Одно из возможных объяснений: высокий уровень жирных кислот, обусловленный мобилизацией липидов из жировой ткани под влиянием глюкокортикоидов, может ослаблять действие инсулина. Таким образом, избыток продукции глюкокортикоидов может вызвать нарушения углеводного обмена, очень сходные с теми, что обнаруживают у больных с избыточным уровнем гормона роста в крови.

Увеличение уровня глюкозы в крови, временами достаточно высокое (на 50% и более относительно нормы), называют стероидным диабетом. Введение инсулина очень умеренно снижает уровень глюкозы в крови при стероидном диабете, не приближаясь к эффектам, достигаемым введением инсулина при панкреатической форме диабета, в связи с резистентностью тканей к инсулину.

— Вернуться в оглавление раздела «Физиология человека.»

источник

белковый обменМобилизация белков из мышечной, костной, эпительальной и лимфоидной тканей, распад белков, торможение их синтеза, поступление аминокислот в кровь и печень, дезаминирование аминокислот. Уменьшение мышечной массы, в костях уменьшение белковой матрицы. Синтез ферментов и некоторых белков в печени.
углеводный обменАктивация глюкозо-6-фосфатазы приводит к освобождению глюкозы печенью, ингибирование гексокиназы тормозит метаболизм глюкозы в тканях — эти процессы приводят к повышению уровня глюкозы в крови. Активация процессов глюконеогенеза и образование глюкозы в печени. Пермиссивное действие по отношению к глюкагону и адреналину приводит к увеличению распада гликогена, что так же увеличивает уровень глюкозы в крови. Подавление транспорта глюкозы в мышечной и жировой ткани. Повышение уровня глюкозы в крови приводит к выделению инсулина.
Жировой обменУвеличение распада жиров, обусловленное собственным и пермиссивным по отношению к адреналину и соматотропину действием. Повышение активности процессов липогенеза, обусловленное увеличением количества субстрата (уровень глюкозы в крови). Повышение в крови уровня свободных жирных кислот, холестерина. В результате, если жир не используется для работы, происходит его перераспределение с отложением на лице и туловище.

Еще одна важная система, которая обеспечивает рост тканей и органов, ответственных за адаптацию – система соматотропин – соматомедины. Эффекты этого гормона уже рассмотрены, поэтому понятно, что под действием этого гормона происходит включение аминокислот в клетки, синтез в них белков, пролиферация клеток и увеличение мощности системы, ответственной за адаптацию. Обратим внимание лишь на то, что при высоких концентрациях СТГ одновременно с ростовыми реализуются и контринсулярные эффекты гормона (рисунок 17).

Рисунок 17. Ростовые и метаболические эффекты СТГ

Таким образом, в реализации стресса параллельно протекают две цепи событий: первая — это мобилизация системы, которая доминирует при адаптации к конкретному повреждающему фактору, и вторая, совершенно не специфическая, которая активируется при действии любого сильного или нового раздражителя. Эта вторая цепь событий выполняет три важнейшие и необходимые для адаптации функции: 1. Мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма, которая проявляется в повышении уровней глюкозы, аминокислот и жирных кислот в крови и их доступности для тканей. 2. Перераспределение ресурсов и направление их в доминирующую систему. Перераспределение происходит в результате избирательного расширения сосудов работающих мышц, активно работающих органов. Такое расширение сосудов обеспечивается не только гормональными влияниями, но и местными механизмами, прежде всего расширением капиллярных сфинктеров под влиянием углекислоты, накапливающейся в интенсивно работающих клетках. Кроме того, такие метаболиты как молочная кислота, АДФ, оксид азота тоже обладают вазодилататорными эффектами. 3. Активация совместно с метаболитами-регуляторами процессов синтеза нуклеиновых кислот и белка в системе, ответственной за адаптацию приводит к формированию системного структурного следа и повышению мощности и эффективности в доминирующей системе.

Все эти три приводящие к адаптации функции возможны при активации симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем и системы соматолиберин-соматотропин-соматомедины.

Необходимо остановиться еще на одной системе, которая не является классической стресс-реализующей, но принимает обязательное участие в реакции – система ТТГ-тиреоидные гормоны. Эффекты гормонов описаны выше, значение их заключается в повышении темпа метаболизма (поглощение кислорода, окисление и фосфориллирование, накопление АТФ) и увеличении синтеза специфических белков в тканях.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

источник

— природные и первые синтетические глюкокортикоиды оказывают слабое натрий-задерживающее, а также кальций- и калий-выводящее действие. Поэтому при назначении больному больших доз (более 300 мг/сут) наблюдается достаточная задержка натрия.

Новые синтетические аналоги естественных глюкокортикоидов этой активностью не обладают и даже, наоборот, могут вызывать значительную потерю ионов натрия с мочой.

Глюкокортикоидные гормоны угнетают все основные фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. В этой связи существует много гипотез.

1. Глюкокортикоиды стабилизируют мембраны клеток и лизосом (мембраностабилизирующий эффект), ограничивая тем самым выход из них ферментов и, в результате, повреждение тканей (при воспалении, гипоксии, шоке, ожогах). Глюкокортикоиды способствуют поддержанию целостности клеточной мембраны даже в присутствии токсинов, что снижает отечность клеток.

