В 1 л раствора содержится:
активное вещество: Гепарин натрия — 5000000 ME
вспомогательные вещества: Спирт бензиловый, натрия хлорид, вода для инъекций.
Прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
антикоагулянт прямого действия
Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.
Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III — ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X).
Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием.
Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.
У больных с ИБС (ишемической болезнью сердца) (в комбинации с АСК (ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда.
В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых — для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.
При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном — через 15-30 мин, при подкожном — через 20-60 мин, после ингаляции максимум эффекта — через сутки; продолжительность антикоагулянтного эффекта соответственно — 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед, терапевтический эффект — предотвращение тромбообразования — сохраняется значительно дольше.
Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромбический эффект гепарина.
Фармакокинетика
После подкожного введения ТСmах — 4-5 ч. Связь с белками плазмы — до 95%, объем распределения очень маленький — 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает в плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Т½ — 1-6 ч (в среднем 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях.
Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизменном виде. Не выводится посредством гемодиализа.
Тромбозы, тромбоэмболии (профилактика и лечение), предупреждение свертывания крови (в сердечно-сосудистой хирургии), тромбозы коронарных сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, послеоперационный период у больных с тромбоэмболиями в анамнезе.
Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения.
Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающаяся аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма, особенно черепно-мозговая), эрозивно-язвенные поражения, опухоли и полипы ЖКТ (желудочно-кишечного тракта); подострый бактериальный эндокардит; выраженные нарушения функции печени и почек; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; геморрагический инсульт; недавно проведенные операции на головном мозге и позвоночнике, глазах, предстательной железе, печени или желчевыводящих путях; состояния после пункции спинного мозга, пролиферативная диабетическая ретинопатия; заболевания, сопровождающиеся снижением времени свертывания крови; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), беременность, период лактации; тромбоцитопения; повышенная проницаемость сосудов; легочное кровотечение.
С осторожностью
Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК (внутриматочная контрацепция), активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН (хроническая почечная недостаточность), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).
Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде подкожных или внутривенных инъекций.
Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, составляет 5000 ME и вводится внутривенно, после чего лечение продолжается, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.
Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:
- при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 15 МЕ/кг массы тела в час, разводя гепарин в 0,9% растворе NaCl;
- при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ME гепарина каждые 4-6 ч;
- при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 ME или каждые 8 ч по 8000-10000 ME.
Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью коррекции последующей дозы. Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки, в виде исключения можно использовать и другие места введения (плечо, бедро).
Антикоагулянтный эффект гепарина считается оптимальным, если время свертывания крови удлиняется в 2-3 раза по сравнению с нормальным показателем, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ).
Пациентам, находящимся на экстракорпоральном кровообращении, гепарин назначается в дозе 150-400 МЕ/кг массы тела или 1500-2000 МЕ/500 мл консервированной крови (цельная кровь, эритроцитарная масса).
Пациентам, находящимся на диализе, коррекция дозы проводится по результатам коагулограммы.
Детям препарат вводят внутривенно капельно: в возрасте 1-3 мес -800 МЕ/кг/сут, 4-12 мес — 700 МЕ/кг/сут, старше 6 лет — 500 МЕ/кг/сут под контролем АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени).
Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.
Другие потенциальные побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту, снижение аппетита, рвоту, диарею, боли в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию.
В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения (6% больных) с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 10 9 /л до 150х10 9 /л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80х10 9 /л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).
На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.
При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая аллопеция.
На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности «печеночных» трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; обратимая задержка калия в организме; ложное снижение уровня холестерина; ложное повышение уровня глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста).
Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение.
Кровотечения: типичные — из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в т.ч. надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).
Симптомы: признаки кровотечения.
Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). Надо иметь ввиду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.
Перед любыми хирургическими вмешательствами, с применением гепарина, не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты (например, дикумарины) и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол), так как они могут усилить кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде.
Одновременное применение аскорбиновой кислоты, антигистаминных препаратов, дигиталиса или тетрациклинов, алкалоидов спорыньи, никотина, нитроглицерина (внутривенное введение), тироксина, АКТГ (аденокортикотропного гормона), щелочных аминокислот и полипептидов, протамина может снижать действие гепарина. Декстран, фенилбутазон, индометацин, сульфйнпиразон, пробенецид, внутривенное введение этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина. Гепарин замещает фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками. Обоюдное снижение эффективности происходит при одновременном применении трициклических антидепрессантов, т.к. они могут связываться с гепарином.
Из-за потенциально возможной преципитации активных ингредиентов гепарин не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.
Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара.
Контроль за количеством тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. «Побочные эффекты»).
Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении.
Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить.
При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует использовать другие антитромботические средства.
Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны использоваться альтернативные методы лечения почечной недостаточности.
Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III.
Хотя гепарин не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при назначении в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями.
Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 часов после родов. Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время).
У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость.
При использовании гепарина у больных с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление.
Перед началом терапии гепарином всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением использования низких доз.
Пациентам, которых переводят на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина следует продолжать до тех пор, пока результаты время свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не будут находиться в терапевтическом диапазоне.
Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций.
Если возникает массивное кровотечение, следует отменить гепарин и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие использования гепарина минимальна; Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина.
Протамина сульфат является специфическим антидотом гепарина. Один мл протамина сульфата нейтрализует 1000 ME гепарина. Дозы протамина должны корригироваться в зависимости от результатов коагулограммы, так как избыточное количество этого препарата само по себе может спровоцировать кровотечение.
Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл по 5 мл в ампулах или флаконах.
По 5 мл в ампулы нейтрального стекла или по 5 мл во флаконы нейтрального стекла. По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению, ножом или скарификатором ампульным помещают в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно, ножами или скарификаторами ампульными (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона.
При упаковке ампул с насечками, кольцами или точками надлома ножи или скарификаторы ампульные не вкладывают.
По 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона.
Список Б. В защищенном от света месте, при температуре 12-15°С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
источник
Описание актуально на 04.08.2016
- Латинское название: Heparin
- Код АТХ: C05BA03
- Действующее вещество: Гепарин натрия (Heparin sodium)
- Производитель: Синтез ОАО, Муромский приборостроительный завод, Татхимфармпрепараты, Микроген НПО ФГУП, Армавирская биофабрика, Славянская аптека ФК ООО, Московский эндокринный завод (Россия), Белмедпрепараты РУП (Республика Беларусь)
Раствор для инъекций содержит гепарин натрия в концентрации 5 тыс. ЕД/мл. В качестве вспомогательных компонентов в состав препарата входят хлорид натрия, бензиловый спирт, вода д/и.
В 1 грамме геля содержится 1 тыс. ЕД гепарина натрия, а также вспомогательные компоненты: 96%-ный этанол, карбомер, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, диетаноламин, метил- и пропилпарабен (добавки Е 218, Е 216), масло лаванды и очищенная вода.
- Гель для наружного применения 1 тыс. ЕД/г (код АТХ — C05BA03). Тубы 30 г.
- Раствор д/и 5 тыс. ЕД/мл по 1 и 2 мл в ампулах №10, по 2 и 5 мл в ампулах №5, по 5 мл в флаконах №1 и №5.
