Инсулин по своей химической природе относится

Инсулин относится к гормонам белковой природы. Он синтезируется b-клетками поджелудочной железы. Инсулин является одним из важнейших анаболических гормонов. Связывание инсулина с клетками-мишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость синтеза белка, а также накопление в клетках гликогена и липидов, являющихся резервом пластического и энергетического материала. Инсулин, возможно за счет своего анаболического эффекта, стимулирует рост и размножение клеток.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей А-цепи и В-цепи. В состав А-цепи входит 21 аминокислотный остаток, в состав В-цепи 30. Эти цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками: один между А7 и В7 (номера аминокислот, считая с N-концов полипептидных цепей), второй между А20 и В19. Третий дисульфидный мостик находится в цепи А, связывая А6 и А11.

Главным физиологическим стимулом выделения инсулина из b-клеток в кровь является повышение содержания глюкозы в крови.

Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать следующими эффектами:

1. Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в так называемых инсулин-зависимых тканях.

2. Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках.

3. Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его синтез в гепатоцитах.

4. Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные триглицериды.

5. Инсулин ингибирует глюконеогенез, снижая активность некоторых ферментов глюконеогенеза.

Влияние инсулина на обмен липидов складывается из ингибирования липолиза в липоцитах за счет дефосфорилирования триацилглицероллипазы и стимуляции липогенеза.

Инсулин оказывает анаболическое действие на обмен белков: он стимулирует поступление аминокислот в клетки, стимулирует транскрипцию многих генов и стимулирует, соответственно, синтез многих белков, как внутриклеточных, так и внеклеточных.

Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы, выделяемый a-клетками поджелудочной железы. Основной функцией этого гормона является поддержание энергетического гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных энергетических рессурсов, этим объясняется его суммарный катаболический эффект.

В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокислотных остатков, его молекулярная масса 4200, в его составе отсутствует цистеин. Глюкагон был синтезирован химическим путем, чем была окончательно подтверждена его химическая структура.

Основным местом синтеза глюкагона являются a-клетки поджелудочной железы, однако довольно большие количества этого гормона образуются и в других органах желудочно-кишечного тракта. Синтезируется глюкагон на рибосомах a-клеток в виде более длинного предшественника с молекулярной массой около 9000. В ходе процессинга происходит существенное укорочение полипептидной цепи, после чего глюкагон секретируется в кровь. В крови он находится в свободной форме. Основная часть глюкагона инактивируется в печени путем гидролитического отщепления 2 аминокислотных остатков с N-конца молекулы.

Секреция глюкагона a-клетками поджелудочной железы тормозится высоким уровнем глюкозы в крови, а также соматостатином, выделяемым D-клетками поджелудочной железы. Стимулируется секреция понижением концентрации глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта неясен. Кроме того, секрецию глюкагона стимулируют соматотропный гормон гипофиза, аргинин и Са 2+ .

Фосфорилирование первого фермента способствует формированию активной гликоген-фосфорилазы и соответственно распаду гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата, в то время как фосфорилирование гликогенсинта-зы сопровождается переходом ее в неактивную форму и соответственно блокированием синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.

Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация гликогена с выходом глюкозы в кровь. Этот эффект гормона обусловлен активацией гликогенфосфорилазы и ингибированием гликогенсинтетазы в результате их фосфорилирования. Следует заметить, что глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скорость гликогенолиза в мышцах.

Глюкагон: во-первых, он ускоряет расщепление белков в печени; во-вторых, увеличивается активность ряда ферментов, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо-6-фосфатаза. также происходит увеличение поступления глюкозы в кровь.

Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из ацетил-КоА, а накапливающийся ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез.

В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию, по-видимому, этим объясняется наблюдаемое после введения глюкагона повышение экскреции ионов натрия, хлора, калия, фосфора и мочевой кислоты.

Регуляция водно-солевого обмена гормонами. Вазопрессин и альдостерон: строение и механизмы действия.

Гормоны — биологически активные сигнальные химические вещества, выделяемые эндокринными железами непосредственно в организме и оказывающие дистанционное сложное и многогранное воздействие на организм в целом либо на определённые органы и ткани-мишени. Гормоны служат гуморальными (переносимыми с кровью) регуляторами определённых процессов в различных органах и системах.

Существуют и другие определения, согласно которым трактовка понятия гормон более широка: «сигнальные химические вещества, вырабатываемые клетками тела и влияющие на клетки других частей тела». Это определение представляется предпочтительным, так как охватывает многие традиционно причисляемые к гормонам вещества: гормоны животных, которые лишены кровеносной системы (например, экдизоны круглых червей и др.), гормоны позвоночных, которые вырабатываются не в эндокринных железах (простагландины, эритропоэтин и др.), а также гормоны растений.

В регуляции водно-солевого обмена в организме принимают участие ряд гормонов, которые можно разделить на две основные группы: гормоны, регулирующие концентрацию ионов натрия, калия и водорода (альдостерон, ангиотензин и ренин), и гормоны, влияющие на равновесие кальция и фосфатов (паратгормон и кальцитонин).