2. Глюкокортикоиды усиливают синтез липомодулина — эндогенного ингибитора фосфолипазы А-2, угнетая этим ее активность. Фосфолипаза А-2 способствует мобилизации арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и образованию метаболитов этой кислоты (простагландины и лейкотриены), которые играют ключевую роль в процессе воспаления.

Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют синтез межклеточного вещества — гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение эксудации связывают также со снижением секреции гистамина, а также с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам (адреналин). Тонус сосудов повышается, а проницаемость снижается.

Угнетение глюкокортикоидами пролиферации связывают со снижением синтеза белка и уменьшением поступления лейкоцитов в ткани. Происходит ограничение хемотаксиса, спонтанной миграции.

Таким образом кортикостероиды не влияют на причину воспаления, поэтому их противовоспалительная активность неспецифична и наблюдается как при системном, так и при местном их применении.

Глюкокортикоиды вызывают как абсолютную, так и относительную Т-лимфоцитопению, то есть угнетают клеточный иммунитет.

Глюкокортикоиды тормозят реакцию отторжения трансплантата, так как подавляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа.

При этом гормоны этой группы не изменяют выработку антител В-лимфоцитами, а также образование иммунных комплексов.

Глюкокортикоиды угнетают фагоцитоз и переваривающую функцию микрофагов и макрофагов.

Кроме того, глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам (пермиссивный эффект).

Таким образом, учитывая то, что глюкокортикоиды обладают иммунодепрессивным влиянием, связанным с действием на различные этапы иммунного ответа, становится понятным, почему глюкокортикоиды повышают подверженность организма к различным бактериальным, грибковым, вирусным и паразитарным инфекциям.

Глюкокортикоидные гормоны вызывают быстрый лизис лимфоидной ткани и лимфопению на фоне общего лейкоцитоза. Происходит снижение числа эозинофилов.

Однако, в то же время, глюкокортикоиды способствуют повышению уровня тромбоцитов и эритроцитов.

Следует помнить, что помимо всех перечисленных эффектов глюкокортикоиды обладают еще одним чисто фармакологическим эффектом — они воспроизводят эффекты естественных гормонов при их дефиците в организме.

Показания к применению препаратов глюкокортикоидных гормонов:

1. Как средство заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности (при болезни Аддисона) в комбинации с минералокортикоидами).

2. Как средство противовоспалительной терапии :

— при коллагенозах (диффузных заболеваниях соединительной ткани, например, ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная красная волчанка); Обычно по этому показанию глюкокортикоиды назначают в комбинации с другими средствами при самых тяжелых случаях :

— при тяжелых формах гломерулонефрита;

— при тяжелых формах гепатита;

— при заболеваниях глаз воспалительной этиологии (интерстициальный кератит, конъюнктивиты, ириты, иридоциклиты, симпатическая офтальмия и т. д. );

— при заболеваниях кожи (воспалительные дерматозы, экзема, псориаз и др.).

3. Как средство противоаллергической терапии:

— при аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении.

4. С целью снижения проницаемости сосудистой стенки, мембран вообще:

— при остром отеке мозга и легких;

— при токсических и токсикосептических формах пневмоний (особенно у детей);

— токсичекие, токсикосептические поражения ЖКТ стафилококковой и вирусной этиологии;

— при комплексной терапии шока (любого).

5. С целью влияния на систему крови:

— при анемиях, тромбоцитопениях;

— при лимфоидных лейкозах, лимфоме;

— для подавления реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

При всех показаниях следует помнить о том, что глюкокортикоиды не действуют на основные пусковые механизмы развития перечисленных патологий, а только подавляют симптоматику. В этой связи глюкокортикоиды — средства паллиативной (поддерживающей) терапии.

источник

10. Глюкокортико́иды, или глюкокортикостеро́иды — общее собирательное название подкласса гормонов коры надпочечников, обладающих более сильным действием на углеводный, чем на водно-солевой обмен, и их синтетических аналогов. Функция: регуляция минерального, углеводного и белкового баланса.

По строению все глюкокортикоиды являются стероидами. Основным и наиболее активным естественным глюкокортикоидом человека является кортизол, но это верно не для всех видов животных. Например, у крысы основным глюкокортикоидом является кортикостерон, а кортизола производится мало, и он малоактивен для тканей организма крысы. У человека наоборот: кортикостерон производится в очень малых количествах, и он малоактивен для тканей человеческого организма.

Глюкокортикоиды обладают разносторонним действием на организм.

Глюкокортикоиды оказывают мощное антистрессовое, противошоковое действие. Их уровень в крови резко повышается при стрессе, травмах, кровопотерях, шоковых состояниях. Повышение их уровня при этих состояниях является одним из механизмов адаптации организма к стрессу, кровопотере, борьбы с шоком и последствиями травмы. Глюкокортикоиды повышают системное артериальное давление, повышают чувствительность миокарда и стенок сосудов к катехоламинам, предотвращают десенситизацию рецепторов к катехоламинам при их высоком уровне. Кроме того, глюкокортикоиды также стимулируют эритропоэз в костном мозге, что способствует более быстрому восполнению кровопотери.

Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови, увеличивают глюконеогенез из аминокислот в печени, тормозят захват и утилизацию глюкозы клетками периферических тканей, угнетают активность ключевых ферментов гликолиза, повышают синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, усиливают катаболизм белков и уменьшают их синтез, повышают анаболизм жиров в подкожной жировой клетчатке и других тканях.