Фармакологическая группа: антикоагулянты.
Группа препарата Гепарин, выпускаемого в форме геля: средства для лечения заболеваний ССС.
Группа препарата Гепарин, выпускаемого в инъекционной форме: средства, влияющие на кровь и кроветворение.
Содержащийся в препарате Heparin sodium оказывает антитромботическое действие, замедляет агрегацию и адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов; уменьшает спазм стенки и степень проницаемости сосудов; способствует улучшению коллатерального кровообращения.
Гепарин (МНН: Heparin) — это кислый мукополисахарид с Mr около 16 кДа. Антикоагулянт прямого действия, способствующий замедлению образования фибрина.
Брутто-формула гепарина — C12H19NO20S3.
Механизм действия гепарина основывается в первую очередь на его связывании с АТ III (своим плазменным кофактором). Являясь физиологическим антикоагулянтом, он потенциирует способность АТ III подавлять активированные факторы свертывания (в частности, IХа, Ха, ХIа, ХIIа).
В случае применения в высоких концентрациях гепарин также подавляет активность тромбина.
Подавляет активированный фактор X, который участвует во внутренней и во внешней системе свертывания крови.
Действие проявляется при использовании значительно меньших доз гепарина, чем требуется для ингибирования активности коагуляционного фактора II (тромбина), который способствует образованию фибрина из плазменного белка фибриногена.
Это является обоснованием возможности применения малых доз гепарина (подкожно) в профилактических целях, а больших — для лечения.
Гепарин не является фибринолитиком (т.е. способен растворять тромбы), однако может уменьшать размеры тромба и приостанавливать его увеличение. Таким образом, тромб частично растворяется под действием фибринолитических ферментов природного происхождения.
Подавляет активность фермента гиалуронидазы, способствует уменьшению активности сурфактанта в легких.
Снижает риск развития ИМ, острых тромбозов артерий миокарда и внезапной смерти. В малых дозах эффективен для профилактики ВТЭ, в высоких — при венозном тромбозе и эмболиях легочных сосудов.
Дефицит АТ III в месте тромбоза или плазме может уменьшить выраженность антитромботического эффекта препарата
При наружном применении средство оказывает местное противоэкссудативное, антитромботическое и умеренное противовоспалительное действие.
Способствует активации фибринолитических свойств крови, ингибирует активность гиалуронидазы, блокирует образование тромбина. Постепенно высвобождаясь из геля и проходя через кожу, гепарин способствует уменьшению воспаления и оказывает антитромботическое действие.
При этом у пациента улучшается микроциркуляция и активируется тканевой обмен и, как следствие этого, ускоряются процессы рассасывания тромбов и гематом, а также уменьшается отечность тканей.
При наружном применении всасывание незначительно.
После введения под кожу TCmax — 4-5 часов. До 95% вещества находится в связанном с плазменными белками состоянии, Vр — 0.06 л/кг (вещество не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с плазменными белками).
Через плацентарный барьер и в грудное молоко не проникает.
Метаболизируется в печени. Вещество характеризуется быстрой биологической инактивацией и кратковременностью действия, что объясняется участием в его биотрансформации антигепаринового фактора и связыванием гепарина с системой макрофагов.
Т1/2 — 30-60 минут. Выделяется почками. В неизмененном виде до 50% вещества может выводиться только в случае применения высоких доз. Посредством гемодиализа не выводится.
Гель Гепарин применяется для лечения и профилактики тромбофлебита поверхностных вен, флебита (постинъекционного и постинфузионного), лимфангита, поверхностного перифлебита, слоновости, локализованных инфильтратов, ушибов, отеков и травм (в том числе мышц, суставов, сухожилий), поверхностного мастита, подкожных гематом.
Уколы Гепарина назначают при тромбозе глубоких вен, артерий миокарда, почечных вен, ТЭЛА, тромбофлебите, мерцательной аритмии (в том числе, если нарушение сердечного ритма сопровождается эмболизацией), нестабильной стенокардии, ДВС-синдроме, остром ИМ, митральном пороке сердца (профилактика образования тромбов), бактериальном эндокардите, гемолитикоуремическом синдроме, волчаночном нефрите, гломерулонефрите, для профилактики и лечения микротромбообразования и нарушений микроциркуляции.
В профилактических целях препарат применяют в ходе хирургических вмешательств, при которых используются экстракорпоральные методы кровообращения, при проведении цитафереза, перитонеального диализа, гемодиализа, форсированного диуреза, гемосорбции, при промывании венозных катетеров.
При введении Гепарина в/в свертывание крови замедляется почти сразу, при введении в мышцу — через 15-30 минут, при введении под кожу — через 20-60 минут, при ингаляционном способе применения эффект наиболее выражен через сутки.
Гепарин содержащие мази (Гепарин, Гепарин-Акригель 1000 и др.) противопоказаны при гиперчувствительности к содержащимся в них компонентам, а также при заболеваниях, сопровождающихся язвенно-некротическими процессами, и травмах, которые сопровождаются нарушениями целостности кожного покрова.
С осторожностью гель (мазь) Гепарин следует использовать при тромбоцитопении и повышенной склонности к кровоточивости.
Противопоказания к применению инъекционной формы препарата:
- гиперчувствительность;
- сопровождающиеся повышенной кровоточивостью болезни (васкулит,гемофилия и пр.);
- кровотечение;
- расслоение аорты, внутричерепная аневризма;
- антифосфолипидный синдром;
- черепно-мозговая травма;
- геморрагический инсульт;
- неконтролируемая АГ;
- цирроз печени, сопровождающийся патологическим изменением вен пищевода;
- угрожающий выкидыш;
- менструальный период;
- беременность;
- роды (в том числе недавние);
- период лактации;
- эрозивно-язвенные поражения желудка и кишечного тракта;
- перенесенные в недавнем прошлом хирургические вмешательства на предстательной железе, мозге, глазах, желчных путях и печени, а также состояние после люмбальной пункции.
С осторожностью следует назначать инъекции Гепарина пациентам с поливалентной аллергией (в том числе бронхиальной астмой), сахарным диабетом, артериальной гипертензией, активном туберкулезе, эндо- и перикардите, ХПН, печеночной недостаточности; пациентам, которым предстоит проведение стоматологических манипуляций или лучевой терапии; лицам старше 60 лет (особенно женщинам); женщинам, использующим ВМК.
При наружном применении Heparin sodium может вызывать гиперемию кожи и реакции гиперчувствительности.
При введении раствора возможны:
- Реакции гиперчувствительности (лекарственная лихорадка, гиперемия кожного покрова, ринит, ощущение жара в подошвах, крапивница, кожный зуд, коллапс, бронхоспазм, анафилактический шок).
- Головные боли, головокружение, диарея, снижение аппетита, тошнота, рвота;
- Тромбоцитопения (примерно у 6% пациентов), иногда (редко) — с летальным исходом. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) сопровождается: артериальным тромбозом, некрозом кожи и гангреной, инсультом, инфарктом миокарда. В случае тяжелой ГИТ (когда количествотромбоцитовснижается вдвое от первоначального числа или ниже 100 тысяч/мкл) введение гепарина следует незамедлительно прекратить.
