Иммунотерапия рака почки: полное руководство для пациента
Рак почки занимает 12-е место по распространенности среди всех онкозаболеваний: за 2012 год на планете зарегистрировано 338000 случаев.
Смертность остается высокой: в Соединенных Штатах в 2016 рак почки диагностировали у 63000 человек, 14000 больных за это же время скончалось.
Пик заболеваемости приходится на возраст старше 55 лет.
Приоритет в лечении рака почки отдается хирургическому удалению опухоли и химиотерапии. Но почечно-клеточная карцинома зачастую оказывается устойчивой к химиопрепаратам и облучению. По этой причине онкологи обращают все большее внимание на иммунотерапевтические средства и высокоизбирательную таргетную терапию.
Что такое иммунотерапия рака почки?
Рак почки – одна из разновидностей рака, хорошо отвечающих на иммунотерапевтические препараты. Цель иммунотерапии (иногда называемой биологической терапией) заключается в мобилизации иммунной системы больного на борьбу с раковыми клетками.
Основы иммунотерапии в онкологии были заложены во второй половине XIX века, когда американский хирург Уильям Коли (William Coley) вводил инактивированные бактерии в ткани саркомы, отмечая «усыхание» опухоли. Только годы спустя удалось объяснить чудесный эффект иммунным ответом на фрагменты бактерий, уничтожавшим опухолевые клетки.
Сегодня в нашей стране одобрен целый ряд таргетных и иммунотерапевтических препаратов для лечения рака почки, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ниволумаб). Высокотоксичная химиотерапия постепенно становится запасным вариантом, который применяют только тогда, когда возможности иммунотерапии полностью исчерпаны.
Как работает иммунотерапия
Цитокины
Группа цитокинов – это аналоги природных протеинов-активаторов иммунной системы. Для иммунотерапии рака почки преимущественно назначают интерлейкин-2 (IL-2) либо альфа-интерферон. Процент ответа на цитокины невысокий.
В прошлом IL-2 служил препаратом первого ряда при раке почки на поздней стадии.
Интерлейкин-2 остается актуальным, но серьезные побочные реакции ограничивают его применение. Зарубежные онкологи предпочитают назначать IL-2 относительно здоровым и крепким пациентам либо тем, кто плохо отвечает на таргетные препараты.
Хотя немногие больные реагируют на интерлейкин-2, эта терапия при раке почки может давать многообещающие долгосрочные результаты. Сегодня ученые активно ищут маркеры, по которым можно предсказывать эффективность IL-2 у конкретного больного.
Применение высоких доз интерлейкина-2 дает максимальные шансы победить рак, но токсичность IL-2 напрямую зависит от дозы. Побочные эффекты не позволяют использовать все возможности интерлейкина у ослабленных, тяжелобольных людей.
Побочные эффекты интерлейкина-2:
• Изменения психики
• Пониженное артериальное давление
• Чрезмерная слабость и утомляемость
• Кишечные кровотечения
• Диарея и боль в животе
• Высокая температура
• Гриппоподобные симптомы
• Накопление жидкости в легких
• Учащенное сердцебиение
• Инфаркт миокарда
• Повреждение почек
Побочные реакции в редких случаях могут быть смертельными. Чтобы вовремя распознать их, требуется непрерывное квалифицированное наблюдение и анализы. Препарат должны назначать только онкологи, имеющие соответствующий опыт.
Альфа-интерферон
Интерферон выгодно отличается IL-2 профилем безопасности, но при монотерапии уступает интерлейкину по эффективности.
При раке почки альфа-интерферон, как правило, применяется в комбинации с таргетным препаратом бевацизумаб (Авастин). Вводится подкожно, трижды в неделю. Побочные эффекты напоминают простуду: озноб, ломота, повышение температуры, слабость, тошнота.
При длительном лечении альфа-интерферон может привести к потере веса, хронической усталости, депрессии.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Для существования человеческого организма важно защищать здоровые клетки от собственной иммунной системы.
В ходе эволюции лимфоциты обзавелись «контрольными точками» — молекулярными переключателями, которые нужно активировать для начала иммунной реакции. Раковые клетки нередко пользуются контрольными точками, чтобы обмануть иммунитет жертвы. Новые препараты – ингибиторы PD-1 и PD-L1 – фактически лишают их этой возможности.