Кроме того, глюкокортикоиды оказывают также определённое минералокортикоидное действие — способствуют задержке катиона натрия, аниона хлора и воды, усилению выведения катионов калия и кальция.

Глюкокортикоиды понижают секрецию печенью соматомедина и инсулиноподобных факторов роста в ответ на соматотропин, понижают чувствительность периферических тканей к соматомедину и соматотропину, тем самым тормозя анаболические процессы и линейный рост. Также глюкокортикоиды понижают чувствительность тканей к гормонам щитовидной железы и половым гормонам.

Глюкокортикоиды являются мощными контринсулярными гормонами, понижают чувствительность тканей к инсулину. Повышение секреции глюкокортикоидов в ответ на гипогликемию или в ответ на гиперинсулинемию при нормальном уровне глюкозы крови является одним из физиологических механизмов быстрой коррекции гипогликемии или предотвращения гипогликемии при гиперинсулинемии.

Глюкокортикоиды обладают мощным иммунорегулирующим действием. Они угнетают активность клеток лимфоидного ряда, тормозят созревание и дифференцировку как Т-, так и B-субпопуляций лимфоцитов, вызывают апоптоз лимфоидных клеток и тем самым снижают количество лимфоцитов в крови. Глюкокортикоиды также тормозят продукцию антител B-лимфоцитами и плазматическими клетками, уменьшают продукцию лимфокинов и цитокинов разными иммунокомпетентными клетками, угнетают фагоцитарную активность лейкоцитов.

Вместе с тем эффекты глюкокортикоидов на иммунную систему неоднозначны. Проявление иммуностимулирующего или иммуносупрессивного эффекта зависит от концентрации глюкокортикоидного гормона в крови. Дело в том, что субпопуляция T-супрессоров значительно более чувствительна к угнетающему воздействию низких концентраций глюкокортикоидов, чем субпопуляции T-хелперов и T-киллеров, а также B-клетки. Таким образом, в сравнительно низких концентрациях глюкокортикоиды оказывают скорее иммуностимулирующее действие, сдвигая соотношение T-хелпер/Т-супрессор в сторону преобладания Т-хелперной активности. В более высоких концентрациях глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, причём интенсивность иммуносупрессии прямо пропорциональна концентрации в крови и растёт практически линейно вплоть до уровней, в 100 раз превышающих физиологические.

Глюкокортикоиды усиливают нейтрофилопоэз и повышают содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови. Они также усиливают ответ нейтрофильного ростка костного мозга на ростовые факторы G-CSF и GM-CSF и на интерлейкины, уменьшают повреждающее действие лучевой и химиотерапии злокачественных опухолей на костный мозг и степень вызываемой этими воздействиями нейтропении. Благодаря этому эффекту глюкокортикоиды широко применяются в медицине при нейтропениях, вызванных химиотерапией и радиотерапией, и при лейкозах и лимфопролиферативных заболеваниях.

Глюкокортикоиды угнетают эозинофилопоэз и вызывают апоптоз зрелых эозинофилов крови, и тем самым снижают содержание эозинофилов в крови вплоть до полной анэозинофилии (отсутствия в пробе крови эозинофильных лейкоцитов).

Глюкокортикоиды также оказывают мощное противовоспалительное действие. Они тормозят активность различных разрушающих ткани ферментов — протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы, фосфолипазу А2 и др., тормозят синтез простагландинов, кининов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты. Они также понижают проницаемость тканевых барьеров и стенок сосудов, тормозят экссудацию в очаг воспаления жидкости и белка, миграцию лейкоцитов в очаг (хемотаксис) и пролиферацию соединительной ткани в очаге, стабилизируют клеточные мембраны, тормозят перекисное окисление липидов, образование в очаге воспаления свободных радикалов и многие другие процессы, играющие роль в осуществлении воспаления.

Также глюкокортикоидам свойственно мощное противоаллергическое действие. Оно также осуществляется многими разными механизмами: понижением продукции IgE-иммуноглобулинов, повышением гистамин-связывающей (гистаминопексической) способности крови, стабилизацией мембран тучных клеток и уменьшением высвобождения из них медиаторов аллергии, понижением чувствительности периферических тканей к гистамину и серотонину с одновременным повышением чувствительности к адреналину и др.

источник

— кортизол и кортикостерон— оказывают сходное действие в организме, но роль кортикостерона в регуляции обмена веществ много меньше.

Кортизол участвует в регуляции: 1) обмена углеводов, белков и жиров,

2) реакции организма на действие стресс-факторов (травма, инфекция и т.д.),

3) водно-электролитного обмена, 4) механизмов стабилизации артериального давления, 5) воспалительной реакции.

Долгое время оставалось неясным, как одно вещество может оказывать столь разные эффекты на различные физиологические процессы, но позднее было выяснено, что биологическое действие кортизола направлено на проницаемость клеточных мембран и на ферменты, причем действие на ферменты развивается в двух направлениях: влияние на активность ферментов и на их синтез de novo.

Важнейший из эффектов стероидов — влияние на синтез ферментов novo — осуществляется на уровне генов в органах-мишенях путем избирательной индукции синтеза специфических информационных РНК. Кроме того, эти гормоны стимулируют синтез рибосомной РНК, а также включение аминокислот, принесенных на транспортной РНК, в белок, синтезируемый в рибосоме.