- Местные реакции (гематома, гиперемия, боль, изъязвление, раздражение в месте введения, кровотечение).
- Кровотечения. Типичными считаются — из мочевых путей и ЖКТ, в областях, которые подвергаются давлению, в месте введения препарата, из операционных ран. Также возможны кровоизлияния в различных внутренних органах: в ретроперитонеальное пространство, желтое тело, надпочечники и т.д..
На фоне длительного применения Гепарина развиваются приходящая алопеция, остеопороз, гипоальдостеронизм, кальцифицируются мягкие ткани, случаются спонтанные переломы костей, увеличивается активность трансаминаз печени.
Гепарин в ампулах назначают в виде:
- регулярных инъекций в вену;
- непрерывной инфузии;
- подкожно (уколы в живот).
В профилактических целях гепарин натрия вводят подкожно по 5 тысяч МЕ/сут., выдерживая по 8-12 часов между инъекциями (для предупреждения тромбозов пациенту 2 р./сут. вводят по 1 мл раствора под кожу живота)..
В лечебных целях раствор вливают внутривенно (метод введения — капельная инфузия). Доза — 15 МЕ/кг/ч (то есть взрослому человеку со средней массой тела назначают 1 тыс. МЕ/ч).
Для достижения быстрого антикоагулянтного эффекта больному в/в струйно вводят 1 мл раствора непосредственно перед инфузией. Если введение в вену по какой-то причине невозможно, то лекарство вводят под кожу 4 р./сут. по 2 мл.
Высшая суточная доза — 60-80 тыс. МЕ. Применять Гепарин в указанной дозе более 10 дней разрешается только в исключительных случаях.
Детям раствор вводят в вену капельно. Дозу подбирают в зависимости от возраста: в возрасте от 1 до 3 месяцев суточная доза — 800 МЕ/кг, от 4 месяцев до года — 700 МЕ/кг, детям старше 6-ти лет назначают (под контролем АЧТВ) 500 МЕ/кг/сут.
Подкожные уколы делают, как правило, в передне-латеральную стенку живота (если это невозможно, допускается ввести лекарство в верхнюю область бедра/плеча).
Для инъекции используют тонкую иглу.
Первый укол делают за 1-2 часа до начала операции; в послеоперационном периоде препарат продолжают вводить в течение 7-10 дней (если в этом есть необходимость — дольше).
Лечение начинают со струйного введения в вену 5 тыс.МЕ гепарина, после чего раствор продолжают вводить с использованием в/в инфузии (для разведения лекарства берут раствор NaCl 0,9%).
Поддерживающие дозы рассчитываются в зависимости от способа применения.
Алгоритм введения Гепарина следующий:
- За 15-20 минут до введения препарата к месту укола в области живота прикладывают холод (это позволит снизить вероятность образования кровоподтеков).
- Процедуру выполняют с соблюдением правил асептики.
- Иглу вводят в основание складки (складку до окончания введения лекарства удерживают между большим и указательным пальцами) под углом 90°.
- Двигать кончиком иглы после введения или отводить назад поршень нельзя. В противном случае возможно повреждение тканей и образование гематом.
- Вводить раствор следует медленно (для снижения болевых ощущений и во избежание повреждения тканей).
- Иглу выводят легко, под тем же углом, под которым она вводилась.
- Протирать кожу не нужно, место инъекции слегка а слегка прижимают стерильным сухим тампоном (тампон удерживают в течение 30-60 сек.).
- Рекомендуется чередовать анатомические участки для инъекций. Участки, в которые в течение недели делают уколы должны быть на расстоянии 2,5 см друг от друга.
Гель применяют в качестве наружного средства. Наносить его на пораженный участок следует от 1 до 3 р./сут.. Разовая доза — столбик длиной от 3 до 10 см.
При тромбозе геморроидальных вен препарат применяют ректально.
Пропитанные гелем прокладки из хлопчатобумажной ткани накладывают на воспаленные узлы и фиксируют повязкой. Пропитанные гелем тампоны вводят в задний проход. Лечение длится обычно 3-4 дня.
При язве голени мазь осторожно наносят на воспаленную кожу вокруг язвы.
Кратность применений — 2-3 р./день. Лечение продолжают до исчезновения воспалительных явлений. Обычно курс длится от 3 до 7 дней. Вопрос о необходимости проведения более длительного курса решает врач.
Другие гепарин содержащие мази применяются аналогичным образом (так, например, инструкция на Гепарин-Акригель 1000 практически не отличается от инструкции на гель Гепарин или гель Лиотон 1000).
Для лечения геморроя (наружного и внутреннего), трещин ануса, тромбофлебита вен заднего прохода, а также для снятия зуда и устранения экземы в области ануса в качестве альтернативы Гепариновой мази могут используются свечи от геморроя (например, Гепатромбин Г).
Гепарин выпускается только в форме раствора, мази или геля (гель в отличие от мази содержит большее количество активно действующего вещества и лучше впитывается в кожу).
Таблетки с гепарином не выпускаются, поскольку гепарин практически не всасывается из пищеварительного тракта.
Симптомами передозировки при парентеральном применении являются кровотечения различной степени тяжести.
Лечение: при малых кровотечениях, спровоцированных передозировкой препарата, достаточно прекратить его применение. Если кровотечение обширное, для нейтрализации избытка гепарина используют протамина сульфат (1 мг на 100 МЕ гепарина).
Следует учитывать, что гепарин выводится быстро. Таким образом, если протамина сульфат назначен через 30 минут после предыдущей дозы гепарина, его нужно вводить в половинной дозе; высшая доза протамина сульфата — 50 мг.
Посредством гемодиализа не выводится.
Случаи передозировки при наружном применении средства не описаны. Из-за низкой системной абсорбции препарата передозировка считается маловероятной. При длительном применении на обширных поверхностях возможны геморрагические осложнения.
Лечение: отмена препарата, при необходимости применение однопроцентного раствора протамина сульфата (антагонист гепарина).
Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, непрямые антикоагулянты, снижающие образование витамина К кишечной микрофлорой антибиотики, НПВС, дипиридамол, АСК и прочие снижающие агрегацию тромбоцитов средства усиливают действие гепарина.
Ослаблению действия способствуют: сердечные гликозиды, алкалоиды спорыньи, фенотиазины, антигистаминные ЛС, никотин, этакриновая и никотиновая кислоты, нитроглицерин (в/в введение), АКТГ, тетрациклины, щелочные аминокислоты и полипептиды, тироксин, протамин.
Нельзя смешивать раствор в одном шприце с другими лекарственными средствами.
При местном применении противосвертывающее действие препарата усиливается при использовании геля в комбинации с антиагрегантами, НПВС, антикоагулянтами. Тетрациклин, тироксины, никотин и антигистаминные средства снижают действие гепарина.
Гель является средством безрецептурного отпуска, для приобретения раствора необходим рецепт.
Рецепт Гепарина на латинском (образец):
Rp: Heparini 5 ml
D. t. d. N. 5
S. В/в по 25 000 ЕД, предварительно содержимое флакона развести в изотоническом растворе NaCl.
Ампулы с раствором должны храниться В сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте.
Гель должен храниться в недоступном для детей месте при температуре ниже 25˚С. Срок годности после открытия — 28 сут..