Ниволумаб (Опдиво) – яркий представитель ингибиторов PD-1. Блокируя контрольные точки на поверхности Т-лимфоцитов, ниволумаб усиливает иммунный ответ, замедляет рост опухолей и предотвращает появление метастазов. Препарат могут назначать пациентам с раком почки, возобновившим рост после терапии другими препаратами. Вводится внутривенно.
Другие ингибиторы иммунных контрольных точек:
• атезолизумаб (Тецентрик)
• пембролизумаб (Кейтруда)
• дурвалумаб (Имфинзи)
Побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек
Препараты данной группы переносятся хорошо, серьезные побочные реакции возникают редко.
Классические побочные эффекты включают:
• Тошнота
• Слабость
• Утомляемость
• Сухой кашель
• Кожная сыпь
• Боли в суставах
• Потеря аппетита
• Диарея
• Запор
Образно говоря, ингибиторы контрольных точек «срывают с тормозов» иммунитет больного, поэтому в некоторых случаях развиваются опасные аутоиммунные процессы. Т-лимфоциты атакуют здоровые клетки и органы хозяина. Мишенями становятся легкие, кожа, кишечник, печень (гепатит), щитовидная железа (тиреоидит), гипофиз (гипофизит) и сами почки.
Непосредственно для ниволумаба частота связанных с терапией побочных реакций не зависит от дозы. Паттерны и время наступления иммуноопосредованных реакций относительно предсказуемы; поражение эндокринных желез наблюдают раньше (3-4 месяца), поражение пищеварительного тракта и почек – позже (4-6 месяцев после начала иммунотерапии).
Очень важно вовремя сообщать своему врачу о любых побочных реакциях. В некоторых случаях приходится отменять иммунотерапию. Возможно, врач назначит высокие дозы кортикостероидов для подавления иммунной системы.
Комбинированная терапия: новые исследования и препараты
Минувшее десятилетие ознаменовалось появлением впечатляющего арсенала экспериментальных препаратов для лечения почечно-клеточной карциномы. Сегодня принято назначать иммунотерапевтические и таргетные препараты последовательно. Но компании из США и других западных стран проводят клинические испытания новых схем комбинированной терапии.
Эти усилия позволяют ученым объединить несколько взаимодополняющих механизмов действия лекарств ради преодоления устойчивости рака, восстановления функционального иммунного контроля и повышения выживаемости больных.
К сожалению, иммунотерапия рака почки только начинает развиваться. Нынешние результаты далеки от оптимальных, поэтому зачастую реальным шансом на жизнь остается участие в клинических испытаниях новых препаратов и комбинаций.
Примеры экспериментальных схем комбинированной терапии
Иммунотерапия + иммунотерапия:
• Ниволумаб (анти-PD-1) + ипилимумаб (анти-CTLA-4)
• Атезолизумаб (анти-PD-L1) + варилимумаб (анти-CD-27)
• Пембролизумаб (анти-PD-1) + ипилимумаб (анти-CTLA-4)
• Пидилизумаб (анти-PD-1) + противоопухолевая вакцина
• Тремелимумаб (анти-CTLA-4) + дурвалумаб (анти-PD-1)
Иммунотерапия + таргетная терапия:
• Пембролизумаб (анти-PD-1) + пазопаниб (TKI)
• Ниволумаб (анти-PD-1) + бевацизумаб (анти-VEGF)
• Атезолизумаб (анти-PD-L1) + бевацизумаб (анти-VEGF)
• Ниволумаб (анти-PD-1) + ингибиторы мультикиназы
• Сунитиниб (TKI) + противоопухолевая вакцина
Что назначают при раке почки американские онкологи?
Под конец приведем интересные результаты опроса с участием полутора сотен ведущих онкологов из США:
• Первая линия терапии: чаще всего врачи назначают пазопаниб (43%) или сунитиниб (35%)
• Вторая линия терапии: чаще всего врачи назначают ниволумаб (63%), эверолимус и кабозантиниб (по 9%)
• Третья линия терапии: лидерами являются кабозантиниб (23%), ниволумаб (22%), акситиниб (17%) и эверолимус (15%)
• Типичная продолжительность лечения рака почки ниволумабом и кабозантинибом составляет от 4 до 8 месяцев.
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик
Источник статьи: http://medbe.ru/news/novosti-v-onkologii/immunoterapiya-raka-pochki-polnoe-rukovodstvo-dlya-patsienta/
Интерферон против рака почки
Что это за препарат “Интерферон”?