Постоянство объёма жидкостей тела обеспечивается особой системой регуляции, рецепторы которой реагируют на изменение кровенаполнения крупных сосудов, полостей сердца и др.; в результате рефлекторно стимулируется секреция гормонов, под влиянием которых почки изменяют выделение воды и солей натрия из организма. Наиболее важны в регуляции обмена воды гормоны вазопрессин и глюкокортикоиды, натрия — альдостерон и ангиотензин, кальция — паратиреоидный гормон и кальцитонин.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) — гормон гипоталамуса, который накапливается в задней доле гипофиза (в нейрогипофизе) и оттуда секретируется в кровь. Секреция увеличивается при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды почкой, таким образом повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём. Имеет также ряд эффектов на кровеносные сосуды и головной мозг. Состоит из 9 аминокислот: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-(Arg или Lys)-Gly.

Альдостерон — основной минералокортикостероидный гормон коры надпочечников у человека. Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма.

Одними из главных органов-мишеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой. Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство.

Конечным результатом действия является увеличение объёма циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Инсулин — стимулирует синтез гликогена и утилизацию глюкозы, синтез жиров и белков.

Главные органы-мишени для инсулина — печень, мышцы и жировая ткань.

Связывание инсулина с рецептором приводит к ускорению процесса активного транспорта внутрь клетки молекул глюкозы и некоторых аминокислот, ионов Cа++ и К+.

Как следствие, в крови снижается концентрация глюкозы (гипогликемия), аминокислот, жирных кислот, глицерина и ионов калия.

Многие ткани нуждаются в инсулине для переноса глюкозы внутрь клеток. И только клетки мозга в этом отношении составляют исключение.

В печени инсулин индуцирует синтез гексокиназы, гликогенсинтетазы, ключевых ферментов пентозного цикла, цикла Кребса,

ферментов обеспечивающих синтез липидов.

В результате повышается уровень липопротеинов и других белков синтезируемых в печени.

В мышцах инсулин наряду с усилением синтеза гликогена и белков,

усиливает окисление глюкозы и аминокислот, процессы окислительного фосфорилирования и синтез АТФ.

В жировых клетках инсулин снижает активность фосфолипаз и липаз и индуцирует синтез ферментов липидогенеза,

пентозного цикла и гликолитической оксиредукции,

ускоряя тем самым синтез липидов из углеводов и кетогенных аминокислот.

В целом, инсулин обеспечивает регуляцию взаимосвязи углеводного, липидного, белкового и минерального обмена.

Инсулин играет важную роль в процессах дифференцировки ряда тканей (молочные железы, кости, простата).

При недостаточной продукции инсулина нарушается регуляция углеводного, липидного, белкового и минерального обменов и как следствие развивается сахарный диабет (diabetes mellitus)

Основными симптомами сахарного диабета являются гипергликемия (гиперглюкоземия) и глюкозурия, кетонемия и кетоурия, полиурия и полидипсия, ацидоз.

Последствиями стабильной гиперглюкоземии является усиление глюколизирования белков, приводящее к нарушениям их биологических функций.

Так глюкозилирование гемоглобина приводит к снижению сродство его кислороду. Нарушается обеспечение тканей кислородом.

Высокий уровень гликолизированных белков увеличивает вязкость крови, что ухудшает кровообращение на уровне капилляров.

В почках накопление гликопротеинов, протеогликанов и гликозилирование коллагена вызывает утолщение базальных мембран и окклюзию капилляров клубочков почек.

Аналогичные изменения происходят в сетчатке глаза.

Отек и кровоизлияния в сетчатке являются причиной слепоты у больных сахарным диабетом.

Высокая концентрация глюкозы в крови приводит к включению специального пути превращения глюкозы в сорбитол и во фруктозу.

Особенно усиленно этот путь начинает функционировать в клетках артериальных стенок, в эритроцитах, в хрусталике и сетчатке глаза, в клетках капилляров клубочков почек, в семенниках, в клетках Шванна.

Накопление сорбитола, плохо проникающего через клеточные мембраны, приводит к осмотическому набуханию клеток, что может привести к нарушению функций и их гибели.

источник

Инсулин – полипептид, состоящий из двух субъединиц (А-21 аминокислотный остаток, Б-30 аминокислотных остатков). Обе субъединицы соединены между собой с помощью дисульфидных мостиков, в А цепи также имеется дисульфидная связь между 6 и 10 остатком. Инсулин может существовать в нескольких формах (мономер, димер, гескамер, который стабилизируется цинком).

Биосинтез инсулина – включает в себя образование двух предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые при частичном протеолизе (отщепление части пептида) превращаются в активную форму гормона. Синтезированный препроинсулин теряет 21 аминокислотный остаток и превращается в проинсулин, который теряя ещё 35 остатков превращается в активную форму инсулина и белок С. Далее транспортируясь в межклеточную среду из бета-клеток островков Лангерганса инсулин и белок С разрушаются. Период полураспада инсулина 3-10 минут и далее под действием инсулиназы происходит его разрушение в печени и меньше в почках.

Регуляция синтеза и секреции инсулина – происходит с помощью глюкозы, как самого главного регулятора секреции инсулина, а бета-клетки – самые главные глюкозо-чувствительные клетки в организме. При повышении глюкозы в крови происходит высвобождение инсулина из гранул и активация мРНК для синтеза глюкозы. Важный факт – секреция инсулина Caзависимый процесс, поэтому при отсутствии ионовCa, секреции не происходит, но синтез инсулина идет за счет повышения глюкозы (!).