Из-за риска образования гематом в месте инъекции раствор не следует вводить в мышцу.
Раствор может приобретать желтоватый оттенок, что не влияет на его активность или переносимость.
При назначении препарата в лечебных целях, дозировку следует подбирать с учетом значения АЧТВ.
Во период лечения препаратом не следует проводить биопсию органов и вводить в/м другие лекарства.
Для разведения раствора может использоваться только 0.9% раствор NaCl.
Гель не должен наноситься на слизистые оболочки и на открытые раны. Кроме того, его не используют при наличии гнойных процессов. Применение мази не рекомендуется при ТГВ.
Нефракционированным называют Гепарин со средней молекулярной массой 12-16 тыс. дальтон, который выделяют из бычьего легкого или слизистой оболочки кишечного тракта свиней. Используют его в производстве ЛС, которые оказывают местное и системное действие (гепарин содержащие мази и растворы для парентерального введения).
Препарат за счет взаимодействия с АТ III (опосредованно) подавляет основной фермент свертывающей системы крови, а также другие факторы свертывания, и это в свою очередь приводит к антитромботическому и антикоагуляционному эффектам.
Эндогенный гепарин в человеческом организме можно обнаружить в мышцах, слизистой кишечника, легких. По структуре он является смесью фракций гликозаминогликанов, которые состоят из сульфатидных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты с молекулярной массой от 2 до 50 тысяч дальтон.
Фракционированные (низкомолекулярные) гепарины получают путем ферментативной или химической деполимеризации нефракционированного. Такой Гепарин состоит из полисахаридов со средней молекулярной массой — 4-7 тыс. дальтон.
НМГ характеризуются как слабые противосвертывающие и высокоэффективные антитромботические средства прямого действия. Действие таких препаратов направлено на компенсацию процессов гиперкоагуляции.
НМГ начинает действовать сразу же после введения, при этом его антитромботическое действие является выраженным и пролонгированным (препарат вводят всего 1 р./сут.).
Классификация низкомолекулярных Гепаринов:
- препараты, применяемые для профилактики тромбозов/тромбоэмболий (Кливарин, Тропарин и т.д.);
- препараты, применяемые для лечения нестабильной стенокардии и ИМ без патологического зубца Q, тромбозов и тромбоэмболий, острого ТГВ, ТЭЛА (Фрагмин, Клексан,Фраксипарин);
- препараты, применяемые для лечения тяжелого тромбоза вен (Фраксипарин Форте);
- препараты, применяемые для профилактики тромбообразования коагуляции при проведении гемофильтрации и гемодиализа (Фраксипарин, Фрагмин, Клексан).
Аналоги геля: Гепарин-Акригель 1000, Лиотон 1000, Лавенум, Тромблесс.
Дженерики инъекционной формы: Гепарин Дж, Гепарин-Ферейн, Гепарин-Сандоз.
Препараты с близким механизмом действия: таблетки — Пиявит, Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф; раствор — Ангиофлюкс, Гемапаксан, Антитромбин III человеческий, Вессел Дуэ Ф, Флюксум, Анфибра, Фраксипарин, Эниксум.
Раствор Гепарин беременным женщинам не противопоказан. Однако, несмотря на то, что активное вещество препарата не проникает в молоко, применение его у кормящих матерей в отдельных случаях приводило к быстрому (в течение 2-4 недель) развитию остеопороза и повреждению позвоночника.
Целесообразность применения должна решаться индивидуально с учетом соотношения риск для плода/польза для матери.
Данные о применении геля при беременности и в период лактации отсутствуют.
Гепарин — это эффективное и хорошо изученное антитромботическое средство, механизм действия которого заключается в подавлении активности тромбина, катализирующего биотрансформацию фибриногена в фибрин и ряд других реакций в системе гемостаза.
Чаще всего в Интернете обсуждается наружное применение гелевой и мазевой форм препарата. Отзывы о гепарин содержащих мазях и гелях (в частности, отзывы о Гепарин Акригель 1000) в подавляющем большинстве положительные: такие препараты действительно помогают при ушибах, тромбофлебите и геморрое, а также хорошо убирают локализованные инфильтраты.
Средняя цена уколов Гепарина в украинских аптеках — от 180 до 226 грн (ампулы 5 мл, №5). Купить мазь Гепарин можно в среднем за 35 грн. Цена Гепарин Акригель 1000 в Украине — около 250 грн.
В российских аптеках гепарин натрия в ампулах можно приобрести за 360-550 руб.. Цена геля Гепарин — 260-300 руб.
источник
Раствор для в/в и п/к введения бесцветный или светло-желтый.
| 1 мл | |
| гепарин натрия | 5 000 МЕ |
Вспомогательные вещества: бензиловый спирт — 9 мг, натрия хлорид — 3.4 мг, вода д/и до 1 мл.
5 мл — ампулы (5) — пачки картонные.
5 мл — флаконы (5) — пачки картонные.
5 мл — ампулы (10) — пачки картонные.
5 мл — флаконы (10) — пачки картонные.
5 мл — ампулы (50) — коробки картонные (для стационаров).
5 мл — флаконы (50) — коробки картонные (для стационаров).
5 мл — ампулы (100) — коробки картонные (для стационаров).
5 мл — флаконы (100) — коробки картонные (для стационаров).
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор.
Вспомогательные вещества: бензиловый спирт 9 мг, натрия хлорид 3.4 мг, вода д/и до 1 мл.
5 мл — флаконы стеклянные (1) — пачки картонные.
5 мл — флаконы стеклянные (5) — упаковки контурные пластиковые (1) — пачки картонные.
5 мл — флаконы стеклянные (5) — упаковки контурные пластиковые (2) — пачки картонные.
5 мл — флаконы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
5 мл — флаконы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
5 мл — ампулы стеклянные (5) — упаковки контурные пластиковые (1) — пачки картонные.
5 мл — ампулы стеклянные (5) — упаковки контурные пластиковые (2) — пачки картонные.
5 мл — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
5 мл — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
5 мл — флаконы стеклянные (5) — пачки картонные со вставкой разделительной.
5 мл — флаконы стеклянные (10) — пачки картонные со вставкой разделительной.
5 мл — ампулы стеклянные (5) — пачки картонные со вставкой разделительной.
5 мл — ампулы стеклянные (10) — пачки картонные со вставкой разделительной.
5 мл — флаконы стеклянные (5) — упаковки контурные пластиковые (10) — коробки картонные (для стационаров).
5 мл — флаконы стеклянные (5) — упаковки контурные пластиковые (20) — коробки картонные (для стационаров).
5 мл — ампулы стеклянные (5) — упаковки контурные пластиковые (10) — коробки картонные (для стационаров).
5 мл — ампулы стеклянные (5) — упаковки контурные пластиковые (20) — коробки картонные (для стационаров).
Механизм действия гепарина натрия основан, прежде всего, па его связывании с антитромбином III, который является естественным ингибитором активированных факторов свертывания крови — IIа (тромбина), IХа, Ха, ХIа и ХIIа. Гепарин натрия связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбина III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Ха, ХIа и ХIIа и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина натрия с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит oт длины и состава молекулы (для связывания гепарина натрия с антитромбином III необходима пента-сахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатированный глюкозамин).