Влияние кортизола на углеводный обмен. Глюкокортикоиды вызывают гипергликемию путем активации глюконеогенеза —- усиливая синтез ключевого фермента глюконеогенеза — фосфоэнолпируваткарбоксикиназы (ФЭПК-азы). Кроме того, кортизол активирует ряд других ферментов, в том числе глюкозо-6-фосфотазу. Кроме активации глюконеогенеза, кортизол препятствует усвоению глюкозы в некоторых тканях, тем самым также повышая гликемию. Помимо воздействия на синтез и активность ферментов глюконеогенеза, кортизол активирует этот процесс и другим путем: улучшением снабжения печени сырьем для синтеза глюкозы — аминокислотами, а также усилением их дезаминирования. Здесь следует также упомянуть, что для действия глюкагона и адреналина на гликогенолиз (мобилизацию гликогена из печени) необходим кортизол.

Влияние кортизола на белковый обмен. Глюкокортикоиды в необходимых случаях обеспечивают организм глюкозой за счет аминокислот, усиливая для этого распад (катаболизм) белков или ограничивая интенсивность включения аминокислот во вновь синтезируемые белки (антианаболический эффект). Катаболический эффект проявляется прежде всего на лимфоидной ткани (тимус, селезенка, лимфатические узлы).

Образующиеся аминокислоты попадают в печень, где подвергаются процессам дезаминирования и используются в качестве сырья для глюконеогенеза. Понятно, что с повышением интенсивности образования глюкозы увеличивается выведение азота с мочой.

Следует подчеркнуть, что действие на белковый обмен неодинаково в различных органах и тканях. В печени гормон усиливает синтез белка.

В частности, активируется синтез (и обмен) альбуминов. Характер изменения белкового обмена под влиянием глюкортикоидов зависит от исходного состояния и количества гормона в организме.

Действие кортизола на жировой обмен в основном опосредовано через углеводный обмен (гипергликемия активирует синтез триглицеридов и уменьшает катаболизм жировой ткани; увеличение отложения гликогена в печени уменьшает окисление жирных кислот в печени). При гиперкортицизме наблюдается гиперхолестеринемия, которая сопровождается повышением уровня лецитина.

Влияние кортизола на водно-электролитный обмен связано с его минера- локортикоидным действием, хотя оно и выражено в 500 раз слабее, чем у альдостерона. Под влиянием кортизола увеличивается клубочковая фильтрация. На уровне почечных канальцев кортизол по отношению к АДГ оказывает антагонистическое действие. Все это ведет к увеличению диуреза.

Роль кортизола в механизмах поддержания артериального давления в основном ограничивается пермиссивным действием: присутствие его делает возможным воздействие катехоламинов на сосудистую стенку и миокард. Длительное повышение уровня кортизола может привести к артериальной гипертонии, что связано с его минералокортикоидной активностью.

Действие кортизола на воспаление. Гормон уменьшает воспалительную реакцию, что является результатом следующих эффектов:

— уменьшает проницаемость капилляров благодаря подавлению гиа- луронидазы и тем самым уменьшает экссудацию,

— уменьшает выделение гистамина и кининов,

— подавляет размножение и активность фибробластов и образование коллагена; этим нарушается продуктивная, репаративная фаза воспаления.

источник

У женщин кора надпочечников служит также важным источником андрогенов, но при надпочечниковой недостаточности введение одних лишь глюко- и минералокортикоидов увеличивает среднюю продолжительность жизни до нормальной. Иными словами, надпочечниковые андрогены не являются жизненно необходимыми. Однако уровень дегидроэпиандростерона (главного надпочечникового андрогена) изменяется с возрастом, достигая максимума на третьем десятилетии жизни, а затем постепенно снижаясь. Кроме того, при многих хронических заболеваниях концентрация дегидроэпиандростерона в плазме крайне низка. На основании этого было выдвинуто предположение, что прием дегидроэпиандростерона может хотя бы отчасти смягчить симптомы старения. Обсуждалась необходимость применения дегидроэпиандростерона при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. По данным одного исследования, добавление дегидроэпиандростерона (50 мг внутрь один раз в сутки утром) к стандартной схеме заместительной терапии надпочечниковой недостаточности у женщин улучшает самочувствие и усиливает половое влечение (Arlt et al., 1999).

Эффекты кортикостероидов многочисленны и разнообразны. Они влияют на углеводный, белковый и липидный обмен, поддерживают водно-электролитный баланс и функции сердечно-сосудистой, иммунной, эндокринной и нервной систем, а также почек и скелетных мышц. Кроме того, каким-то не до конца выясненным путем глюкокортикоиды придают организму способность противостоять стрессу (например, при боли или резких изменениях окружающей среды). Без коры надпочечников выживание возможно лишь в специальных условиях: при достаточном и регулярном питании, потреблении относительно больших количеств поваренной соли и поддержании определенной температуры внешней среды.

До недавнего времени действие глюкокортикоидов разделяли на физиологическое (в нормальных физиологических концентрациях) и фармакологическое (в больших концентрациях). Согласно более поздним представлениям, основное фармакологическое действие глюкокортикоидов, а именно противовоспалительное и иммуносупрессивное, имеет место и в физиологических условиях. Многие медиаторы воспаления снижают сосудистый тонус и могли бы вызывать острую сердечно-сосудистую недостаточность, если бы не встречали противодействия со стороны эндогенных глюкокортикоидов. Эту гипотезу подтверждает резкое (по меньшей мере, десятикратное) возрастание суточной секреции глюкокортикоидов при выраженном стрессе. Кроме того, их фармакологические и многие физиологические эффекты опосредуются, по-видимому, одними и теми же рецепторами (см. ниже), поэтому побочное и лечебное действие различных глюкокортикоидов, назначаемых больному, не разделимы.

