Резюме. Индивидуальный генетический профиль может определять эффективность терапии антидепрессантами
Неэффективность препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), применяемых в терапии при депрессивных расстройствах, может быть обусловлена индивидуальными вариациями генетического профиля пациента. Так, в статье, представленной в издании «The American Journal of Psychiatry» 12 января 2018 г., сообщается о том, что вариации в гене, кодирующем экспрессию фермента CYP 2C19, могут приводить к существенным различиям уровней биодоступности эсциталопрама у тех или иных пациентов. При этом подбор оптимально эффективной дозы препарата, основываясь на специфической генетической конституции пациента, согласно выводам работы, позволил бы существенно улучшить терапевтические результаты. Научное исследование проведено учеными Каролинского института (Karolinska Institutet), Швеция, совместно с научными сотрудниками Клиники «Diakonhjemmet» в Осло, Норвегия.
Известно, что современная фармакотерапия при клинической депрессии наиболее часто предполагает применение препаратов группы СИОЗС, среди которых эсциталопрам является наиболее распространенным в клинической практике. Тем не менее лечение эсциталопрамом в настоящее время ограничено тем, что некоторые пациенты плохо реагируют на препарат, тогда как у других отмечается развитие побочных реакций, что требует незамедлительного прекращения лечения.
Основываясь на указанных фактах, актуальные научные поиски возможностей индивидуализации лекарственной терапии исследователи направили на разработку генетических маркеров, потенциально реализующих необходимость прогнозирования биологических реакций от применения лекарственных веществ. Так, в недавнем исследовании установлено, что изменение гена, кодирующего фермент, ответственный за метаболизм эсциталопрама (CYP 2C19), имеет критическую значимость в отношении терапевтической эффективности назначаемого препарата.
Исследователи выявили, что у индивидуумов с вариантом гена, способствующим усилению экспрессии фермента, уровни эсциталопрама в крови были слишком низкими, что препятствовало развитию ожидаемых терапевтических эффектов. В то же время у пациентов с генетическим дефектом CYP 2C19 уровни лекарственного препарата были слишком высокими. В целом в ходе наблюдения установлено, что лишь ⅓ из всех (n=2087) участников исследования достигли уровней эсциталопрама, которые были либо слишком высокими, либо слишком низкими.
Более того, исследователи выявили, что у 30% пациентов, несущих варианты генов, приводящих к чрезмерному или недостаточному уровню ферментов, возникала необходимость применения препаратов других групп в течение одного года терапии, в отличие от 10–12% пациентов, несущих общий ген. Комментируя результаты работы, ученые подчеркнули, что проведенное исследование продемонстрировало доказательства клинической значимости генотипирования CYP 2C19 в персонализированном подборе оптимально эффективных дозировок эсциталопрама. «Поскольку CYP 2C19 участвует в метаболизме многих разных СИОЗС, полученные данные также могут быть применены в отношении антидепрессантов других групп. В целом же практические результаты исследования для пациентов могут означать возможность достижения лучшего всестороннего эффекта в устранении проявлений депрессивных расстройств», — отметил профессор Магнус Ингельман-Сандберг (Magnus Ingelman-Sundberg) из отделения физиологии и фармакологии Каролинского института, возглавивший исследование совместно с профессором Эспеном Молденом (Espen Molden).
- Jukić M.M., Haslemo T., Molden E. et al. (2018) Impact of CYP2C19 genotype on escitalopram exposure and therapeutic failure: a retrospective study based on 2,087 patients. Am. J. Psychiatr., Jan. 12 [Epub. ahead of print].
- Karolinska Institutet (2018) Genetic analysis can improve depression therapy. ScienceDaily, Jan. 12 (https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180112105113.htm).
Наталья Савельева-Кулик
источник
Клиническая фармакогенетика антидепрессантов Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»
Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Герасимчук М. Ю., Сычев Д. А., Бунятян В. А., Псарева Н. А.
Фармакогенетические методы активно используются в изучении терапевтического эффекта антидепрессантов и их неблагоприятных побочных эффектов. Доказана взаимосвязь между генетической вариабельностью системы цитохрома Р450, геном MDR1 и клинической эффективностью антидепрессантов. Однако новые исследования выявили дополнительные гены-кандидаты: гены, кодирующие ферменты биотрансформации; белки-транспортеры, молекулы-мишени и пострецепторные системы. Результаты этих исследований дают возможность повысить эффективность, безопасность и экономическую целесообразность психофармакологической практики.
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Герасимчук М.Ю., Сычев Д.А., Бунятян В.А., Псарева Н.А.,
PHARMACOGENETICS OF ANT >Methods of pharmacogenetics are widely used in studying therapeutic effect of antidepressants and their adverse side effects. The present study has proved the connection between the genetic variability of cytochrome P450, MDRlgene and clinical efficacy of antidepressants. However, new studies have revealed additional candidate genes namely genes encoding biotransformation enzymes; transporter proteins, target molecules and postreceptor systems. The results of these studies provide an opportunity to improve efficacy, safety and cost-effectiveness of psychopharmacological practice.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНТИДЕПРЕССАНТОВ
М.Ю. Герасимчук1, Д.А. Сычев2, В.А. Бунятян2, Н.А. Псарева1
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова, 2Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Резюме: Фармакогенетические методы активно используются в изучении терапевтического эффекта антидепрессантов и их неблагоприятных побочных эффектов. Доказана взаимосвязь между генетической вариабельностью системы цитохрома Р450, геном MDR1 и клинической эффективностью антидепрессантов. Однако новые исследования выявили дополнительные гены-кандидаты: гены, кодирующие ферменты биотрансформации; белки-транспортеры, молекулы-мишени и пострецептор-ные системы. Результаты этих исследований дают возможность повысить эффективность, безопасность и экономическую целесообразность психофармакологической практики.