Наибольшее значение имеет способность гепарина натрия в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания IIа (тромбин) и Ха. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Ха к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9-1.1. Гепарин натрия снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует, таким образом, развитию стаза. Гепарин натрия способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Гепарин натрия замедляет гиперплазию гладких мышц, активирует липопротеинлипазу и, таким образом, оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза.
Гепарин натрия связывает некоторые компоненты системы комплемента, снижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин (то есть обладает противоаллергическим эффектом). Гепарин натрия увеличивает почечный кровоток, повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин натрия может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, PНK-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина натрия остается неопределенным и недостаточно изученным.
При остром коронарном синдроме без стойкого подтема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подтема сегмента ST) гепарин натрия в комбинации с ацетилсалициловой кислотой снижает риск развития инфаркта миокарда и смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента SТ на ЭКГ гепарин натрия эффективен при первичной чрескожиой коронарной реваскуляризации в комбинации с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации).
В высоких дозах гепарин натрия эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе, в малых — эффективен для профилактики венозных тромбоэмболии, в том числе, после хирургических операций.
После внутривенного введения действие препарата наступает практически сразу, не позднее 10-15 минут и длится недолго — 3-6 ч. После подкожного введения действие препарата начинается медленно — через 40-60 мин, но длится 8 ч. Дефицит антитромбина III в плазме крови или в месте тромбоза может уменьшить аитикоагулянтный эффект гепарина натрия.
источник
Группа гепарина – класс лекарственных средств, угнетающих активность циркулирующих в крови факторов свертывания крови.
Джей Маком Лин в 1922 г. открыл антикоагулянт гепарин (от греч. гепар – «печень», гепарин извлекался преимущественно из печени), который сначала стал лабораторным реактивом в предотвращении свертыванию при процедурах взятия крови.
В 1924 г. Массон начал ставить эксперименты над добровольцами для проверки антикоагуляционного эффекта гепарина.
В 1935 г. Маррей и Крафоорд независимо друг от друга начали первые клинические испытания гепарина как средства лечения послеоперационных тромбозов.
В 1949 г. выпущен препарат «Гепарин Шоаи», исследования которого были начаты в трех направлениях: систематическая профилактика тромбозов вен, лечение тромбозов вен и геморрагий. В 1966 г. создан «Кальципарин» – первый концентрированный гепарин, который использовался для подкожных инъекций, что позволило вводить его в меньших дозах и проводить коррекцию дозировки.
В 50-е годы прошлого столетия Маркивардт выделил в чистом виде гирудин, после определения химической структуры которого в восьмидесятые годы стало возможным промышленное производство на основе ДНК-рекомбинантного метода.
В 1971 г. Вижаи В. Каккаром доказана эффективность «Кальципарина» в слабых дозах (3 подкожных инъекции в день) для профилактики тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии.
В 1978 г. лаборатория Шоаи запатентовала фракцию гепарина, получившая название CY 216, – первый фракционный гепарин или гепарин с низким молекулярным весом (в среднем 4 500 дальтон, вместо 15 000 дальтон – молекулярного веса стандартного гепарина.
В 1985 г. получен официальное разрешение по допуску гепарина с низким молекулярным весом (надропарина кальция) как лекарственного препарата для профилактики послеоперационных тромбозов глубоких вен в практике общей хирургии.
Классификации группы гепарина
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА В01А Антитромботические средства
Частная терапевтическая фармакология 175
В01АВ01 Гепарин В01АВ02 Антитромбин III В01АВ04 Далтепарин В01АВ05 Эноксапарин В01АВ06 Надропарин В01АВ08 Ревипарин В01АВ11 Сулодексид
В01АВ12 Цертопарин натрий
Классификация в зависимости от влияния на антитромбин III
– Зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина или косвенные ингибиторы тромбина:
Обычный (стандартный, нефракционированный) гепарин.
Низкомолекулярные (фракционированный) гепарины (НМГ):
– Независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина или прямые (селективные, специфические) ингибиторы тромбина:
гирудин (нативным и рекомбинантный);
РРАСК (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone);
176 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Биодоступность гепарина при введении подкожно низкая, максимальная концентрация в крови (С max ) достигается через 2–4 ч.; Т 1/2 составляет 1–2 ч. В плазме крови находится в связанном с белками состоянии. Связывается эндотелиальными клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и селезенке при ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов. Под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов гепарин десульфатируется. Десульфатированные молекулы под влиянием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.
После внутривенного (в/в) введения гепарина в его элиминации различают две фазы – быструю и медленную. Во время быстрой фазы происходит связывание гепарина с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов, где и начинается его частичная деполимеризация, десульфатирование. Небольшие фрагменты высвобождаются в кровоток, а затем частично разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Медленная фаза начинается, когда происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. T 1/2 обычного гепарина зависит от вводимой дозы. После в/в болюсного введения в дозе 25 ЕД/кг Т 1/2 составляет примерно 30 мин., в дозе 100 ЕД/кг – 60 мин., в дозе 400 ЕД/кг – 150 мин.
Гепарин экскретируется почками в виде метаболитов и только при введении высоких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Препарат не выводится при помощи гемодиализа. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса, не выделяется с грудным молоком.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют длительную антитромботическую активность. Период полувыведения в плазме крови (T 1/2 ) НМГ после в/в введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч., что позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки. Биодоступность большинства НМГ после глубокой подкожной инъекции составляет около 90 %. Клиренс работает медленнее и более равномерно, поскольку НМГ менее сульфатированы и потому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками служит основным путем элиминации НМГ из организма. Период полувыведения этих гепаринов при почечной недостаточности значительно удлиняется.
Гирудин является полипептидом, содержит 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7 000 Д. Препарат является сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс.
Нефракционный гепарин (НФГ) связывается с антитромбином III, вызывает
Частная терапевтическая фармакология 177
изменения в его молекуле и ускоряет соединение антитромбина III с сериновимы протеазами системы коагуляции В результате блокируется тромбин, ферментативная активность факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина. Гепарин в результате конформационных изменений резко усиливает свою активность (примерно в 1000 раз), инактивирующим тромбин (IIa) и другие факторы свертывания, в первую очередь протромбиназы (Xa), а также IXa, XIa, XIIa, плазмин и калликреин.
Следствием нейтрализации тромбина является угнетение функции тромбоцитов, поскольку тромбин является мощным активатором их агрегации.
После завершения реакции гепарин высвобождается из комплекса «IIa + ATIII + гепарин» и может вновь использоваться организмом, а комплекс «IIa + AT III» удаляется с помощью эндотелиальной системы.
Тромболитическое действие гепарин не проявляет. Введение в кровь в малых дозах сопровождается незначительным и непостоянным повышением фибринолитической активности крови. Большие дозы вызывают, как правило, торможение фибринолиза.