В организме человека есть клетки иммунитета – цитокины. Они борются с различными раздражителями, в том числе с опухолевыми структурами. Когда раковых клеток становится много или снижается количество цитокинов, иммунитет не может справиться с онкологией. Препараты с интерфероном представляют собой искусственно выведенные цитокины, которые максимально сходны с естественными клетками человека. Препарат “Интерферон” имеет одноименное название с действующим веществом – интерфероном-альфа.
Средство стимулирует иммунитет, направляя его на борьбу с раком. Его изолированное применение не поможет справиться с онкологией, но комплексное назначение, вместе с хирургическим лечением химиотерапией или радиотерапией, дает хороший результат.
Анализируя противораковые свойства лекарства, можно сделать выводы, что “Интерферон” имеет два основных эффекта: противоопухолевый и иммуномодулирующий. Он действует непосредственно на клетки опухоли при использовании высоких доз. А низкие или поддерживающие дозы лекарства позволяют держать иммунитет на должном уровне и не давать развиться рецидиву меланомы.
Благодаря системности действия, лечение способно уничтожить даже мелкие скопления злокачественных клеток, которые нельзя увидеть визуализационными методами диагностики (УЗИ, КТ, МРТ). Поэтому вероятность рецидива опухоли во внутренних органах через несколько лет становится гораздо меньше.
Существуют разные схемы назначения “Интерферона”, что контролируется онкологами в зависимости от стадии меланомы и степени вовлечения других органов. Самым распространенным является курс лечения, сочетающий в себе введение нагрузочной дозы препарата (20 млн единиц на квадратный метр поверхности тела 5 раз в неделю) в течение месяца с последующим назначением поддерживающей терапии на 10-12 месяцев. Дозы и кратность введения варьируют от индивидуальной ситуации и сопутствующего лечения (химиотерапии, лучевой терапии).
Лапароскопическая резекция почки
Выполнение при локализованном раке почки органосохраняющей операции (резекция почки с опухолью) приводит к тем же онкологическим результатам, что и проведение радикального оперативного вмешательства (
При наличии у хирурга достаточного опыта выполнение лапароскопической резекции почки служит альтернативой проведению открытой операции у определенной категории больных. Оптимальным показанием к осуществлению органосохраняющей лапароскопической операции считают наличие периферической опухоли относительно малых размеров.
Лапароскопическая резекция почки при раке сопровождается несколько более высокой частотой развития осложнений по сравнению с таковой, достигаемой при проведении открытого оперативного вмешательства. Тем не менее полученные онкологические результаты в существующих сериях с ограниченным послеоперационным наблюдением, как выяснилось, сходны с теми, которых достигают при осуществлении открытых органосохраняющих операций.
Рак почки может быть диагностирован у детей и у молодых людей, но чаще всего его обнаруживают у людей в возрасте 50-70 лет (мужчины болеют раком почки несколько чаще, чем женщины). Одним из факторов, увеличивающих вероятность заболеть раком почки, является курение. Также способствует развитию рака почки ожирение и злоупотребление болеутоляющими.
Намного чаще, чем у остального населения, рак почки встречается у рабочих кожевенного производства, рабочих металлургической промышленности и у рабочих, которые работают на производствах, связанных с использованием таких веществ, как асбест и кадмий. Городские жители болеют раком почки чаще, чем сельские. Также свою негативную роль играет генетический фактор: известны случаи семейного рака почки.
Опухоли в почке могут развиваться из ткани почки или из почечной лоханки. Также встречаются доброкачественные опухоли, образовавшиеся из жировой ткани, сосудов, мышечной ткани. Из злокачественных опухолей почки чаще всего встречается почечно-клеточный рак, поэтому иммунотерапия, применяемая при почечно-клеточном раке, развита больше всего.
Почечно-клеточный рак составляет около 85% от всех злокачественных опухолей почки. Этот тип рака устойчив к химио- и гормонотерапии, и нечувствителен к лучевой терапии.
Клинические исследования и противораковые свойства “Интерферона”
Исследования клинической эффективности “Интерферона” проводились неоднократно. Однозначно было установлено, что назначение иммунотерапии снижает количество рецидивов рака в 2 раза и практически во столько же повышает пятилетнюю выживаемость больных. Однако, число побочных эффектов и токсических последствий также возросло в 2 раза, что было связано с использованием высоких доз препарата.