Секреция инсулина находится также под контролем

Адреналин при воздействии на альфа2-рецепторы тормозит синтез инсулина при любом фоне глюкозы.

Воздействие на бета-рецепторы стимулирует синтез инсулина (активацию производит холецистокинин, секритин)

Высокие концентрации гормона роста, кортизола эстрогенов также стимулируют синтез инсулина.

Соматостатин – тормозит секрецию инсулина, соматотропин – активирует.

Биологические функции инсулина.

Инсулин – главнейший анаболический гормон. Осуществляет свои функции посредством воздействия на метаболизм, транспорта глюкозы в клетку, некоторых ионов, синтезе белков, воздействие на процессы транскрипции и репликации, а соответственно дифференцировка клеток и их пролиферация (разрастание и деление).

Транспорт глюкозы – происходит при активации ГЛЮТ-4 рецепторов, они являются инсулин-зависимыми и находятся ТОЛЬКО в клетках мышц и жировой ткани.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы – большая часть уходит на сгорание в процессе гликолиза, вторая по значимости – синтез жиров, ну и процентов десять на синтез гликогена. Таким образом инсулин (единственное вещество) понижает концентрацию глюкозы в крови.

Ферменты, которые активирует инсулин.

В мышцах и печени снижает активность цАМФ, при воздействии на фосфодиэстеразу (блокировка воздействия адреналина).

Воздействует на фосфатазы, которые дефосфорилируют гилкогенсинтазу, в результате чего происходит синтез гликогена и сбережение его от распада.

Тормозит глюконеогенез путем воздействия на фосфоенолпируваткиназу.

Влияние инсулина на метаболизм жиров. В печени и жировой ткани активирует синтез жиров путем обеспечения главными субстратами – Ацетил-КоА, Глицеральдегид-3-фосфат (3-ФГА), НАДФН2 (из пентозофосфатного пути глюкозы).

В адипоцитах воздействует на ЛП-липазу (распад ТАГ до глицерола и жирных кислот и дальнейшее их всасывание в адипоцит) и Ацетил-КоА-карбоксилазу (образование Малонил-КоА).

В жировой ткани тормозит мобилизацию жиров, активирую фосффтазу, которая дефосфорилирует ТАГ-липазу, а соответственно и распад жиров в адипоцитах.

Инсулин стимулирует использование нейтральных аминокислот в мышцах, синтез белков в печени и сердце, мышцах.

Воздействует на рост и пролиферацию клеток.

Механизм действия инсулина.

Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки.

Инсулиновый рецептор постоянно синтезируется и разрушается. При связывании с гормоном происходит его поглощение по типу эндоцитоза и действуя на специфические внутриклеточные белки (субстраты инсулинового рецептора) происходит каскад реакций и транскрипция, которая запускает все необходимые процессы в клетке.

Эффекты инсулина – как уже говорилось синтез фосфодиэстераз и блокировка липолиза, активация гликогенсинтезы и блокировка гликогенкиназы. Эти эффекты достигаются усилением поступления в клетку ионов Caи снижение цАМФ.

источник

Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать следующими эффектами:

1.Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в так называемых инсулин-зависимых тканях.

2.Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках.

3.Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его синтез в гепатоцитах.

4.Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные триглицериды.

5.Инсулин ингибирует глюконеогенез, снижая активность некоторых ферментов глюконеогенеза.

Механизм действия глюкагона В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембраны клеток , образовавшийся глю-кагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу и соответственно образование цАМФ. Последний, являясь универсальным эффектором внутриклеточных ферментов, активирует протеинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтазу. Фосфорили-рование первого фермента способствует формированию активной гликоген-фосфорилазы и соответственно распаду гликогена с образованием глюкозо—1-фосфата, в то время как фосфорилирование гликогенсинта-зы сопровождается переходом ее в неактивную форму и соответственно блокированием синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.

53. Регуляция водно-солевого обмена гормонами. Вазопрессин и альдостерон: строение и механизмы действия.

Гормо́ны — биологически активные сигнальные химические вещества, выделяемые эндокринными железами непосредственно в организме и оказывающие дистанционное сложное и многогранное воздействие на организм в целом либо на определённые органы и ткани-мишени. Гормоны служат гуморальными (переносимыми с кровью) регуляторами определённых процессов в различных органах и системах.

Регуляция водно-солевого обмена происходит нервно-гормональным путём. При изменении осмотической концентрации крови возбуждаются специальные чувствительные образования (осморецепторы), информация от которых передаётся в центр, нервную систему, а от неё к задней доле Гипофиза. При повышении осмотической концентрации крови увеличивается выделение антидиуретического гормона, который уменьшает выделение воды с мочой; при избытке воды в организме снижается секреция этого гормона и усиливается её выделение почками. Постоянство объёма жидкостей тела обеспечивается особой системой регуляции, рецепторы которой реагируют на изменение кровенаполнения крупных сосудов, полостей сердца и др.; в результате рефлекторно стимулируется секреция гормонов, под влиянием которых почки изменяют выделение воды и солей натрия из организма. Наиболее важны в регуляции обмена воды гормоны вазопрессин и глюкокортикоиды, натрия — альдостерон и ангиотензин, кальция — Паратиреоидный гормон и кальцитонин.