Гепарин снижает вязкость крови, препятствует развитию гемостаза. Он также способен сорбироваться на поверхности эндотелиальных мембранах и мембранах форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд и препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов. Молекулы препарата, имеющие низкое сродство с антитромбином III, вызывают торможение гиперплазии гладких мышц, а также подавляют активацию липопротеинлипазы, препятствуя развитию атеросклероза. Гепарин имеет противоаллергический эффект: связывает некоторые компоненты системы комплемента и снижая его активность препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин. Угнетает активность гиалуронидазы, оказывает слабое сосудодилатирующее действие.
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) гепарин (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и внезапной смерти. Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших ИМ. В высоких дозах эффективен при эмболия легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых – для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.
Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно при в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном (в/м) – через 15– 30 мин., при подкожном введении – через 40–60 мин., после ингаляции максимальный эффект наблюдается через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта, соответственно, составляет 4–5 ч., 6 ч., 8 ч., 1–2 недели, терапевтический эффект (предотвращение тромбообразования) сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромботический эффект гепарина.
178 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Данные, касающиеся свойства и особенности применения гепаринов, сведены в табл. 1.
Свойства и особенности применения группы гепаринов
Различия в индивидуальной
Лечение – п/к 2 раза в сутки
Добиться увеличения АЧТВ в
В большинстве случаев нет
Контроль за безопасностью
Препараты НМГ отличаются друг от друга не только по молекулярной массе, но и нейтрализующие активности отношении фактора Ха и тромбина (т. е. фактора IIа), что мешает сравнению их антикоагулянтной активности. Доза НМГ часто выражается в условных единицах по соотношению активности против факторов Ха и IIа. Тогда как у обычного гепарина это соотношение составляет 1:1, в НМГ оно колеблется от 4:1 до 2:1. Для международного стандарта НМГ активность против фактора Ха определена в 168 ЕД/мг, для активности против фактра IIа – в 68 ЕД/мг, т.е. соотношение между ними составляет 2,47:1 (табл. 2).
Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов
«–» – сведения в литературе отсутствуют.
Частная терапевтическая фармакология 179
Гирудин предотвращает всем эффектам тромбина – не только превращению фибриногена на фибрин, но и активации факторов V, VIII и XIII. Он также тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гирудин – селективный индуктор тромбина, и в противоположность гликозаминогликанами не угнетает активности других серинових протеаз.
После подкожной (п/к) инъекции Гирудин быстро всасывается в кровь; удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) наблюдается уже через 30 мин., причем степень его зависит от дозы препарата. Через 30 мин. АЧТВ удлиняется примерно в 1,5 и 2 раза после п/к введения гирудина в дозах 0,2 и 0,4 мг/кг соответственно, а максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м и 4-м часом. Через 8 ч. АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормализуется к двадцати четырем часам. Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7–1,9 раз по сравнению с нормальными значениями удавалось достичь при п/к введении гирудина в дозе 0,3– 0,5 мг/кг 2 или 3 раза в сутки.
Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5–2 раза выше нормы при в/в введении гирудина скорость его инфузии должна составлять 0,02–0,05 мг/кг в час.
– Острая тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (лечение).
– Нестабильная стенокардия (лечения).
– Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (профилактика и лечение).
– ОИМ (дополнение к тромболитической терапии, профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском.
– Баллонная коронарная ангиопластика (профилактика реокклюзии в первые часы или сутки).
– Транзиторное нарушение мозгового кровообращения (лечение в случае неэффективности ацетилсалициловой кислоты).
– Острый тромбоэмболический инсульт кардиогенного происхождения (лечение, например, больного с фибрилляцией предсердий или протезами клапанов сердца).
– Другие артериальные и венозные тромбозы (лечение и профилактика).
– Фибрилляция предсердий (в т. ч. сопровождающаюся эмболизацией).
– Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)-синдром.
– Профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции.
– Недостаточность митрального клапана (профилактика тромбообразования).
– Гломерулонефрит, вовчаночний нефрит.
180 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
– Профилактика свертывания крови во время операций по использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитофереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.
Противопоказания к назначению
– Известная повышенная чувствительность к НМГ, производным гепарина или компонентам препарата.
– Нарушения в системе свертывания, гипокоагуляция, геморрагический диатез, например, гемофилия, пурпура, тромбоцитопения, повышенная проницаемость капилляров (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином).
– Геморрагический инсульт, энцефаломаляция, травмы центральной нервной системы (ЦНС), острые внутричерепные кровотечения, аневризмы артерий головного мозга, оперативные вмешательства на ЦНС, спинальная и эпидуральная пункции.
– Офтальмологические операции, кровоизлияния в стекловидное тело, ретинопатия при сахарном диабете.
– Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, желудочно-кишечные кровотечения, рак органов брюшной полости.
– Легочные кровотечения, активный туберкулез.
– Тяжелые заболевания печени или поджелудочной железы.
– Тяжелые заболевания почек или почечные кровотечения.
– Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия (диастолическое давление выше 105 мм рт. ст.).
– Бактериальный (септический) эндокардит.
– Симпатическая блокада, одновременное применение местной анестезии (при лечении острого тромбоза глубоких вен).
– Остро развившаяся аневризма (выпячивание стенки) сердца, венозные гангрены.
Дозы и способы применения
Дозы и способы применения должны быть индивидуализированы.
При ИМ рекомендуется уже в условиях оказания скорой помощи начинать (при отсутствии противопоказаний) с введения гепарина в/в в дозе 15 000–20 000 ЕД и продолжать в больничных условиях минимум 5-6 дней пидшкиряне (п / к) введение по 40 000 ЕД в сутки (по 5 000–10 000 ЕД каждые 4 ч.). Вводят препарат под контролем свертываемости крови, наблюдая, чтобы его время было в 2–2,5 раз выше нормы.
Частная терапевтическая фармакология 181
За 1–2 дня до отмены дозу гепарина постепенно снижают (на 5 000–2 500 ЕД при каждой инъекции без увеличения интервалов между введениями) С 3–4-го дня лечения присоединяют антагонисты витамина К (неодикумарин, фенилин, варфарин и др.). После отмены гепарина продолжают лечение антагонистами витамина К. Иногда переходят полностью на применение антагонистов витамина К после 3–4 дней введения гепарина.
Гепарин может вводиться также в виде капельных инфузий. При массивном тромбозе легочной артерии обычно вводят капельно в дозе 40 000–60 000 ЕД в течение 4–6 ч. с последующим в/м введением по 40 000 ЕД в сутки.
При периферических (особенно венозных) тромбозах вводят сначала 20 000– 30 000 ЕД гепарина в/в, затем по 60 000–80 000 ЕД в сутки (под контролем за коагулирующими свойствами крови). Применение гепарина обеспечивает улучшение состояния за счет непосредственного действия на тромб и развития коллатерального кровообращения, ограничения дальнейшего развития тромба и антиспастическое (что препятствует развитию резкого сужения просвета сосудов) действия.
Для профилактики тромбоэмболических осложнений обычно вводят гепарин в п/к жировую клетчатку в дозе 5 000 ЕД 1–2 раза в сутки до и после проведенных оперативных вмешательств. Действие его при однократном введении продолжается 12–14 ч.