Действие кортикостероидов сложным образом связано с действием других гормонов. Например, в отсутствие катехоламинов, обладающих липолитическим действием, кортизол почти не влияет на скорость липолиза в липоцитах. И наоборот, в отсутствие глюкокортикоидов адреналин и норадреналин лишь очень слабо влияют на липолиз. Введение малой дозы глюкокортикоидов резко усиливает липолитическое действие катехоламинов. Это, скорее всего, связано с изменением синтеза белка под влиянием глюкокортикоидов. Такой эффект, облегчающий действие других гормонов, называют пермиссивным.

Кортикостероиды различаются по способности задерживать натрий в организме, влиянию на углеводный обмен (например, на отложение гликогена и глюконеогенез в печени) и противовоспалительному действию. В целом, жизнь животных, подвергнутых адреналэктомии, лучше поддерживают те кортикостероиды, которые активнее задерживают натрий (то есть кортикостероиды с высокой минералокортикоидной активностью). Влияние кортикостероидов на углеводный обмен (глюкокортикоидная активность) пропорционально их противовоспалительной активности. В то же время их минералокортикоидная активность не зависит от глюкокортикоидной и противовоспалительной активности. Как уже говорилось, минералокортикоидная и глюкокортикоидная (как и противовоспалительная) активность опосредованы разными рецепторами. Сравнительная активность глюкокортикоидов приведена в табл. 60.2.

Взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами, кортикостероиды регулируют экспрессию генов-мишеней и тем самым изменяют количество и спектр синтезируемых белков (рис. 60.5). Так как изменение в синтезе белка требует времени, большинство эффектов кортикостероидов проявляется не сразу, а лишь через несколько часов. Поэтому нельзя ожидать немедленного эффекта от введения глюкокортикоидов. Хотя под действием кортикостероидов экспрессия большинства генов-мишеней усиливается, описано и подавление экспрессии некоторых генов (см. ниже). В отличие от действия, опосредованного изменением экспрессии генов-мишеней, некоторые эффекты кортикостероидов возникают немедленно и связаны с влиянием этих гормонов на мембранные рецепторы (Christ et al., 1999).

Структура кортикостероидных рецепторов была выяснена с помощью молекулярного клонирования. Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству белков, опосредующих эффекты ряда небольших гидрофобных молекул, включая стероидные и тиреоидные гормоны, кальцитриол и ретиноиды (Mangelsdorf et al., 1995). Все эти белки содержат два консервативных домена: один из них, состоящий примерно из 70 аминокислотных остатков, имеет два участка связывания цинка (цинковые пальцы) и необходим для взаимодействия рецептора с определенными последовательностями ДНК, а второй, расположенный на С-конце молекулы, связывает гормон.

Как показано на рис. 60.5, глюкокортикоидные рецепторы до взаимодействия с гормоном не активны и расположены преимущественно в цитоплазме. Связывание гормона активирует рецептор и вызывает его перемещение в ядро клетки. Неактивный рецептор находится в комплексе с другими белками, включая белок теплового шока Hsp-90 (один из индуцируемых стрессом белков), белок теплового шока Hsp-70 и иммунофилин с молекулярной массой 56 000 -один из внутриклеточных белков, связывающих иммунодепрессанты циклоспорин и такролимус. Считается, что, взаимодействуя с гормонсвязывающим доменом глюкокортикоидного рецептора, белок теплового шока Hsp-90 способствует приобретению рецептором той конформации, которая необходима для связывания гормона.

После связывания гормона глюкокортикоидный рецептор освобождается от других белков, образует димер и перемещается в клеточное ядро, где и взаимодействует с определенными последовательностями ДНК на регуляторных участках генов-мишеней. Короткие последовательности ДНК, распознаваемые активированным рецептором, носят название глюкокортикоид-чувствительных регуляторных элементов и обеспечивают специфичность влияния глюкокортикоидов на экспрессию генов. Основу таких элементов составляет устойчивая последовательность, несовершенный палиндром ГГТАЦАХХХТТТЦТ (X — любой нуклеотид), с которым и связывается димер глюкокортикоидного рецептора. Сложные механизмы активирующего влияния рецептора на транскрипцию генов выяснены не полностью, но, по-видимому, включают его взаимодействие с кофакторами и белками, формирующими основу транскрипционного аппарата. Установлены также гены, транскрипция которых подавляется глюкокортикоидами (Webster and Cidlowski, 1999). Один из них — ген проопиомеланокортина, подавление транскрипции которого в кортикотропных клетках гипофиза — существенное звено в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В этом случае глюкокортикоидные рецепторы взаимодействуют с особым глюкокортикоид-чувствительным регуляторным элементом в промоторе гена проопиомеланокортина.