Ключевые слова: фармакогенетика, полиморфизмы генов, антидепрессаны, цитохром P450, Р-гликопротеин, триптофан-гидроксилаза, транспортер серотонина.
PHARMACOGENETICS OF ANTIDEPRESSANTS: CLINICAL ASPECTS M.Y. Gerasimchuk1, D.A. Sychev2, KA. Bunyatyan2, N.A. Psareva1
4.M. Sechenov Moscow Medical Academy,
2Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: Methods of pharmacogenetics are widely used in studying therapeutic effect of antidepressants and their adverse side effects. The present study has proved the connection between the genetic variability of cytochrome P450, MDR1gene and clinical efficacy of antidepressants. However, new studies have revealed additional candidate genes namely genes encoding biotransformation enzymes; transporter proteins, target molecules and postreceptor systems. The results of these studies provide an opportunity to improve efficacy, safety and cost-effectiveness of psychopharmacologicalpractice.
Key words: pharmacogenetics, gene polymorphisms, antidepressants, cytochrome P450, P-glycoprotein, tryptophan hydroxylase, serotonin transporter.
Частота депрессивных расстройств в общей медицинской практике достигает 54,5%, при этом 47,0% соматогенных депрессий укладывается в рамки расстройств адаптации (по МКБ-10) с привязанностью психопатологической симптоматики к больному органу [1, 2]. Основной группой препаратов, применяемых для лечения депрессии, являются антидепрессанты, однако при их применении возникают некоторые проблемы: 30-40% больных депрессией резистентны к фармакотерапии [1].
В 15—30% случаев при лечении трициклическими антидепрессантами наблюдаются нежелательные реакции (НР) [2], в том числе со стороны ЦНС.
Открытие новых антидепрессантов не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств, возникает необходимость синтеза отечественных воспроизведенных препаратов, в частности амитриптилина и флуоксетина.
До 50% всех НР обусловлены генетическими особенностями пациентов, представляющие собой полиморфизмы генов, кодирующих белки, которые участвуют в фармакокинетике (ферменты биотрансформации, транспортеры) или фармакодинамике (молекулы-мишени: рецепторы, ионные каналы, ферменты и т.д.) (рис. 1).
Рис 1. Роль участников системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств в фармакокинетических процессах [4]
До настоящего времени недостаточно изучено значение полиморфизма CYP2D6 и гликопротеина-Р С учетом многонациональности нашей страны необходимым является определение частот аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 в различных этнических группах [3].
БЕЛКИ, КОТОРЫЕ УЧАСТВУЮТ В ФАРМАКОКИНЕТИКЕ Полиморфизм генов CYP2B6. Миртазапин — активный центральный пресинаптический антагонист а2-рецепторов, повышает норадренергическую и серо-
тонинергическую передачу в ЦНС. Усиление серото-нинергической передачи происходит исключительно через 5-НТ1-рецепторы, поскольку S(+)-энантиомер миртазапина блокирует а2 и 5-НТ2-рецепторы, a R(-)- энантиомер — 5-НТ3-рецепторы. Блокада Н1-ре-цепторов предопределяет его седативные свойства.
Основными путями биотрансформации являются деметилирование и окисление с дальнейшей конъюгацией. Данные in vitro (микросомы печени) указывают, что ферменты CYP2D6 и CYP1A2 — цитохрома P450 участвуют в формировании 8-гидро-ксиметаболита, а CYP3A4 формирует и N-оксид- и N-диметилметаболит (фармакологически активен и проявляет аналогичное фармакологическое действие, что и исходное вещество).
Согласно Jaquenoud Sirot E., Harenberg S., Vandel P. et al., у больных при наличии CYP2B6 *6/*6 genotype (n = 8), концентрация S-OH-MIR была выше, а по результатам исследования имелось более выраженное снижение показателей по шкале Гамильтона. Таким образом, роль CYP2B6 в метаболизме миртазапина требует дальнейшего изучения [5].
Полиморфизм генов CYP2D6 и CYP2C19. Цитохром P-450 (цитохром P-450-зависимая моно-оксигеназа, Cytochrome P-450, CYP) — большая группа ферментов биотрансформации, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов. Полиморфизм CYP2D6 ответственен за 25% НР антидепрессантов [4]. CYP2C19 отвечает за метаболизм 8,3% всех ЛС, в т.ч. антидепрессантов (циталопрама, эсцита-лопрама, сертралина).
В зависимости от того, к каким последствиям для скорости биотрансформации Л С приводит но-сительство (гетерозиготное/гомозиготное) или не-носительство («дикий» генотип) однонуклеотидного полиморфизма генов CYP2D6 и CYP2C19, пациенты могут быть разделены на следующие группы [6]:
1) Распространенные метаболизаторы (exten-sivemetabolism, ЕМ) — пациенты с нормальной скоростью биотрансформации, имеют «дикие» генотипы: CYP2D6*1/*1, CYP2C19*1/*1. Для них применяются стандартные режимы дозирования средних доз ЛС.
2) Медленные метаболизаторы (poormetabolism, РМ) — со сниженной скоростью биотрансформации, гомозиготы или гетерозиготы (intermediummetabolism, IM) по однонуклеотидным полиморфизмам гена CYP2D6 (2549delA, 1846G>A, делеция гена, 1707delT, 2935A>C, 1758G>T) или CYP2C19 (681G/A).
CYP2D6*3(rs35742686), CYP2D6*4 17 (rs3892097) -наиболее часто встречающийся «медленный» аллель у европеоидов. По данным М.И. Савельевой, среди представителей русской этнической группы Московского региона аллельный вариант CYP2D6*4 встречается в 3,6 раза чаще, чем у этнических казахов [3].
CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6 (rs5030655), CYP2D6*7(rs5030867), CYP2D6*9(rs5030656),
CYP2D6*10 (гб1065852) — наиболее часто
встречающийся «медленный» аллель у монголоидов. CYP2D6*41 (гб28371725), CYP2C19*2и CYP2C19*3.
Происходит синтез «дефектного» фермента CYP2D6 или СУР2С19, либо вообще отсутствует CYP2D6, в результате ферментативная активность снижается (гетерозиготное носительство), или отсутствует (гомозиготное): ЛС накапливаются в организме, что ведет к появлению серьезных НР.
3) Сверхактивные или быстрые метаболизаторы (ultraextensivemetabolism, UM) — с повышенной скоростью биотрансформации. Это встречается при носительстве дупликаций или даже мультипликаций функционально нормальных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 (гб16947(А), гб35840 (С)), или носительстве полиморфного маркера -806С/Т гена CYP2C19 (CYP2C19*17), которое приводит к синтезу фермента с высокой активностью. Регистрируется недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация в крови ЛС. Доза ЛС-субстрата должна быть выше или необходимо выбирать ЛС, в метаболизме которого не принимает участие данный изофермент. Таким образом, по результатам фармакогенетического тестирования необходим индивидуальный подход к выбору антидепрессанта (рис. 2).
Рис 2. Алгоритм персонализированного выбора антидепрессантов (АД) по результатам фармакогенетического тестирования по CYP2D6 и CYP2C19 [6]
Полиморфизм гена, кодирующего триптофан-гидроксилазу. Фермент триптофангидроксилаза участвует в синтезе серототнина и меланина. Было показано, что при замене в гене аденозина 218 на цитозин наблюдается менее выраженный ответ на терапию флувоксамином [7].
Полиморфизм гена фермента метилентетра-гидрофолатредуктазы и метионинсинтетазы. Ме-тилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) — внутриклеточный фермент, играющий ключевую роль в метаболизме фолата и метионина. У больных шизофренией отмечается взаимодействие вариаций MTHFR
с COMT (КОМТ, катехол-О-метилтрансферазы), регулирующего дофаминергическую активность [8].
В исследовании, проведенном Mischoulon D., Lamon-Fava S., Selhub J. в июне 2012 года в Massachusetts General Hospital (Boston), приняли участие 224 больных (52% женщин, средний возраст 39±11 лет) с диагнозом большого депрессивного расстройства (БДР), было получено 194 генетических образца. 49 человек (49% женщин, средний возраст 36±11 лет) приняли участие в 12-недельном открытом клиническом испытания флуоксетина 20-60 мг/сут. Было показано, что полиморфизм C677T (C/C=41%, С/Т=47%, T/T=11%) гена
MTHFR, а также полиморфизм A2756G (A/A=66%, A/G=29%, G/G=4%) гена метионинсинтетазы
(MS) существенно не влияет на ответ на терапию флуоксетином [9].
Полиморфизм гена белка FKBP5. Согласно Schiene-Fischer C.&Yu C. (2001), FKBP5 (FK-506 связывающий белок) регулирует глюкокортикоидную активность (рис. 3).
Binder E.B., Salyakina D., Lichtner P. et al. выявили связь между 3 полиморфизмами в FKBP5 (RS1360780, 4713916RS и RS3800373) и ответом на терапию антидепрессантами, где пациенты с этими полиморфизмами демонстрируют клинический эффект
Рис. 3. Схематическое изображение взаимодействия и функции FKBP5 с GR-комплексом. (1) Когда FKBP5 связан с GR-комплексом, аффинитет кортизола к рецепторам низкий. (2) FKBP5 заменяется на FKBP4. (3) Перемещение GR-комплекса в ядро. (4) GR может увеличить транскрипцию и трансляцию FKBP5. (5) Повышение FKBP5 ведет к снижению сродства GR к кортизолу [10]
на 10 дней быстрее [11]. Некоторые авторы предполагают, что аллели, связанные с быстротой ответа на терапию антидепрессантами (Kirchheiner J. et al., 2008), являются «аллелями риска» при возникновении рекуррентной депрессии и ПТСР (Lekman M. et al., 2008). Эти аллели связаны с резистентностью ГкР, (Binder E.B. et al., 2008), что ведет к более длительному подъему концентрации кортизола в плазме крови
после физиологического стресса (Ising M. et al., 2008). Сообщалось, что FKBP5 и SLC6A4 при стрессовых условиях являются предопределяющими при развитии болезни (Binder E.B. et al., 2008).
ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ БЕЛКИ-ТРАНСПОРТЕРЫ
Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин. P-гликопротеин (P-gp) — продукт гена MDR1 (ABCB1) — АТФ-зависимый насос на цитоплазматических мембранах, осуществляет выброс во внеклеточное пространство ксенобиотиков, в том числе и ЛС [12].
Shnetz и соавт. (1995) показали, что уровень экспрессии гена MDR1 у мужчин в 2,4 раза превышает таковой у женщин. По мнению Cummins (2002), этот феномен лежит в основе половых различий в фармакокинетике ряда ЛС. Частота аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей русской этнической группы Московского региона и этнических казахов не различается [3].
Предпочтение при исследовании ассоциаций с лекарственной резистентностью отдают 2 маркерам в MDR1— C1236T и C3435T [13, 14].
По результатам исследования в Max Planck Institute of Psychiatry (Munich, Germany), амитрип-тилин, его метаболиты, пароксетин, венлафаксин и циталопрам охарактеризованы как субстраты P-gp, в отличие от миртазапина [15]. По Uhr, циталопрам, венлафаксин и пароксетин имеют более высокий ответ на терапию [16] (рис. 4).