При прямом переливании крови донору вводят в/в гепарин в дозе 7 500– 10 000 ЕД. Действие гепарина контролируют путем определения времени свертывания крови. После его введения наблюдаются значительное замедление рекальцификации плазмы (показателя интенсивности процесса свертывания крови), понижение толерантности к гепарину, удлинение тромбинового времени (показателя интенсивности процесса свертывания крови), резкое увеличение свободного гепарина (за счет введения антикоагулянта). Время свертывания крови определяют в течение первых 7 суток лечения не реже 1 раза в 2 дня, далее 1 раз в 3 дня. При использовании гепарина при оперативном лечении острой венозной или артериальной непроходимости (при тромбэктомии) время свертывания крови определяют в 1-й день послеоперационного периода не реже 2 раз, в 2-й и 3-й день – не реже 1 раза в сутки. При дробном введении гепарина пробы крови берут перед очередной инъекцией препарата.
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения НМГ при беременности и в период лактации не проводилось, поэтому при беременности они не рекомендуются. Противопоказаны в первом триместре беременности, а также у беременных с пороками митрального клапана. Могут использоваться только по рекомендации врача для профилактики сосудистого тромбоза (ограниченный опыт применения).
Исследования на лабораторных животных не показали тератогенного или фетотоксичного эффекта. Однако клинические данные о проникновении НМГ через плацентарный барьер ограничены. Нельзя исключить повышенный риск аборта, а также
182 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
развития осложнений в ходе лечения. НМГ не рекомендуются в период лактации или требуют прекращения вскармливания.
Со стороны системы кроветворения и свертывания : тромбоцитопения
80 000–150 000/мкл (обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии), кровотечения различной локализации (при применении высоких доз, например, мочевого пузыря, реже кровоизлияния в кору надпочечники), возможны кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, гематомы в местах введения, обратимая эозинофилия. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой иммунной тромбоцитопении тошнота, рвота, повышение актив-
ности печеночных трансаминаз.
Со стороны эндокринной системы: у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом в результате подавления синтеза альдостерона возможно развитие вторичного гипоальдостеронизма, сопровождающегося метаболическим ацидозом и гиперкалиемией.
Со стороны лабораторных показателей: повышение содержания свободных жирных кислот; ложное снижение уровня холестерина, ложное повышение содержания сахара в крови и ложные результаты бромсульфалеиновой пробы; повышение величины T3/T4.
Аллергические реакции: общие и местные проявления аллергических реакций: крапивница, зуд, одышка, бронхоспазм, ринит, слезотечение, повышение температуры тела, боли в конечностях, редко – анафилактический шок.
Местные реакции: на месте инъекции, особенно при нарушении техники введения, возможны местные мелкие кровоизлияния, подкожные гематомы, болезненность; в отдельных случаях – некрозы в месте введения (при этом следует немедленно прекратить введение препарата).
Прочие: головная боль, артериальная гипотония или гипертония, алопеция, остеопороз.
При тяжелых кровотечениях для нейтрализации антикоагулянтного эффекта гепарина можно использовать в/в введение протамина сульфата . Считается, что 1 мг протамина сульфат связывает 100 ед. гепарина. Соответственно, после внутривенного введения 5 000 ед. гепарина требуется ввести 50 мг протамина. В расчет следует принимать только гепарин, введенный в предшествующие 3–4 ч., так как период полувы-
Частная терапевтическая фармакология 183
ведения гепарин равен примерно 60 мин. Больному, который получал инфузию гепарин со скоростью 1 250 ЕД/час, требуется примерно 30 мг протамина. Протамин следует вводить медленно (за 1–3 мин.), так как он может вызывать гипотензию и брадикардию. Для подтверждения нейтрализации гепарин целесообразно использовать определение АЧТВ.
Меры предосторожности и особые указания
НМГ являются взаимозаменяемыми, их вводят строго по инструкции. НМГ отличаются по способу производства, молекулярному весу и активности. В связи с этим не рекомендуется в ходе лечения заменять один препарат другим.
Следует применять под тщательным контролем врача. Нельзя вводить внутримышечно (ввиду опасности развития гематом)!
С большой осторожностью следует применять при состояних:
– гипокоагуляционных состояниях, геморрагиях, потенциальном риске развития кровотечения;
– язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
– нарушениях мозгового кровообращения по ишемическому типу;
– недавней травме или оперативном вмешательстве на мозге;
– неконтролируемой артериальной гипертонии (в ходе лечения необходимо проводить мониторинг артериального давления (АД);
– тромбозе церебральных сосудов;
– заболеваниях почек, печени, поджелудочной железы с нарушением функций;
– вмешательствах на предстательной железе;
– внутримышечных инъекциях, спинномозговой пункции, спинномозговой/ эпидуральной анестезии, пункции органов (следует воздерживаться от проведения этих манипуляций);
– при гипертонической или диабетической ретинопатии;
– одновременном использовании с пероральными антикоагулянтами;
– неврологических или офтальмологических операциях;
– раннем послеоперационном периоде;
– у женщин старше 60 лет (риск развития кровотечения на фоне гепарина увеличивается);
– в течение 36 ч. после родов.
Пожилым пациентам препараты гепарина назначают в меньших дозах. При возникновении профузных кровотечений профилактика с помощью НМГ должна быть прекращена и выполнены исследования показателей свертывающей системы крови, которые нормализуются после отмены гепарина.
184 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Прием пероральных антикоагулянтов и ингибиторов агрегации тромбоцитов должен быть прекращен не менее, чем за 5 дней до операции, поскольку эти препараты могут увеличивать риск интраоперационных и/или послеоперационных кровотечений.
С осторожностью назначают при тромбоцитопении и дефектах тромбоцитов. Риск тромбоцитопении обусловливает необходимость регулярного контроля число тромбоцитов в периферической крови (после первых и четвертых суток лечения и далее дважды в неделю). Следует учитывать возможность возникновения иммунноаллергической тромбоцитопении, которая проявляется между 5–21 днем. При снижении числа тромбоцитов на 30–50 % от исходной величины, при прогрессировании начального тромбоза в ходе терапии, при развитии нового тромбоза или дессиминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) следует немедленно отменить НМГ и назначить соответствующую терапию. В случае развития иммунноаллергической тромбоцитопении пациент должен быть информирован о том, что в дальнейшем ему противопоказана любая гепаринотерапия (в т. ч. НМГ, поскольку имеется перекрестная повышенная чувствительность). При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии у больных с вышеуказанными эффектами следует назначать рефлюдан (лепирудин, рекомбинантный гирудин). При подозрении на возможность развития реакций повышенной чувствительности рекомендуется ввести пробную дозу 500 ME. Введение препарата можно продолжать через 20–30 мин. только при отсутствии реакции на пробное введение.
Во время лечения требуется определение анти-Ха активности с помощью антиХа-анализа с использованием хромогенного белкового субстрата (во избежание передозировки и кровотечений). При уровне активности подавления фактора Ха более 1,5 МЕ/мл резко увеличивается риск кровотечения. Если этот показатель находится в пределах 0,2–0,4 МЕ/мл – сомнительно, что НМГ является причиной кровотечения. Основные тесты на свертывание, такие как АЧТВ, не годятся для контроля антикоагулянтного действия. Повышение дозы НМГ с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям.