Вазопресси́н, или антидиурети́ческий гормо́н (АДГ) — гормон гипоталамуса, который накапливается в задней доле гипофиза (в нейрогипофизе) и оттуда секретируется в кровь. Секреция увеличивается при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды почкой, таким образом повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём. Имеет также ряд эффектов на кровеносные сосуды и головной мозг. Состоит из 9 аминокислот: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-(Arg или Lys)-Gly.

Альдостерон —основной минералокортикостероидный гормон коры надпочечников у человека. Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма. Одними из главных органов-мишеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой. Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство.

studopedia.org — Студопедия.Орг — 2014-2019 год. Студопедия не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования (0.002 с) .

источник

Инсулин, получивший свое название от наименования панкреатических островков (лат. insula – островок), был первым белком, первичная структура которого была раскрыта в 1954 г. Ф. Сэнджером (см. главу 1). В чистом виде инсулин был получен в 1922 г. после его обнаружения в экстрактах панкреатических островков Ф. Бантингом и Ч. Бестом. Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислотный остаток, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. Строение инсулина и его предшественника проинсулина приведено в главе 1 (см. рис. 1.14). В настоящее время принято обозначать цепью А инсулина 21-членный пептид и цепью В – пептид, содержащий 30 остатков аминокислот. Во многих лабораториях осуществлен, кроме того, химический синтез инсулина. Наиболее близким по своей структуре к инсулину человека является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо треонина в положении 30 содержится аланин.

Существенных различий в аминокислотной последовательности в инсулине от разных животных нет. Инсулины различаются аминокислотным составом цепи А в положениях 8–10.

Согласно современным представлениям, биосинтез инсулина осуществляется в β-клетках панкреатических островков из своего предшественника проинсулина, впервые выделенного Д. Стайнером в 1966 г. В настоящее время не только выяснена первичная структура проинсулина, но и осуществлен его химический синтез (см. рис. 1.14). Проинсулин представлен одной полипептидной цепью, содержащей 84 аминокислотных остатка; он лишен биологической, т.е. гормональной, активности. Местом синтеза проинсули-на считается фракция микросом β-клеток панкреатических островков; превращение неактивного проинсулина в активный инсулин (наиболее существенная часть синтеза) происходит при перемещении проинсулина от рибосом к секреторным гранулам путем частичного протеолиза (отщепление с С-конца полипептидной цепи пептида, содержащего 33 аминокислотных остатка и получившего наименование соединяющего пептида, или С-пепти-да). Длина и первичная структура С-пептида подвержена большим изменениям у разных видов животных, чем последовательность цепей А и В инсулина. Установлено, что исходным предшественником инсулина является препроинсулин, содержащий, помимо проинсулина, его так называемую лидерную, или сигнальную, последовательность на N-конце, состоящую из 23 остатков аминокислот; при образовании молекулы проинсулина этот сигнальный пептид отщепляется специальной пептидазой. Далее молекула проинсулина также подвергается частичному протеолизу, и под действием трипсиноподобной протеиназы отщепляются по две основные аминокислоты с N- и С-конца пептида С – соответственно дипептиды Aрг–Aрг и Лиз– –Aрг (см. рис. 1.14). Однако природа ферментов и тонкие механизмы этого важного биологического процесса – образование активной молекулы инсулина окончательно не выяснены.

Синтезированный из проинсулина инсулин может существовать в нескольких формах, различающихся по биологическим, иммунологическим и физико-химическим свойствам. Различают две формы инсулина: 1) свободную, вступающую во взаимодействие с антителами, полученными к кристаллическому инсулину, и стимулирующую усвоение глюкозы мышечной и жировой тканями; 2) связанную, не реагирующую с антителами и активную только в отношении жировой ткани. В настоящее время доказано существование связанной формы инсулина и установлена локализация ее в белковых фракциях сыворотки крови, в частности в области трансферринов и α-глобулинов. Молекулярная масса связанного инсулина от 60000 до 100000. Различают, кроме того, так называемую форму А инсулина, отличающуюся от двух предыдущих рядом физико-химических и биологических свойств, занимающую промежуточное положение и появляющуюся в ответ на быструю, срочную потребность организма в инсулине.

В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Так, повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот,– замедление секреции инсулина. Этот феномен контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции содержания глюкозы в крови. На секрецию инсулина оказывают влияние, кроме того, электролиты (особенно ионы кальция), аминокислоты, глюкагон и секретин. Приводятся доказательства роли циклазной системы в секреции инсулина. Предполагают, что глюкоза действует в качестве сигнала для активирования аденилат-циклазы, а образовавшийся в этой системе цАМФ – в качестве сигнала для секреции инсулина.