В исследовании, проведенном в 2010 г., всем пациентам (n=85; 41,5±13,2 лет) с хроническими депрессивными расстройствами (ХДР) было проведено генотипи-рование по С3435Т гена MDR1 [18]. Частота генотипа ТТ была статистически значимо (по критерию х2) выше в группе пациентов, у которых развивались НР (42%) по сравнению с больными без данных осложнений (17%).
Рис. 4. Различия в фармакокинетике антидепрессантов, являющихся и не являющихся субстратами для Р-глико-протеина [17]
Таким образом, выявлен генетический фактор риска развития НР при применении антидепрессантов — но-сительство ТТ по С3435Т, т.к. активность и количество P-gp снижено, наблюдается более медленное «выкачивание» ЛС-субстратов из эндотелиоцита в кровь, что ведет к интенсивному проникновению их в ЦНС.
Полиморфизмы генов, кодирующих транспортер серотонина 5-ТТ. Изучение структуры мишени для СИОЗС — гена-переносчика 5-НТТ обнаружило два полиморфных локуса: 1) в интроне 2, обусловленный изменением числа тандемных повторов с аллелями VNTR; 2) инсерционно-делеционный, в районе промотора, представленный 2 аллельными вариантами: (длинный — с инсерцией) и (короткий — с делецией) [19, 20]. «Короткая» форма SLC6A4 снижает эффективность флувоксамина [21] или пароксетина [22]. В отличие от этих результатов, полученных на паци-ентах-европеоидах, есть прямо противоположные данные по монголоидам [23, 24]. Согласно Gardner J.P. et al. (1997), 5-HTTLPR (serotonin-transporter-linked polymorphic region) связан с ответом на немедикаментозные методы лечения депрессии (депривация сна).
БЕЛКИ, КОТОРЫЕ УЧАСТВУЮТ В ФАРМАКОДИНАМИКЕ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Полиморфизмы генов, кодирующих рецепторы типа 1 (CRHR1). Известна роль кортиколиберина в патофизиологии депрессии, а его рецепторы типа 1 (CRHR1), обнаруженные в мозге в 1994 г., — возможные мишени для будущих антидепрессантов и анксиолитиков. В проведенном исследовании мек-сикано-американцев, получавших в течение 8 недель дезипрамин или флуоксетин, пациенты были разделены на высоко- и низкотревожных (критерий — 18 по HAM-A). Высокотревожные с гомозиготным гаплотипом CRHR1 (rs1876828, rs242939, rs242941) значительно лучше отвечали на терапию антидепрессантами, у низкотревожных генетической предрасположенности выявлено не было [25].
Полиморфизм гена рецептора REEP5. В июле 2012 года в исследовании Yang Z., Ma X. Wang Y 397 пациентов с БДР (контрольная группа — 473 человека) была выявлена статистически значимая взаимосвязь между 2 ОНП (rs2464805 и rs563556) в гене APC (Adenomatouse polyposis coli) и БДР. Было высказано предположение, что APC может выступать в качестве гена предрасположенности к БДР, что отражает генетическую связь между психиатрическими и онкологическими заболеваниями. По 3 ОНП в гене REEP5 (receptor accessory protein) (rs495794, rs153549 and rs153560) были показаны значительные статистические различия среди больных, ответивших и не ответивших на терапию антидепрессантами [26].
Полиморфизм гена рецептора 5-HT1A (rs6295). Согласно Zhao X., Huang Y., Li J. et al. взаимосвязи между HTR1AC-1019G (rs6295) и ответом на терапию антидепрессантами не выявлено [27].
Полиморфизмы генов, кодирующих 5-HT2A рецептор. Во многих работах обнаружена связь между двумя ОНП (SNPs) гена HTR2A: (1) 102T/ C,RS-6313 в экзоне 1 и (2)+1438A / G, RS 6311в области промотора и эффектом терапии антидепрессантами. Согласно Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study, RS7997012 (ОНП в интроне 2 гена HTR2A) связан с ответом на циталопрам [28, 29]. Отмечено, что и другие полиморфизмы гена 5HTR2A могут быть связаны с ответом на антидепрессанты [30, 31].
Полиморфизмы генов, кодирующих GRIK4. В сочетании RS7997012 с ОНП (RS1954787) в гене GRIK4 (KA1-субъединица ионотропного глутаматного каи-натного рецептора (тип 4)) прогноз ответа на терапию улучшается. Гомозиготы по GRIK4 и HTR2A имеют на 23% меньше шансов не ответить на терапию по сравнению с людьми, которые не несут этих аллелей.
Отклонения в уровне глутамата были зарегистрированы в плазме (Hashimoto K.et al., 2007), цереброспинальной жидкости (Frye M.A.et al., 2007), тканях мозга (Hashimoto K. et al., 2007) у людей, страдающих аффективными расстройствами. По Zarate C.A. Jr. et al., препараты, усиливающие нейропередачу глутама-та, были связаны с редукцией проявлений депрессивной симптоматики.
Полиморфизмы генов, кодирующих G-белки. Полиморфизм Р3-субъединицы G-белка влияет на ответ на терапию антидепрессантами: пациенты, гомозиготные (тимин-тимин) по аллели 825, лучше отвечали на лечение [32].
ВОПРОСЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВНЕДРЕНИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Согласно David A. Mrazek, Caryn Lerman наличие генетических вариантов, ассоциированных с тяжелой токсичностью препаратов, является важным стимулом для разработки клинических рекомендаций по внедрению фармакогенетических исследований в клиническую практику [33]. Примером может служить HLA-B*15:02 вариант, ассоциированный с потенциально смертельным синдромом Стивенса-Джонсона у пациентов азиатской этнической группы, получавших карбамазепин [34] или описанный случай смерти ребенка-носителя CYP 2D6 на фоне терапии флуоксетином [35].