Возникшие уплотнения в местах инъекций исчезают через несколько дней. В случаях, когда требуется точный контроль антикоагулянтной терапии, например, при операциях с искусственными клапанами сердца, рекомендуется профилактика тромбозов с помощью цельного гепарина и одновременный контроль системы АЧТВ или тромбинового времени.
Основные недостатки гепарина как антикоагулянта перед НМГ
– Отсутствие достоверной прямой связи между величиной дозы и выраженностью эффекта.
– Необходимость частых повторных определений показателей гемостаза.
Частная терапевтическая фармакология 185
– Отсутствие клинически значимого действия на тромбин, связанный с тромбом.
– Зависимость эффекта от активности антитромбина III в плазме крови.
– Возможность развития послеоперационных кровотечений.
– Реакции повышенной чувствительности, в которых гепарин играет роль аллергена.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Гепарин может вытеснять фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин из их связи с белками плазмы. При одновременном применении с базисными препаратами, например, с трициклическми антидепрессантами, в результате связывания препаратов друг с другом возможно общее снижение эффективности.
НМГ совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл) или изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл). Не допускается набирать другие лекарственные вещества в шприц из НМГ (с дигидроэрготаминрм – образуются соли и осадок).
Необходим тщательный врачебный контроль при одновременном применении медикаментов, которые повышают уровень калия в сыворотке крови.
Усиливают гипокоагуляцию пероральные антикоагулянты, антагонисты витамина K, фибринолитики и антиагрегантные препараты (например, дикумарол, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, тиклопидин) – возможно развитие геморрагических осложнений. Как минимум за 5 дней перед операцией их необходимо отменить.
Если такой комбинации не удается избежать, НМГ следует применять под тщательным контролем за показателями свертывания крови. Декстран, фенилбутазон, индометацин, сульфинпиразон, пробенецид, системные кортикостероиды и цитостатики, этакриновая кислота (в/в введение), пенициллин (в/в введение) могут потенцировать действие гепарина.
Одновременное использование с аскорбиновой кислотой, антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами (дигоксин), никотиновой кислотой, тетрациклиновыми антибиотиками, нитроглицерином (в/в) может приводить к снижению действия НМГ.
Новые направления в фармакологии препаратов группы гепарина
С 2003 года активно обсуждаются новые антитромботические препараты, которые разделяют на три категории. К первой категории относятся вещества, действующие на этапе запуска каскада коагуляции – препараты, взаимодействующие с комплексом тканевого фактора/фактора VIIa или его компонентами – ингибитор пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), и рекомбинантный антикоагу-
лянтный белок нематод с2, (recombinant nematode anticoadulant protein c2, rNAPc2).
186 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Ко второй относят такие, действующие на поздних этапах свертывания крови, а именно ингибиторы факторов IX, X, XI или их кофакторов – препараты, действующие на активированный фактор Х, – пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс, ингибирующие фактор Х с помощью антитромбина III, а также DX9065a, прямой ингибитор фактора Х. К последней категории отнесены ингибиторы тромбина (ксимелагатран).
В настоящее время активно внедряются в клиническую практику ксимелагатран, пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс.
Новый класс антикоагулянтов – специфические (прямые) антагонисты тромбина. Их потенциальные преимущества перед гепарином: селективная блокада тромбина, отсутствие активирующей действия на тромбоциты, а также отсутствие зависимости эффекта от АД III. Представители первого поколения прямых антагонистов тромбина (гирудина, гирулог) по данным рандомизированных исследований не обнаружили ощутимых преимуществ перед гепарином при лечении ОИМ. Могут быть полезны, когда гепарин вызывает тромбоцитопению.
Основным механизмом действия препарата является прямое ингибирование тромбина. Это пероральные пролекарство, имеющие активный метаболит мелагатран. Преимущества его в прямом ингибировании тромбина, что позволяет препарат инактивировать как свободный, так и связанный с фибрином тромбин. Отсутствуют пищевые или лекарственные взаимодействия, освобождает больного и врача от необходимости частого контроля уровня антикоагуляции и частой смены дозы. Препарат имеет быстрое начало действия, исключает необходимость в сопутствующем парентеральном введении антикоагулянтов в начале лечения. Обеспечивает определенную безопасность лечения отношении кровотечений.
Препарат быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, обладает биодоступностью 20 %, пик концентрации ксимелагатрана в крови определяется через 30 мин. и мелагатрана через 2 ч. Связывания с белками плазмы составляет 15 %. Период полувыведения равен 3 часам у добровольцев и 4–6 часам у пожилых. Выводится почками, не метаболизируется системой цитохрома Р450. Основной областью внедрения является лечение и профилактика тромбоэмболий. Попытка продолжить профилактику рецидива тромбозов ксимелагатраном больных после венозных тромбоэмболий была сделана в исследовании THRIVE III.
Механизм действия фондапаринукса и мощного препарата этой группы идрапаринукса – специфическое ингибирование фактора Ха с помощью антитромбина III. Фондапаринукс и идрапаринукс имеют 100 % биодоступность при п/к введении, не метаболизируются и выводятся в основном с мочой, имеют линейный дозозависимый фармакокинетический профиль. В крови пик концентрации достигается через 1–3 ч.
Частная терапевтическая фармакология 187
Период полувыведения фондапаринукса составляет 13,5 ч. Не отмечено значительного связывания препаратов с другими белками крови или эндотелия. Фондапаринукс вводится 1 раз в день, идрапаринукс – 1 раз в неделю.
Сравнительная эффективность и безопасность фондапаринукса в лечении больных вторичные тромбоэмболии оценена в исследованиях группы MATISSE (эффективность и безопасность лечения фондопаринуксом и гепарина у больных острой ТЭЛА, подтвержденной при сканировании легких).
Идрапаринукс имеет большой период полувыведения, что позволяет вводить его один раз в неделю. Данная особенность делает препарат перспективным в клинической практике (доказано в рандомизированном открытом исследовании PERSIST, где сравнивали идрапаринукс и варфарин в профилактике рецидивов венозных тромбоэмболий), поскольку позволяет значительно упростить лечение больных.
Созданный рекомбинантный человеческий растворимый тромбомодулин получил название ART-123. Функцией тромбомодулина как природного антикоагулянта является активация протеина С, что ведет к инактивации фактора Vа и комплекса протромбиназы с уменьшением образования тромбина. ART-123 успешно ингибировал тромбообразование на модели животных. В исследовании 1 фазы этого препарата оценивали фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность ART-123. При подкожном введении различных одноразовых доз биодоступность ART-123 составила 66–67 % и период полувыведения в плазме – 49,0–74,3 ч. До 50 % препарата, введенного в/в, выводится почками. Эффективная концентрация в крови сохраняется до 6 дней после однократной дозы в 0,45 мг/кг веса тела и 12 дней после двух доз по 0,30 мг/кг веса тела, введенных п/к с интервалом в 5 дней. Тяжелых побочных явлений при введении ART-123 не отмечено. ART-123 хорошо переносится и имеет длительный период полувыведения. Препарат рекомендован для дальнейшего изучения в клинических исследованиях второй и третьей фазы в профилактике тромбозов и тромбоэмболий в виде одноразовой п/к дозы 0,45 мг/кг или двух доз 0,3 мг/кг с интервалом в 5 суток.
источник