При недостаточной секреции (точнее, недостаточном синтезе) инсулина развивается специфическое заболевание – сахарный диабет (см. главу 10). Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия (увеличение уровня глюкозы в крови) и гликозурия (выделение глюкозы с мочой, в которой в норме она отсутствует). К расстройствам обмена относят также усиленный распад гликогена в печени и мышцах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия). После введения больным инсулина все перечисленные нарушения, как правило, исчезают, однако действие гормона ограничено во времени, поэтому необходимо вводить его постоянно. Клинические симптомы и метаболические нарушения при сахарном диабете могут быть объяснены не только отсутствием синтеза инсулина. Получены доказательства, что при второй форме сахарного диабета, так называемой инсулинрезистентной, имеют место и молекулярные дефекты: в частности, нарушение структуры инсулина или нарушение ферментативного превращения проинсулина в инсулин. В основе развития этой формы диабета часто лежит потеря рецепторами клеток-мишеней способности соединяться с молекулой инсулина, синтез которого нарушен, или синтез мутантного рецептора (см. далее).

У экспериментальных животных введение инсулина вызывает гипогликемию (снижение уровня глюкозы в крови), увеличение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, повышение скорости утилизации глюкозы в тканях. Кроме того, инсулин оказывает опосредованное влияние на водный и минеральный обмен.

Механизм действия инсулина окончательно не расшифрован, несмотря на огромное количество фактических данных, свидетельствующих о существовании тесной и прямой зависимости между инсулином и процессами обмена веществ в организме. В соответствии с «унитарной» теорией все эффекты инсулина вызваны его влиянием на обмен глюкозы через фермент гексокиназу. Новые экспериментальные данные свидетельствуют, что усиление и стимуляция инсулином таких процессов, как транспорт ионов и аминокислот, трансляция и синтез белка, экспрессия генов и др., являются независимыми. Это послужило основанием для предположения о множественных механизмах действия инсулина.

Рис. 8.1.Инсулиновый рецептор (схема). Две α-цепи на наружной поверхности мембраны клетки и две трансмембранные β-цепи. Связывание инсулина с α-цепями запускает аутофосфорилирование остатков тирозина в β-цепях; активный тирозинкиназный домен затем участвует в фосфорилировании неактивных белков-мишеней в цитозоле.

Наиболее вероятной в настоящее время представляется мембранная локализация первичного действия почти всех белковых гормонов, включая инсулин. Получены доказательства существования специфического рецептора инсулина на внешней плазматической мембране почти всех клеток организма, а также образования инсулинрецепторного комплекса. Рецептор синтезируется в виде предшественника – полипептида (1382 аминокислотных остатка, мол. масса 190000), который далее расщепляется на α-и β-субъединицы, т.е. на гетеродимер (в формуле α₂–β₂), связанные дисульфидными связями. Оказалось, что если α-субъединицы (мол. масса 135000) почти целиком располагаются на внешней стороне биомембраны, выполняя функцию связывания инсулина клетки, то β-субъединицы (мол. масса 95000) представляют собой трансмембранный белок, выполняющий функцию преобразования сигнала (рис. 8.1). Концентрация рецепторов инсулина на поверхности достигает 20000 на клетку, и период их полужизни составляет 7–12 ч.

Самым интересным свойством рецептора инсулина, отличным от всех других рецепторов гормонов белковой и пептидной природы, является его способность аутофосфорилирования, т.е. когда рецептор наделен сам протеинкиназной (тирозинкиназной) активностью. При связывании инсулина с α-цепями рецептора происходит активирование тирозинкиназной активности β-цепей путем фосфорилирования их тирозиновых остатков. В свою очередь активная тирозинкиназа β-цепей запускает каскад фосфо-рилирования–дефосфорилирования протеинкиназ, в частности мембранных или цитозольных серин- или треонинкиназ, т.е. протеинкиназ и белков-мишеней, фосфорилирование в которых осуществляется за счет ОН-групп серина и треонина. Соответственно имеют место изменения клеточной активности, в частности активация и ингибирование ферментов, транспорт глюкозы, синтез полимерных молекул нуклеиновых кислот и белков и т.д . Следует подчеркнуть, однако, что тонкие молекулярные механизмы путей передачи сигнала от инсулинрецепторного комплекса на множество внутриклеточных процессов пока не раскрыты. Вполне возможно участие в подобных процессах ряда внутриклеточных вторичных мессенджеров, в частности циклических нуклеотидов, производных фосфатидилинозитолов и др. Нельзя исключить, кроме того, возможности существования внутриклеточного посредника или медиатора действия инсулина (особого внутриклеточного рецептора), контролирующего транскрипцию генов и соответственно синтез мРНК. Предполагают, что действием инсулина и участием в регуляции экспрессии генов или в транскрипции специфических мРНК может быть объяснена его роль в таких фундаментальных процессах жизнедеятельности, как эмбриогенез и дифференцировка клеток высших организмов.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы, выделяемый a-клетками поджелудочной железы

В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокислотных остатков.Основным местом синтеза глюкагона являются a-клетки поджелудочной железы, однако довольно большие количества этого гормона образуются и в других органах желудочнокишечного тракта.

Синтезируется глюкагон на рибосомах aклеток в виде более длинного предшественника. В ходе процессинга происходит существенное укорочение полипептидной цепи,после чего глюкагон секретируется в кровь. В крови он находится в свободной форме. Период его полужизни равняется примерно 5 минутам. Основная часть глюкагона инактивируется в печени путем гидролитического отщепления 2 аминокислотных остатков с Nконца молекулы.