В соответствии с рекомендациями Консорциума по фармакогеномике (CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network) порог доказательности для внедрения теста в практику будет достигнут при воспроизводимости доказательств, указывающих на связь между генетическим вариантом и ответом на лекарственную терапию и установлением того, что данный подход к лечению не уступает по эффективности и безопасности уже существующему. Необходимость ожидания результатов проспективных рандомизированных клинических исследований (РКИ, RCT) лишает пациентов возможности уже сейчас получать более адекватное лечение, поэтому при-
менение РКИ нецелесообразно ввиду редкой встречаемости генетических вариантов, связанных с тяжелыми формами токсичности, а необходимые для проведения строгие процедуры отбора пациентов и самого тестирования редко соблюдаются на практике. Выходом из сложившейся ситуации является применение прагматических клинических исследований (РСТ), которые проводятся в условиях практической медицины, могут включать популяции различных и коморбидных пациентов, используют для сравнения стандарты терапии
или менее дорогостоящее лечение. Для примера, CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) — длительное исследование клинической эффективности атипичных антипсихотиков (АА) в сравнении с типичными нейролептиками (ТН), проведенное Национальным институтом психического здоровья США и показавшее высокую эффективность полученных результатов. РСТ не заменяет традиционные РКИ, но может служить ступенью на пути к утверждению внедрения теста.
ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ, ПОЛИМОРФИЗМЫ В КОТОРЫХ АССОЦИИРОВАНЫ С ПЕРЕНОСИМОСТЬЮ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Ген Белок Аллельный вариант Результат мутации
Белки, которые участвуют в фармакокинетике
CYP2B6 фермент CYP2B6 CYP2B6 *6/*6 повышение эффективности миртазапина
CYP2D6 CYP2C19 ферменты CYP2D6, CYP2C19 CYP2D6*3 (rs35742686), CYP2D6*4 17 (rs3892097) CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6 (rs5030655), CYP2D6*7 (rs5030867), CYP2D6*9 (rs5030656), CYP2D6*1018 (rs1065852), CYP2D6*41 (rs28371725), CYP2C19*2 и CYP2C19*3— медленные метаболизаторы CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2C19*17 — быстрые мета-болизаторы фермент либо вообще отсутствует, в результате чего ферментативная активность снижается (гетерозиготное носительство) или она вообще отсутствует (гомозиготное носительство). Это может приводить к следующим особенностям биотрансформации ЛС: у медленных метаболизаторов по CYP2D6 или СУР2С19 ЛС накапливаются в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению серьезных неблагоприятных побочных реакций, вплоть до интоксикации; низкие значения концентраций ЛС-субстратов — недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация в крови ЛС
TPH триптофан-гидроксилаза замена денозина 218 на цитозин менее выраженный ответ на флувоксамин
MTHFR gene метилентетрагидр о -ф олатредуктазы (MTHFR) полиморфизм C677T полиморфизмы существенно не влияли на ответ на терапию флуоксетином
MS gene метиленсинтетаза (MS) полиморфизм A2756G
FKBP5 FKBP5 RS1360780, 4713916 3800373 у гомозигот по аллелям более быстрое реагирование на антидепрессанты (10 дней раньше)
MDR1 (ABCB1) (multi drug resistance-gene) P-гликопротеин генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т (медленные метаболизаторы) активность Р-гликопротеина снижена, более медленное «выкачивание» ЛС-субстратов из эндотелиоцита в кровь, интенсивное проникновение антидепрессантов в ЦНС, развитие «центральных» НР
5-HTT транспортер серотонина 5-HTT «короткая» форма SLC6A4 полиморфизма промотера 5-НТТ снижает эффективность флувоксамина или пароксетина (у европеоидов)
Белки, которые участвуют в фармакодинамике
REEP5 REEP5 (receptoraccessoryprotein) 3 ОИП в гене REEP5 (rs495794, rs153549 and rs153560) были показаны значительные статистические различия среди больных, у которых наблюдался терапевтический эффект, и не ответивших на терапию
CRHR1 Corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR;CRF1) Гомозиготным гаплотипом CRHR1 (по локусам rs187682, rs242939, rs242941) лучше отвечали на терапию антидепрессантами (дезипрамин, флуоксетин)
HTR1A рецептор 5-HT1A HTR1AC-1019G (rs6295) взаимосвязи между полиморфизмом и ответом на терапию антидепрессантами выявлено не было
Ген Белок Аллельный вариант Результат мутации
HTR2A рецептор 5-HT 2A RS 7997012 (ОНП в интроне 2) связан с ответом на терапию циталопрамом
ген GRIK4 GRIK4 (ионотропного глутаматногокаинат-ного рецептора (тип 4)) RS 1954787 В сочетании его с ОНП (RS1954787) в гене GRIK4 прогноз ответа на терапию улучшается.
GNB3 G-белок гомозиготы (тимин-тимин) по аллели 825 в ^субъединицы G-белка лучше отвечали на лечение антидепрессантами
*флуоксетин, миртазапин, бупропион не являются субстратами P-гликопротеина
Несмотря на революционный характер изменений в психиатрической практике остается много серьезных неразрешенных проблем. Хотя количество новых психотропных лекарственных препаратов (и их стоимость) постоянно возрастает, это никак не решает вопрос о вариабельности и непредсказуемости ответа на терапию.
1. Андрющенко А. В. Выбор терапии при депрессиях // Современная психиатрия. — 1998. Т. 1, № 2. С. 10-14.
2. Малин Д.И., Медведев В.М. Побочное действие антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. Т. 4. № 5. С. 10-19.
3. Савельева М.И. Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты): Автореф. дис. д-та мед. наук. — М., 2009.
4. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 432 с.