Без глюкокортикоидов и, вероятно, их рецепторов жизнь невозможна, но взаимодействие рецепторов с глюкокортикоид-чувствительными регуляторными элементами ДНК не столь необходимо. Это подтверждается данными о том, что трансгенные мыши, полностью лишенные глюкокортикоидных рецепторов, погибают сразу же после рождения, тогда как мыши, у которых дефекты рецепторов препятствуют их связыванию с ДНК. выживают (Reichardt et al., 1998). Отсюда следует, что важность глюкокортикоидных рецепторов определяется их взаимодействием с другими белковыми факторами транскрипции (Xu et al., 1999). Действительно, обнаружены белок-белковые взаимодействия этих рецепторов с факторами транскрипции NFkB и АР-1, которые регулируют экспрессию многих белков иммунной системы (McKay and Cidlowski, 1999). В результате подавляется экспрессия генов, кодирующих ряд цитокинов (регуляторных молекул, играющих ведущую роль в иммунных и воспалительных реакциях), и таких ферментов, как коллагеназа и стромелизины (предположительно играющих основную роль в деструкции суставов при артрите). Таким образом, противовоспалительная и иммуносупрессивная активность глюкокортикоидов во многом связана с подавлением экспрессии ряда генов.

Минералокортикоидные рецепторы также представляют собой лиганд-чувствительные регуляторы транскрипции, которые связываются с аналогичными (если не теми же) гормон-чувствительными регуляторными элементами ДНК. что и глюкокортикоидные рецепторы. Действие минералокортикоилных рецепторов изучено хуже, чем глюкокортикоидных, но основные принципы, по-видимому, в обоих случаях одинаковы: минералокортикоидные рецепторы также связываются с белком теплового шока Hsp-90 и также активируют транскрипцию определенных генов-мишеней. Различия в ДНК-связывающих доменах глюко-и минералокортикоидных рецепторов, которые могли бы объяснить разницу в активации генов-мишеней, пока не обнаружены. Эти рецепторы различаются по способности подавлять активирующее действие факторов транскрипции АР-1 на экспрессию генов (Pearce and Yamamoto, 1993). Таким образом, причина различного влияния этих рецепторов на клетки может заключаться в их неодинаковом взаимодействии с другими факторами транскрипции. Кроме того, минералокортикоидные рецепторы, в отличие от глюкокортикоидных, имеются лишь в некоторых тканях — в основном в почках (в дистальных извитых канальцах и корковом отделе собирательных трубочек), толстой кишке, слюнных и потовых железах, гиппокампе.

Альдостерон изменяет обмен натрия и калия преимущественно за счет влияния на главные клетки дистальных канальцев и собирательных трубочек, тогда как действие на секрецию Н+ осуществляется в основном через вставочные клетки. Недавние исследования позволили выяснить некоторые механизмы действия альдостерона на транспорт воды и электролитов. Связываясь с минералокортикоидными рецепторами в клетках-мишенях, альдостерон запускает цепь реакций, включающую быструю индукцию киназы, которая регулируется факторами сыворотки и глюкокортикоидами. Эта киназа фосфорилирует и активирует чувствительные к амилориду натриевые каналы в апикальной мембране эпителиальных клеток (Chen et al., 1999). Усиленный вход натрия стимулирует Na+,К+-АТФазу в базолатеральной мембране. Помимо такого быстрого действия альдостерон усиливает и синтез отдельных компонентов этих мембранных белков.

Дальнейшему выяснению роли минералокортикоидных рецепторов и их генов-мишеней в регуляции водно-электролитного баланса способствовало обследование больных с такими редкими генетическими нарушениями, как псевдогипоапьдостеронизм и синдром Лиддла. При псевдогипоальдосгеронизме, несмотря на повышенный уровень минералокортикоидов, наблюдаются симптомы дефицита минералокортикоидов (например, гиповолемия, артериальная гипотония, гиперкалиемия и метаболический ацидоз). Молекулярно-генетические исследования позволили выделить разные группы больных с этим заболеванием. У одних заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлено инактивирующими мутациями генов, кодирующих субъединицы чувствительных к амилориду натриевых каналов эпителиальных клеток. У других имеется аутосомно-доминантная форма псевдогипоальдостеронизма, вызванная инактивирующими мутациями гена минералокортикоидного рецептора (Geller et al., 1998). Синдром Лиддла, наследуемый аутосомно-доминантно, обусловлен активирующими мутациями генов чувствительных к амилориду натриевых каналов (Shimketsetal., 1994). Постоянная активация этих каналов приводит к артериальной гипертонии, гипокалиемии и метаболическому алкалозу, несмотря на низкие уровни ренина и альдостерона в плазме.

Специфичность действия кортикостероидов, не зависящая от рецепторов. Клонирование генов глюкокортикоидного и минера-локортикоидного рецепторов позволило обнаружить, что альдостерон (классический минералокортикоид) и кортизол (преимущественно глюкокортикоид) связываются с минералокортикоидным рецептором с равным сродством. Почему же минералокортикоидный рецептор взаимодействует именно с альдо-стероном, а не с глюкокортикоидами, уровень которых в крови гораздо выше? По крайней мере частичный ответ на этот вопрос дало открытие фермента 1 ip-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2, от которого и зависит специфичность действия кортикостероидов, особенно в почках, толстой кишке и слюнных железах. Этот фермент превращает глюкокортикоиды (например, кортизол) в 11-кето-производные (например, кортизон), не взаимодействующие с минералокортикоидными рецепторами, и тем самым препятствует действию глюкокортикоидов в тканях, чувствительных к минералокортикоидам (рис. 60.6). Альдостерон же, находящийся в организме преимущественно в форме полуацеталя, устойчив к действию 1 ф-гидроксистеро-иддегидрогеназы. В отсутствие этого фермента (что характерно для наследственного заболевания — синдрома мнимого избытка минералокортикоидов) находящийся в избытке кортизол действует на минералокортикоидные рецепторы, что приводит к тяжелой гипокалиемии и артериальной гипертонии. Симптомы избытка минералокортикоидов (в частности, артериальная гипертония) возникают также при ингибировании 11 β-гидро-ксистероиддегидрогеназы глициризиновой кислотой, содержащейся в лакрице.

Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на углеводный и белковый обмен. Можно считать, что они защищают глюкозозависимые ткани (такие, как головной мозг и сердце) от голодания. В печени глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез и накопление гликогена. В периферических тканях глюкокортикоиды подавляют утилизацию глюкозы, усиливают распад белка и активируют липолиз, что дает аминокислоты и глицерин, используемые для глюконеогенез а. Конечный результат сводится к повышению концентрации глюкозы в крови. Поэтому назначение глюкокортикоидов может усугубить нарушения углеводного обмена у больных сахарным диабетом и вызвать гипергликемию у лиц с предрасположенностью к этому заболеванию.

Механизм подавляющего действия глюкокортикоидов на утилизацию глюкозы периферическими тканями не совсем понятен. глюкокортикоиды снижают поглощение глюкозы жировой тканью, кожей, фибробластами, тимоцитами и нейтрофилами. Считается, что это связано с перемещением переносчиков глюкозы из клеточной мембраны внутрь клеток. Уменьшение поглощения глюкозы периферическими тканями сопровождается усилением катаболизма, что приводит к атрофии лимфоидной ткани, снижению мышечной массы, отрицательному азотистому балансу и истончению кожи.

Механизмы стимулирующего действия глюкокортикоидов на глюконеогенез также не совсем ясны. Аминокислоты, выделяемые рядом тканей под влиянием глюкокортикоидов, поступают в печень, где используются для глюконеогенеза и образования гликогена. В печени глюкокортикоиды усиливают синтез многих ферментов глюконеогенеза и метаболизма аминокислот, включая фосфоенолпируваткарбоксикиназу, глюкозо-6-фосфа-тазу и фруктозо-2,6-дифосфатазу. В регуляции экспрессии гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы принимают участие не только глюкокортикоиды, но и инсулин, глюкагон и катехоламины. Влияние всех этих гормонов на экспрессию гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы отражает сложность регуляции глюконеогенеза в организме.

Точно установлены два эффекта глюкокортикоидов на липидный обмен. Один из них — резкое перераспределение жира, наблюдающееся при гиперкортизолемии, характерной для синдрома Кушинга. Другой — усиление липолитического действия других факторов, например СТГ и β-адреностимуляторов, на липоциты (пермиссивное действие), что приводит к повышению уровня свободных жирных кислот. Перераспределение жира проявляется увеличением жировых отложений на шее (жировой горбик), лице (лунообразное лицо) и в надключичной области одновременно с потерей жира в конечностях.

Согласно одной из гипотез, липоциты туловища и конечностей различаются по чувствительности к инсулину и пермис-сивному действию глюкокортикоидов. Липоциты туловища особенно чувствительны к гиперинсулинемии, которая возникает в ответ на вызываемую глюкокортикоидами гипергликемию, тогда как липоциты конечностей менее чувствительны к инсулину, и в них под действием глюкокортикоидов и других гормонов усиливается липолиз.

По минералокортикоидной активности альдостерон намного превосходит все (остальные природные кортикостероиды. На это указывает сохранение водно-электролитного баланса у подвергнутых гипофизэктомии животных, у которых надпочечники не секретируют глюкокортикоиды. Минерало-кортикоиды усиливают реабсорбцию натрия, действуя на клетки дистальных канальцев и собирательных трубочек почек, и увеличивают экскрецию калия и Н+ с мочой. Можно считать, что альдостерон стимулирует обмен между ионами Na+ и К+ (или Н+), хотя молекулярный механизм перемещения этих ионов в почечных канальцах отличается от простого обмена одного катиона на другой.

Это действие на транспорт электролитов в почках и в других тканях (толстой кишке, слюнных и потовых железах) определяет физиологические и фармакологические эффекты минералокортикоидов. Поэтому для гипераль-достеронизма характерны задержка натрия, сопровождающаяся увеличением объема внеклеточной жидкости, нормальная или слегка повышенная концентрация натрия в плазме, гипокалиемия и алкалоз. Напротив, дефицит альдостерона сопровождается потерей натрия и уменьшением объема внеклеточной жидкости на фоне гипо-натриемии, гиперкалиемии и ацидоза. При хроническом гиперальдостеронизме наблюдается артериальная гипертония, тогда как дефицит альдостерона обусловливает артериальную гипотонию и может приводить к острой сердечно-сосудистой недостаточности. Из-за выпадения влияния минералокортикоидов на обмен электролитов в потовых железах больные с надпочечниковой недостаточностью в жару особенно предрасположены к потере натрия и воды с потом.

глюкокортикоиды также влияют на водно-электролитный баланс. Они необходимы для поддержания СКФ и функции почечных канальцев. глюкокортикоиды увеличивают почечную экскрецию воды; когда-то пробу с водной нагрузкой использовали для выявления надпочечниковой недостаточности. Задержка воды при первичной надпочечниковой недостаточности отчасти связана с повышенной секрецией АДГ, который стимулирует реабсорбцию воды в почках.