Рецепторы для гормона локализованы в наружной клеточной мембране. Образование гормонрецепторных комплексов сопровождается активацией аденилатциклазы и увеличением в клетках концентрации цАМФ, сопровождающимся активацией протеинкиназы и фосфорилированием белков с изменением функциональной активности последних.

Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация гликогена с выходом глюкозы в кровь. Следует заметить, что глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скорость гликогенолиза в мышцах.Глюкагон активирует процесс глюконеогенеза в гепатоцитах. Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из ацетилКоА. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез. В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию.

Инсулин относится к гормонам белковой природы. Он синтезируется b-клетками поджелудочной железы. Инсулин является одним из важнейших анаболических гормонов. Связывание инсулина с клетками-мишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость синтеза белка, а также накопление в клетках гликогена и липидов, являющихся резервом пластического и энергетического материала.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей А-цепи и В-цепи. В состав А-цепи входит 21 аминокислотный остаток, в состав В-цепи 30. Эти цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками: один между А7 и В7, второй между А20 и В19. Третий дисульфидный мостик находится в цепи А, связывая А6 и А11..

Синтез инсулина в b-клетках поджелудочной железы начинается в шероховатом эндоплазматическом ретикулууме, причем на рибосомах образуется молекула предшественника препроинсулина, имеющего в своем составе 104 аминокислотных остатка. Затем в цистернах этой органеллы с Nконца отщепляется членная лидерная последовательность и образуется проинсулин с молекулярной массой 9 000, содержащий 81 аминокислотных остатков. В составе проинсулина происходит формирование всех дисульфидных мостиков будущей молекулы инсулина. Проинсулин поступает в аппарат Гольджи, в котором под действием двух различных протеиназ из средней части молекулы проинсулина отщепляется С-пептид и 4 дополнительных аминокислотных.

Сформированные молекулы инсулина вместе со свободными молекулами Спептида упаковываются в гранулы. В составе гранул молекулы инсулина образуют кристаллические структуры, в которых на каждые 6 молекул инсулина приходится 2 атома цинка

Инсулин переносится кровью в свободном виде, причем биологической активностью обладает только мономер. Спептид, также оказывающийся в русле крови, биологической активностью не обладает. Продолжительность периода «полужизни» молекул инсулина составляет 35 минут, его концентрация в сывортке 0,0290,18 нМ/л

Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать следующими эффектами:

1.Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в так называемых инсулинзависимых тканях за счет увеличения количества белкапереносчика в мембранах клеток. В 2.Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках за счет повышения активности ряда ферментов, таких как глюкокиназа, фосфофруктокиназа, пируваткиназа и др.

3.Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его синтез в гепатоцитах.

4.Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные триглицериды.

5.Инсулин ингибирует глюконеогенез.

Инсулин оказывает анаболическое действие на обмен белков. Инсулин стимулирует пролиферацию и рост многих клеток, однако биохимические механизмы, лежащие в основе этих эффектов, не выяснены, возможно, этот эффект связан с анаболическим действием гормона.

68. Адреналин, норадреналин. Из образование и влияние на обмен веществ.

Хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников продуцируют группу биологически активных веществ катехоламинов, к числу которых относятся адреналин, норадреналин и дофамин, играющие важную роль в адаптации организма к острым и хроническим стрессам. В ходе развития этой реакции в организме происходит экстренная мобилизация энергетических ресурсов: ускоряется липолиз в жировой ткани, активируется гликогенез в печени, стимулируется гликогенолиз в мышцах.

Все катехоламины синтезируются из аминокислоты тирозина. Синтез начинается с превращения тирозина в дигидроксифенилаланин (ДОФА), реакция катализируется ферментом тирозингидроксилазой. Простетической группой фермента является тетрагидробиоптерин.

Фермент тирозингидроксилаза играет важную роль в синтезе катехоламинов, поскольку, вопервых, именно этот фермент лимитирует скорость синтеза в целом, вовторых, он является регуляторным ферментом. Активность тирозингидроксилазы угнетается по конкурентному механизму высокими концентрациями катехоламинов (катехоламины способны связываться с тетрагидроптеридином с образованием неактивного производного ); кроме того, активность фермента может регулироваться путем его ковалентной модификации фосфорилирование увеличивает активность фермента.

В ходе следующей реакции ДОФА подвергается декарбоксилированию при участии фермента ДОФАдекарбоксилазы, простетической группой этого фермента служит пиридоксальфосфат. Далее при участии фермента ДОФамин-b-гидроксилазы ДОФамин превращается в норадреналин.

В ходе окисления в качестве донора электронов ( косубстрат реакции) используется аскорбиновая кислота.

В заключительной реакции идет метилирование норадреналина по аминогруппе с превращением его в адреналин, в качестве донора метильной группы используется Sаденозилметионин. Реакция катализируется ферментом фенилэтаноламинNметилтрансферазой (ФNMT):

При синтезе адреналина гидроксилирование тирозина и превращение ДОФА в ДОФамин происходят в цитозоле клеток мозгового вещества надпочечников. Затем ДОФамин поступает в гранулы, где он превращается в норадреналин. Большая часть норадреналина покидает гранулы и метилируется в цитозоле в адреналин, последний затем поступает в другую группу гранул, где и сохраняется до высвобождения.