5. Jaquenoud Sirot E., Harenberg S., Vandel P. et al. Multicenter study on the clinical effectiveness, pharmacokinetics, and pharmacogenetics of mirtazapinein depression // J. Clin. Psychopharmacol. 2012. Oct; 32 (5).
6. Сычев Д.А., Миронова Н.А. Фармакогенетическое тестирование по CYP2D6 и CYP2C19: значение для персонализации применения лекарственных средств в клинической практике // Лаборатория. 2012. № 4. С.11-13
7. Serretti A., Zanardi R., Rossini D. et al. Influence of tryptophan hydroxylase and serotonin transporter genes on fluvoxamine antidepressant activity // Mol. Psychiatry. 2001. № 6. P. 586-592.
8. Roffman J.L., Gollub R.L., Calhoun V.D. et al. MTHFR 677CT genotype disrupts prefrontal function in schizophrenia through an interaction with COMT // Met. ProcNatlAcadSci. 2008. Nov 11; 105 (45). P. 17573-8.
9. Mischoulon D., Lamon-Fava S., Selhub J. Depression Clinical and Research Program, Massachusetts General Hospital // Boston CNS Spectr. 2012. Jun; 17(2). P.76-86.
10. Elisabeth B. Bindera The role of FKBP5, a co-chaperone of the glucocorticoid receptor in the pathogenesis and therapy of affective and anxiety disorders // Psychoneuroendocrinology. Dec 2009; 34(1). P. S186-S195
11. Binder E.B., Salyakina D., Lichtner P. et al. Polymorphisms in FKBP5 are associated with increased recurrence of depressive episodes and rapid response to antidepressant treatment // Nat Genet. 2004. 36(12). P. 1319-25.
12. Kim R.B. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers // Drug Metab. Rev. 2002. Vol. 34. P. 47-54.
13. Woodahl E.L., Yang Z., Bui T. et al. Multidrug resistance gene G1199A polymorphism alters efflux transport activity of P glycoprotein //
J. PharmacolExpTher. 2004. Vol. 310. P. 1199-207.
14. Zimprich F., Sunder Plassmann R., Stogmann E. et al. Association of an ABCB1 gene haplotype with pharmacoresistance in temporal lobe epilepsy // Neurology. 2004. Vol.63. P. 1087-9.
15. http://www.mpipsykl.mpg.de/en/research/themes/psychopharm/uhr_01/ index.html
16. Uhr M., Tontsch A., Namendorf C. et al. Polymorphisms in the drug transporter gene ABCB1 predict antidepressant treatment response in depression // Neuron. 2008. Vol. 57(2). P. 203-9.
17. Horstmann S., Elisabeth B. Binder Pharmacogenomics of antidepressant drugs // Pharmacology & Therapeutics. 2009. Vol. 124, Issue 1. P. 57-73.
18. Ташенова А.И., Исмагилов Т.Г., Савельева М.И. и др. Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, на развитие неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в
Для снижения риска развития НР у пациентов различного соматического профиля с наличием депрессии и у депрессивных пациентов психиатрического профиля с или без сопутствующих соматических заболеваний необходимым представляется предвари -тельное фармакогенетическое исследование изоферментов СУР2Б6 и гликопротеина-Р.
условиях стационара психиатрического профиля // Биомедицина. 2010.
19. Балашов А.М. Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть II) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2007. Т. 9. №1.
20. Суханов А.В., Максимов В.Н., Воропаева Е.Н. и др. Исследование ассоциаций ряда цефалометрических параметров с различными генотипами гена-переносчика серотонина у подростков: популяционное исследование // Сборник трудов VIII Международной научно-практической конференции «Актуальные научные достижения». Прага. 2012. С. 58-60.
21. Smeraldi E., Zanardi R., Benedetti F. et al. Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine // Mol Psychiatry. 1998. Vol. 3. P. 508-11.
22. Pollock B.G, Ferrell R.E., Mulsant B.H. et al. Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of paroxetine treatment response in late-life depression // Neuropsychopharmacol. 2000. Vol. 23. P. 587-90.
23. Kim D.K., Lim S.W., Lee S. et al. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response // Neuroreport. 2000. Vol. 11. P. 215-9.
24. Yoshida K., Ito K, Sato K. et al. Influence of the serotonin transporter gene-linked polymorphic region on the antidepressant response to fluvoxamine in Japanese depressed patients // ProgNeuropsychopharmacolBiol Psychiatry. 2002. Vol.26. P. 383-6.
25. Licinio J., O’Kirwan F., Irizarry K. et al. Association of a corticotropin-releasing hormone receptor 1 haplotype and antidepressant treatment response in Mexican-Americans // MolPsychiatry. 2004; 9(12). Р. 1075-82.
26. Yang Z., Ma X, Wang Y. Association of APC and REEP5 gene polymorphisms with major depression disorder and treatment response to antidepressants in a Han Chinese population // GenHosp Psychiatry. 2012. Sep; 34(5). P. 571-7.
27. Zhao X., Huang Y., Li J. et al. Association between the 5-HT1A receptor gene polymorphism (rs6295) and antidepressants: a meta-analysis // Int Clin Psychopharmacol. 2012. Nov; 27(6). P. 314-20.
28. Laje G., Perlis R.H., Rush A.J. et al. Pharmacogenetics studies in STAR*D: strengths, limitations, and results // Psychiatr Serv. 2009. Vol.60 (11). P. 1446-57.
29. Paddock S., Laje G., Charney D. et al. Association of GRIK4 with outcome of antidepressant treatment in the STAR*D cohort // Am J Psychiatry. 2007. Vol.164 (8). P.1181-8.
30. Uher R., Huezo-Diaz P., Perroud N. et al. Genetic predictors of response to antidepressants in the GENDEP project // Pharmacogenomics J. 2009. Vol. 9(4). P. 225-33.