Помимо действия на транспорт одновалентных катионов и воды глюкокортикоиды влияют и на обмен кальция. Они каким-то образом препятствуют всасыванию кальция в кишечнике, одновременно усиливая его экскрецию почками. Сочетание этих эффектов приводит к снижению содержания кальция в организме. Сердечно-сосудистая система. Как уже отмечалось, действие кортикостероидов на сердечно-сосудистую систему связано прежде всего с изменением почечной экскреции натрия под влиянием минералокортикоидов. Это действие особенно ярко проявляется при первичном гиперальдостеронизме. Развивающаяся при этом расстройстве артериальная гипертония ведет к дальнейшему поражению сердечно-сосудистой системы, способствуя развитию атеросклероза, инсультов и гипертрофической кар-диомиопатии. Механизм артериальной гипертонии остается не совсем ясным, но низкосолевая диета может значительно снижать АД.

глюкокортикоиды повышают также чувствительность сосудов к другим вазоактивным веществам. При надпочечниковой недостаточности снижается реакция на нор-адреналин и ангиотензин 11. Это отчасти объясняют экспериментальные исследования, в которых показано, что глюкокортикоиды увеличивают число адренорецепторов в сосудистой стенке. Если надпочечниковая недостаточность обычно сопровождается артериальной гипотонией, то у больных с повышенной секрецией глюкокортикоидов (как при гипофизарном синдроме Кушинга) или у получающих синтетические глюкокортикоиды (даже почти лишенные минералокортикоидной активности) наблюдается артериальная гипертония.

Механизмы развития артериальной гипертонии под влиянием глюкокортикоидов не известны. Не ясно, в частности, связано ли повышение АД при синдроме Кушинга со стимуляцией глюкокортикоидных или минералокортикоидных рецепторов. При артериальной гипертонии на фоне избытка глюкокортикоидов низкосолевая диета обычно неэффективна (в отличие от артериальной гипертонии при гиперальдостеронизме).

Обнаружено и прямое действие альдостерона на сердце и сосуды. У крыс, которым вводили альдостерон, наблюдалась не только артериальная гипертония, но и кардиосклероз (Funderet al., 1997). Предполагается, что последний обусловлен не повышением АД, а прямым действием альдостерона на сердце, так как спиронолактон (блокатор минералокортикоидных рецепторов) предотвращал развитие кардиосклероза, не влияя на АД. Это объясняет (по крайней мере, частично) эффективность спи-ронолактона при сердечной недостаточности (Pitt et al., 1999). Скелетные мышцы. Пермиссивное действие кортикостероидов необходимо для нормальной работы скелетных мышц; снижение работоспособности — одно из основных проявлений надпочечниковой недостаточности. Первичная надпочечниковая недостаточность часто сопровождается мышечной слабостью и утомляемостью, которые, как считают, вызваны нарушением кровообращения. Однако работа мышц страдает и при избытке глюко-и минералокортикоидов. Мышечная слабость при первичном гиперальдостеронизме связана в основном с ги-покалиемией, а не с прямым влиянием минералокортикоидов на скелетные мышцы. В основе же атрофии скелетных мышц при хроническом избытке глюкокортикоидов (будь то вследствие глюкокортикоидной терапии или эндогенной гиперкортизолемии) лежат неизвестные механизмы. Этот эффект, получивший название стероидной миопатии, отчасти объясняет слабость и утомляемость, характерные для синдрома Кушинга (см. ниже). ЦНС. Многие влияния кортикостероидов на ЦНС опосредованы действием этих гормонов на АД, а также на уровень глюкозы и электролитов в плазме. Изучение распределения и функции рецепторов стероидных гормонов в головном мозге способствовало выявлению и прямого действия кортикостероидов в ЦНС, проявляющегося изменениями настроения, поведения и возбудимости головного мозга.

При первичной надпочечниковой недостаточности иногда наблюдаются различные изменения психики, в том числе апатия, депрессия и раздражительность, порой развивается явный психоз. Заместительная глюкокортикоидная терапия приводит к исчезновению этих симптомов. Существенное клиническое значение имеют и реакции ЦНС на введение глюкокортикоидов. У большинства больных при этом улучшается настроение, что дает ощущение благополучия, несмотря на продолжающуюся болезнь. Иногда возникают более глубокие изменения поведения, включая эйфорию, бессонницу, беспокойство и психомоторное возбуждение. У меньшего, но все же значительного числа больных, получающих глюкокортикоиды, развиваются тревожное состояние, депрессия или даже явный психоз. При синдроме Кушинга неврозы и психозы довольно часты. После отмены глюкокортикоидов или излечения синдрома Кушинга эти нарушения обычно исчезают.

Механизмы влияния кортикостероидов на активность нейронов не известны, но важно подчеркнуть, что возбудимость нейронов может зависеть от местной продукции стероидов (называемых нейростероидами) в головном мозге (Baulieu, 1998). У грызунов глюкокортикоиды повреждают нейроны гиппокампа, приводя к ухудшению памяти (Lupien and McEwan, 1997). У человека также обнаружена связь между высоким базальным уровнем кортизола и атрофией гиппокампа с ухудшением памяти (Lupien et al., 1998). Если эти результаты удастся подтвердить, они будут иметь важное значение для профилактики возрастного ослабления памяти и оправдают применение средств, уменьшающих влияние глюкокортикоидов на нейроны гиппокампа при старении.

источник