Продолжительность существования адреналина в русле крови измеряется временем порядка 10 30 секунд; его концентрация в плазме крови в норме не превышает 0,1 мкг/л ( менее 0,55 нМ/л ). Инактивация адреналина, как и других катехоламинов, может идти путем их окислительного дезаминирования. Основными конечными продуктами инактивации адреналина, выделяющимися с мочой, являются метанефрин и ванилинминдальная кислота. .

Адреналин оказывает свое действие на клетки различных органов и тканей через 4 варианта рецепторов: вопервых, это a1 и a2 адренэргические рецепторы, вовторых, b1 и b2адренэргические рецепторы. Адреналин может взаимодействовать с любыми из этих рецепторов, поэтому его действие на ткань, содержащую различные варианты рецепторов, будет зависеть от относительного сродства этих рецепторов к гормону. Норадреналин может взаимодействовать только с a-рецепторами.

В случае действия адреналина через b2рецепторы идет стимуляция расщепления гликогена в печени с выходом глюкозы в кровяное русло, одновременно идет небольшая стимуляция глюконеогенеза в гепатоцитах. В мышцах через b2рецепторы адреналин стимулирует гликогенолиз. Через этот тип рецепторов адреналин повышает секрецию инсулина и глюкагона в поджелудочной железе или секрецию ренина в почках. В тоже время стимуляция липолиза в липоцитах осуществляется адреналином через b1рецепторы. В свою очередь, через взаимодействие с a2рецепторами катехоламины могут ингибировать липолиз, выделение инсулина и выделение ренина.

Адреналину приписывают в основном метаболические эффекты, тогда как норадреналину регуляцию сосудистого тонуса, хотя адреналин также может сильно влиять на состояние тонуса гладкомышечных элементов, причем может наблюдаться как расслабление так и сокращение в зависимости от типа рецепторов, через которые действует в конкретном случае гормон.

БИОХИМИЯ ПОЛОСТИ РТА

Функции и обмен кальция в организме человека. Содержание кальция в крови, гипо- и гиперфосфатемии.

Функции кальция: структурная (кости, зубы); сигнальная (внутриклеточный вторичный мессенджер-посредник); ферментативная (кофермент факторов свертывания крови); нейромышечная (контроль возбудимости, инициация мышечного сокращения). Главная роль в метаболизме кальция в организме человека принадлежит костной ткани. В костях кальций представлен фосфатами — Са₃(РО₄)₂, карбонатами — СаСО_3, солями органических кислот — лимонной и молочной. Вне скелета кальций содержится во внеклеточной жидкости и практически отсутствует в клетках. В состав плотного матрикса кости, наряду с коллагеном, входит фосфат кальция — кристаллическое минеральное соединение, близкое к гидроксилапатиту. Часть ионов Са 2+ замещена ионами Mg 2+ , незначительная часть ионов ОН – — ионами фтора, которые повышают прочность кости. Минеральные компоненты костной ткани находятся в состоянии химического равновесия с ионами кальция и фосфата сыворотки крови. В крови уровень кальция — 9-11 мг/100 мл, во внеклеточной жидкости — около 20 мг/100 мл. Регуляция обмена кальция между вне- и внутриклеточной жидкостью осуществляется паратгормоном, кальцитонином. При уменьшении концентрации ионов кальция возрастает секреция паратиреотропного гормона (ПТГ), и остеокласты увеличивают растворение содержащихся в костях минеральных соединений. ПТГ увеличивает одновременно реабсорбцию ионов Са 2+ в почечных канальцах. В итоге повышается уровень кальция в сыворотке крови. При увеличении содержания ионов кальция секретируется кальцитонин, который снижает концентрацию ионов Са 2+ за счет отложения кальция в результате деятельности остеобластов. В процессе регуляции участвует витамин D, он требуется для синтеза кальцийсвязывающих белков, необходимых для всасывания ионов Са 2+ в кишечнике, реабсорбции его в почках. Постоянное поступление витамина D необходимо для нормального течения процессов кальцификации. Изменение уровня кальция в крови могут вызывать тироксин, андрогены, которые повышают содержание ионов Са 2+ , и глюкокортикоиды, снижающие его. Ионы Са 2+ связывают многие белки, в том числе некоторые белки системы свертывания крови. В белках системы свертывания содержатся кальций-связывающие участки, образование которых зависит от витамина К. Ионы кальция важны для течения многих процессов: нервно-мышечного возбуждения; мышечного сокращения; свертывания крови; проницаемости клеточных мембран; активности многих ферментов и перекисного окисления липидов.