источник
Время мета-анализов и эффективность антидепрессантов при депрессиях Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»
Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Михаил Юрьевич Дробижев
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и их мета-анализы часто демонстрируют противоречивые результаты. В одних публикациях антидепрессант может быть признан самым эффективным препаратом при лечении депрессий . В других его эффективность находится на уровне плацебо-эффекта. Эти различия объясняют несовершенством методов исследования, влиянием спонсоров, отказом от публикаций «проигранных» РКИ. Предложен новый подход к оценке эффективности антидепрессантов . Для этого необходимо сопоставлять данные о терапевтической активности препарата с современными представлениями о клинике и патогенезе депрессий , а также о фармакологических свойствах препаратов.
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Михаил Юрьевич Дробижев,
TIME FOR META-ANALYSES AND EFFICACY OF ANT >Randomized controlled trials (RCT) and their meta-analyses frequently deliver contradicting results. Some publications can recognize a certain ant >depression . Other publications can evaluate its efficacy at placebo level. Such differences could be explained by imperfection of research methods, influence of sponsors, publication bias that excludes negative results from public attention. The author proposes a new approach to evaluation of ant >efficacy of medication. It is based on relating the data on therapeutic effects of medication to current >depression and information about pharmacological properties of drugs.
ВРЕМЯ МЕТА-АНАЛИЗОВ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ ПРИ ДЕПРЕССИЯХ
НОКЦ «Здоровое сердце» ГБОУВПО МГМУ им. И.М.Сеченова
Доказательная медицина представляет новую технологию сбора, анализа и интерпретации научной информации при проведении исследований. В частности, в психиатрии широко обсуждаются результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), которые являются «золотым стандартом» достоверных научных данных о лекарственных средствах. РКИ предусматривают процедуру рандомизации, которая обеспечивает случайный характер процесса распределения испытуемых на группы. Такая рандомизация еще и маскируется. При этом происходит сокрытие порядка отнесения пациентов к той или иной группе как от них самих, так и от врачей, осуществляющих отбор больных в исследование, чтобы никто не мог повлиять на этот процесс. К тому же в РКИ обязательно используют сравнение с контрольным средством, в качестве которого может выступать другой лекарственный препарат или плацебо — вещество, лишенное лечебных свойств.
Результаты нескольких РКИ обычно суммируются в мета-анализах. Их основная цель — еще раз подтвердить возможность широкого использования в клинической практике того или иного препарата. Для этого он должен продемонстрировать свое преимущество над плацебо в эффективности, а над другими препаратами, как в эффективности, так и безопасности. Не вызывает сомнений, что выводы даже одного мета-анализа, свидетельствующие о большей эффективности того или иного лекарственного средства (в сравнении со своими аналогами и плацебо), вполне могут повлиять на выбор врача. Однако насколько убедительны будут выводы сразу нескольких мета-анализов? В частности, представляется актуальным обобщить данные о сравнительной эффективности антидепрессантов (при их сопоставлении, как между собой, так и с плацебо), представленные сразу в нескольких таких исследованиях, опубликованных за последние годы.
Проведен поиск мета-анализов, посвященных эффективности антидепрессантов при лечении
депрессий у больных среднего возраста на Web-сайте Pubmed Национальной библиотеки Медицины США (https://www.ncbi.nlm.nih.gov). Для отбора этих публикаций использовали сочетание международного непатентованного названия (МНН) препарата со словом «депрессия». Оба этих термина должны были содержаться в названии или резюме статьи. В ходе поиска обязательно уточняли тип статьи — «мета-анализ», а также время её публикации — в течение последних 5 лет. Из отобранных статей исключали те, которые посвящены применению антидепрессантов у больных биполярным аффективным расстройством (при лечение которого эти препараты имеют ограниченное значение), а также у пациентов, страдающих соматическими заболеваниями (онкологическая, почечная патология и т.д.). Кроме того, в настоящую работу не вошли мета-анализы, в которых препараты не сопоставлялись по эффективности. Не включались также публикации, касающиеся комбинированного применения антидепрессантов (два и более антидепрессанта, их сочетание с нейролептиками, нормотимиками и т.д.).
В результате отобрано 18 мета-анализов, опубликованных в течение последних 5 лет [7-9, 13-14, 16-18, 19-22, 24-25, 28, 29, 31, 34]. В этих публикациях искали результаты сравнения эффективности препаратов, использующихся в настоящее время, как в нашей стране, так и за рубежом (табл. 1).
Регистрировали пять основных вариантов результатов сравнения эффективности антидепрессантов. Три из них характеризуют ситуацию, когда во всех мета-анализах эффективность одного препарата в сравнении с другим была: 1) более высокой; 2) сопоставимой; 3) более низкой. Остальные два результата (четвертый и пятый) связаны с неоднозначным (или «смешанным») итогом сравнения. В частности, антидепрессант мог быть сопоставим по эффективности с другим препаратом в одних мета-анализах, вместе с тем в остальных он уступал ему или превосходил по терапевтической активности. Соответственно четвертый результат сравнения — антидепрессант сопоставим или более эффективен, а пятый — сопо-
Изученные антидепрессанты и их механизм действия [6]
МНН Название групп Механизм действия Влияние на нейроны
Тразодон СмА ИОЗ и рецепторный
Милнаципран ИОЗ и рецепторный
Миртазапин НаССА рецепторный
Агомелатин МэА рецепторный
Вортиоксетин МмА ИОЗ и рецепторный
Примечания: ТцА — трициклические антидепрессанты, СмА — серотонин-модулирующие антидепрессанты, ЧцА — четырехциклические антидепрессанты, НаССА — норадренэргические и селективные серотониновые антидепрессанты, МэА — мелатонинэргические антидепрессанты, МмА — мультимодальные антидепрессанты, СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, СИОСЗН — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; СЕН — серотониновые нейроны, ДАН — дофаминовые нейроны, МЕН — мелатониновые нейроны, ИОЗ — ингибирование обратного захвата. Тон ячеек: белый цвет — не влияет на нейроны, темно-серый — первичное фармакологическое свойство, светло-серый — вторичное фармакологическое свойство; * — в высоких дозах.