Другие клинические испытания показали, что комбинации химиотерапии и иммунотерапии позволяют снизить выраженность и количество побочных эффектов, но вместе с этим на 5-10% снижается и выживаемость пациентов. Это говорит о важности индивидуального подбора протокола лечения, в зависимости от стадии болезни и общего статуса больного.
Исследования эффективности “Интерферона” продолжаются по сей день. Польза от препарата однозначно доказана, поэтому все наработки и пробы ученых сейчас основываются на разработке схем комбинации различных способов противораковой терапии с целью уменьшения побочных эффектов и сохранения эффективности терапии.
Противораковые свойства “Интерферона” заключаются в следующем:
- Подавляет клеточную пролиферацию, которая при меланоме чрезмерна.
- Стимулирует созревание опухолевых клеток, уменьшая степень их злокачественности.
- Замедляет ангиогенез (прорастание новых сосудов) в опухоль, что останавливает прогрессирование как основного очага, так и метастаз.
- Активирует макрофаги, Т-лимфоциты и NK-клетки, которые отвечают за иммунитет, что повышает устойчивость организма к воздействию опухоли и влиянию внешних факторов.
Неспецифическая иммунотерапия
Радикальная лапароскопическая нефрэктомия служит стандартным методом лечения больных с опухолями стадии Т2 и меньшими новообразованиями в почках, которые не могут быть вылечены с помощью органосохраняющей операции. С момента своего внедрения лапароскопическая нефрэктомия стала общепризнанным методом лечения рака почки во всем мире.
Данные по долговременным результатам показывают, что полученные при проведении радикальной лапароскопической нефрэктомии показатели выживаемости без признаков рака эквивалентны тем, которых достигают при осуществлении открытой радикальной нефрэктомии. Выполнение радикальной лапароскопической нефрэктомии сопровождается развитием меньшего количества осложнений по сравнению е таковым, получаемым при осуществлении открытой хирургии, хотя этот вывод основан на небольшом количестве исследований, в которых использовали стандартизованную оценку качества жизни.
Циторедуктивная (паллиативная) нефрэктомия не приводит к излечению от рака. У большинства пациентов с метастазами почечно-клеточного рака нефрэктомия носит паллиативный характер, поэтому им необходимо проведение дальнейшего системного лечения. В метаанализе двух рандомизированных исследований по сравнению результатов проведения нефрэктомии в сочетании с иммунотерапией и результатов только иммунотерапии было показано, что у больных, перенесших удаление пораженной опухолью почки, выживаемость на длительных сроках была лучше.
Проведение нефрэктомии в сочетании с назначением интерферона альфа способствует повышению выживаемости у больных метастатическим раком почки, находящихся в удовлетворительном общем состоянии, В настоящее время существуют лишь ограниченные данные относительно ценности использования циторедуктивной нефрэктомии в сочетании с таргетной терапией.
По мере углубления знаний об устройстве иммунной системы организма получают развитие методики иммунотерапии раковых заболеваний. Эти методы лечения основаны на использовании резервов иммунитета в борьбе с опухолью. Препараты такого рода носят название вакцин. Они направлены на создание активного специфического противоопухолевого иммунитета в организме за счет введения иммуногенных антигенов. В роли таких агентов могут выступать как целые клетки опухоли, так и их антигены.
Вакцины на основе целых клеток могут быть аутологичными и аллогенными. В первом случае клетки новообразования получают из организма самого пациента, а во втором – от донора. Антигенные вакцины в свою очередь могут содержать фрагменты или отдельные белки опухолевых клеток, опухолевую ДНК или РНК. Кроме того выделяют рекомбинантные и антиидиотипические вакцины, препараты на основе дендритных клеток.
Иммунотерапия рака может осуществляться и другими препаратами кроме вакцин. Одной из таких групп являются цитокины. Эти вещества вырабатываются клетками иммунной системы организма и выступают в роли передатчиков. Таким образом, они способствуют привлечению к месту патологического процесса других иммунокомпетентных клеток.
В результате многих исследований было выявлено, что при развитии опухоли любой локализации в организме происходят нарушения в системе интерлейкинов. Эти вещества вырабатываются большинством клеток организма и отвечают главным образом за взаимодействие между ними. Благодаря возможности воздействия на механизмы аутокринной регуляции интерлейкины успешно применяются в комплексной терапии меланомы, рака мочевого пузыря, почечноклеточного рака, некоторых разновидностей опухолей головного мозга.