Гиперкальциемия — результат повышенного поступления кальция во внеклеточную жидкость из резорбируемой костной ткани или из пищи в условиях снижения почечной реабсорбции. Наиболее частой причиной гиперкальциемии (90% случаев) являются первичный гиперпаратиреоз, злокачественные новообразования. К клиническим симптомам гиперкальциемии относятся: отсутствие аппетита, тошнота, слабость, утомляемость, снижение массы тела, мышечная слабость, ухудшение концентрации внимания. Наиболее частой причиной снижения общей концентрации кальция в сыворотке является гипоальбуминемия. Обмен кальция в организме не нарушается, если содержание свободного кальция находится в пределах нормы. Концентрация свободного кальция в сыворотке снижается при гипопаратиреозе, резистентности к паратиреоидному гормону (псевдогипопаратиреозе), авитаминозе D, почечной недостаточности, остром панкреатите, некрозе скелетных мышц (рабдомиолизе). К клиническим проявлениям гипокальциемии относятся: парестезии, чувство онемения, судороги мышц, спазм гортани, отклонения в поведении, удлинение интервала Q-T на ЭКГ, катаракта. Умеренная гипокальциемия может быть бессимптомной. Гиперкальциурия развивается при повышенном потреблении кальция с пищей, передозировке витамина D (усиливается резорбция в кишечнике), канальцевых расстройствах (идиопатическая гиперкальциурия, почечные тубулярные ацидозы), при повышенном распаде костной ткани (миеломная болезнь, опухоли костной ткани, фосфатный диабет, остеопороз, гиперпаратиреоз).

Гипокальциурия наблюдается при гипопаратиреозе, гиповитаминозе D, гипокальциемии, снижении клубочковой фильтрации.

Функции и обмен фосфора в организме. Содержание фосфора в крови, гипо- и гиперфосфатемии.

В организме взрослого человека содержится около 670 г фосфора (1% массы тела), который необходим для образования костей и клеточного энергетического обмена. 90% фосфора, подобно кальцию, находится в скелете — костях и зубах. Вместе с кальцием они составляют основу твердого вещества кости. В костях фосфор представлен трудно растворимым фосфатом кальция (2/3) и растворимыми соединениями (1/3). Большая часть остального количества фосфора находится внутри клеток, 1% — во внеклеточной жидкости.

Фосфаты являются структурными элементами костной ткани, участвуют в переносе энергии в виде макроэргических связей (АТФ, АДФ, креатинфосфат, гуанинфосфат и других). Фосфор и сера — два элемента в организме человека, которые входят в состав различных макроэргических соединений. С участием фосфорной кислоты осуществляется гликолиз, гликогенез, обмен жиров. Фосфор входит в структуру ДНК, РНК, обеспечивающих синтез белка. Он участвует в окислительном фосфорилировании, в результате которого образуется АТФ, фосфорилировании некоторых витаминов (тиамина, пиридоксина и других). Фосфор важен также для функционирования мышечной ткани (скелетной мускулатуры и сердечной мышцы). Неорганические фосфаты входят в состав буферных систем плазмы и тканевой жидкости. Фосфор активирует всасывание ионов кальция в кишечнике. Суточная потребность в фосфоре составляет 30 ммоль (900 мг), у беременных она возрастает на 30-40%, в период лактации — в два раза. Потребность в фосфоре у взрослых — 1600 мг в сутки, у детей — 1500-1800 мг в сутки.

Всосавшийся фосфор поступает в печень, участвует в процессах фосфорилирования, частично откладывается в виде минеральных солей, которые затем переходят в кровь и используются костной и мышечной тканью (синтезируется креатинфосфат). От обмена фосфатов между кровью и костной тканью зависит нормальное течение процессов окостенения, поддержания нормальной костной структуры.

В крови фосфор находится в виде четырех соединений: неорганического фосфата, органических фосфорных эфиров, фосфолипидов и свободных нуклеотидов. Содержание неорганического фосфора в плазме крови взрослых людей — 3,5-4 мг фосфора/100 мл, несколько выше оно у детей (4-5 мг/100мл) и у женщин после менопаузы.

Паратиреоидный гормон снижает уровень фосфора в сыворотке крови, угнетая реабсорбцию его в проксимальных и дистальных канальцах, усиливая выведение с мочой. Кальцитонин оказывает гипофосфатемическое действие, уменьшая реабсорцию и усиливая экскрецию. Инсулин стимулирует поступление фосфата в клетки и тем самым снижает его содержание в сыворотке крови. Гормон роста увеличивает реабсорбцию фосфатов, вазопрессин — экскрецию.

Гиперфосфатемия часто наблюдается при почечной недостаточности, встречается при гипопаратиреозе, псевдогипопаратиреозе, рабдомиолизе, распаде опухолей, метаболическом и респираторном ацидозе. Гиперфосфатемия подавляет гидроксилирование 25-гидроксикальциферола в почках. Тяжелая гипофосфатемия сопровождается нарушением функции эритроцитов, лейкоцитов, мышечной слабостью. Хроническая гипофосфатемия приводит к рахиту и остеомаляции.

Гипофосфатемия проявляется потерей аппетита, недомоганием, слабостью, парестезиями в конечностях, болью в костях. Гипофосфатурия наблюдается при остеопорозе, гипофосфатемическом почечном рахите, инфекционных заболеваниях, острой желтой атрофии печени, снижении клубочковой фильтрации, повышенной реабсорбции фосфора (при гипосекреции ПТГ).

Последнее изменение этой страницы: 2016-06-19; Нарушение авторского права страницы

источник