Рассматривается возможность применения данного варианта иммунотерапии при лимфопролиферативных заболеваниях и миеломной болезни. Применение лекарственных препаратов на основе этих биологически активных веществ способствует активизации иммунного ответа в борьбе с опухолью, противоопухолевых факторов гуморального и клеточного иммунитета.
Иммунотерапия при любом заболевании направлена на усиление защитных сил организма и активизацию его борьбы с болезнью. Препараты, активизирующие иммунный ответ регулируют интенсивность и длительность такого ответа. Они могут быть натуральными или синтезированными.
К специфической иммунотерапии при раке почки относятся вакцины, изготовленные на основе опухолевых клеток. Вакцины создаются из живых или девитализированных, генетически модифицированных или немодифицированных клеток опухоли, а также из эмбриональных клеток и пептидов. Некоторые вакцины на основе опухолевых клеток показывают хороший результат (снижение частоты рецидивов на 10% — с 30 до 20%) при их применении в случае локальной нефрэктомии при неметастатическом раке. При метастатическом раке эти вакцины не оказывают какого-либо существенного эффекта.
Из противоопухолевых вакцин на основе пептидов наиболее изученной является вакцина Онкофаг. Эта вакцина изготавливается индивидуально из опухолевой ткани больного и белков теплового шока (белок здесь играет роль адъюванта – вещества, усиливающего иммунный ответ). Исследования показали, что вакцина Онкофаг на 55% сокращает вероятность возникновения рецидива у больных неметастатическим почечно-клеточным раком. К недостаткам этой вакцины следует отнести высокую стоимость вследствие сложной процедуры ее получения.
Для лечения рака почки применяются цитокины интерлейкин-2 и интерферон. Интерлейкин-2 активирует цитотоксические Т-лимфоциты, посредством взаимодействия с рецепторами на их мембране, и НК-клетки. Основная функция Т-лимфоцитов – это распознавание аномальных клеток и оповещение иммунной системы об их наличии в организме. НК-клетками (сокращение от «натуральные киллеры») называются клетки, основная функция которых состоит в разрушении аномальных клеток.
Препарат интерлейкин-2 продается под названием Пролейкин. Он может применяться внутривенно или подкожно. Этот препарат, применяемый в высоких дозах на группах людей, больных метастатическим раком почки, показал свою эффективность (в 15% случаев препарат вызывает сильный иммунный ответ, продлевающий жизнь больного).
Белки интерферона (альфа, бета, гамма) обладают иммуномодулирующим, антивирусным, антипролиферативным свойством. Интерферон замедляет рост раковых клеток и делает их более уязвимыми к воздействию иммунной системы. Наиболее изученным является интерферон альфа. Интерферон альфа применяется подкожно несколько раз в неделю.
Если опухоль поддается действию препарата, то это происходит медленно: появление эффекта от лечения интерфероном проявится только через 3-4 месяца (эффективность этого препарата составляет 13%). Интерферон вызывает гриппоподобные побочные эффекты: озноб, повышение температуры тела, снижение аппетита, слабость, головная боль, депрессия, снижение либидо.
Сочетание при иммунотерапии интерферона и интерлейкина-2 показывает более высокие результаты (20%), чем при монотерапии (13 и 15% соответственно). Комбинация этих веществ с различными химиотерапевтическими препаратами (согласно проведенным исследованиям) не показывает существенного отличия от лечения только интерлейком-2 или интерфероном альфа.
Чрескожные методы
Предложенные альтернативы оперативному лечению ПКР включают чрескожные малоинвазивные процедуры, выполняемые под контролем средств визуализации, такие как чрескожная радиочастотная абляция, криоабляция, микроволновая и лазерная абляция, а также абляция сфокусированной ультразвуковой волной высокой интенсивности.
• небольшие случайно обнаруженные новообразования в корковом веществе почек у пожилых пациентов;• генетическая предрасположенность больных к развитию множественных опухолей;• выявление у пациента двусторонних опухолей;• наличие у больного единственной почки и высокий риск полной потери функций почки вследствие оперативного удаления опухоли.
Источник статьи: http://clinica-opora.ru/%D0%BE%D0%BD%D0%BA%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%8F/%D0%BB%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D1%84%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%BE%D0%BC-%D1%80%D0%B0%D0%BA%D0%B0-%D0%BF%D0%BE%D1%87%D0%BA%D0%B8-%D0%B2%D1%81%D0%B5/