ставим или менее эффективен. Аналогичным образом регистрировали два варианта результатов сравнения препаратов с плацебо. В первом случае эффективность антидепрессанта была более высокой, а во втором — сопоставимой.
В ходе исследования суммировали все результаты сравнения отдельных препаратов и определяли их общую частоту во всех мета-анализах (в абсолютных числах и процентах от общего числа сделанных сравнений). Затем оценивали, существуют ли различия в распределении этих результатов у отдельных препаратов. Для этого с помощью двухстороннего точного критерия Фишера сопоставляли долю каждого из пяти результатов сравнения (в абсолютных числах и процентах от общего числа сделанных сравнений) у одного антидепрессанта и у всех препаратов.
Установлено, что самый частый итог сравнения у всех антидепрессантов — это сопоставимая эффективность. Такой результат наблюдается в 46,6% всех случаев (табл. 2). Гораздо реже встречаются «смешанные» итоги сравнения. Например, сопоставимая или более высокая эффективность антидепрессантов отмечена в 28,5% случаев, сопоставимая и более низкая — в 20,2%. И очень редко встречается
более высокая или более низкая эффективность антидепрессантов — в 2,1% и 2,6% случаев, соответственно.
Результаты сравнения у отдельных антидепрессантов чаще всего не отличаются от общих показателей на статистически достоверном уровне. Например, сопоставимая эффективность отмечается с одинаковой частотой у всех препаратов, за исключением ЧцА и СмА (тразодон). Впрочем, у них данный результат сравнения встречается не реже, а даже чаще, чем у всех антидепрессантов (100,0% и 85,7%, соответственно, против 46,6%, р=0,0002 и р=0,005).
Сопоставимая или более высокая эффективность встречается с одинаковой частотой у всех препаратов за исключением дулоксетина (СИОЗСН) и эсциталопрама (СИОЗС). У них этот результат сравнения отмечается достоверно чаще, чем у всех антидепрессантов (63,6% и 56,3%, соответственно, против 28,5%, р=0,01 и р=0,04). Сопоставимая или более низкая эффективность встречается со сходной частотой у любых препаратов за исключением ТцА. У последних этот результат сравнения отмечается достоверно чаще, чем у всех антидепрессантов (54,5% против 20,2%, р=0,02). Наконец, более высокая либо более низкая эффективность встречается со сходной частотой у всех препаратов, за единственным исклю-
Частота различных выводов о сравнительной эффективности антидепрессантов и плацебо при лечении депрессий
Антидепрессанты Вошли в мета-анализы (ссылки) Число сравнении с другими препаратами Эффективность в сравнении с другими препаратами Мета-анализы «с плацебо» (ссылки) Их число Эффективность в сравнении с плацебо
выше выше или сопоставима сопоставима сопоставима или ниже ниже выше сопоставима
ТцА 9-11 11 0(0) 0(0) 5 (45,5) 6 (54,5) 0(0) 10 1 1 (100) 0(0)
Тразодон 1,10 14 0(0) 0(0) 12 (85,7) 2(14,3) 0(0) 10 1 1 (100) 0(0)
ЧнА 10 12 0(0) 0(0) 12(100) 0(0) 0(0) 10 1 1 (100) 0(0)
Сертралин 1,2,3,4,6,8, 9,16 16 0(0) 4 (25,0) 7(43,8) 5(31,2) 0(0) 10 1 1 (100) 0(0)
Пароксетин 1,2,4,6,8,10, 12,13, 15-18 16 0(0) 3(18,8) 6 (37,5) 6 (37,5) 1 (6,2) 10,16 2 2(100) 0(0)
Циталопрам 8,10-12,18 15 0(0) 4 (26,7) 8(53,3) 3 (20,0) 0(0) 10 1 1 (100) 0(0)
Эсциталопрам 1,8,10-12,18 16 0(0) 9(56,3) 4 (25,0) 2(12,5) 1 (6,2) 10 1 1 (100) 0(0)
Флувоксамин 1,8,10-12 16 0(0) 3(18,8) 8 (50,0) 4 (25,0) 1 (6,2) 10 1 1 (100) 0(0)
Флуоксетин 1,8-12,17 16 0(0) 5(31,3) 5(31,3) 5(31,3) 1 (6,2) 10 1 1 (100) 0(0)
Венлафаксин 1,2,4,6-10, 12 16 0(0) 6 (37,5) 8 (50,0) 2(12.5) 0(0) 10 1 1 (100) 0(0)
Дулоксетин 1,3,7-9,12, 13 11 0(0) 7(63,6) 2(18,2) 1(9,1) 1(9,1) — — — —
Милнаципран 8,9 6 0(0) 0(0) 5(83,3) 1 (16,7) 0(0) — — — —
Миртазапин 1,9,10,12,15 15 1 (6,7) 7 (46,6) 6 (40,0) 1 (6,7) 0(0) 10 1 1 (100) 0(0)
Агомелатин 1-6 10 3 (30,0) 5 (50,0) 2 (20,0) 0(0) 0(0) 2,5 2 1(50) 1(50)
Вортиоксетин 7,14 3 0(0) 0(0) 2 (66,7) 1 (33,3) 0(0) 7 1 1 (100) 0(0)
Всего 1-18 193 4 (2,1) 55 (28,5) 90 (46,6) 39 (20,2) 5 (2,6) 2,5,7,10,16 15 14 (93,3) 1 (6,7)
Примечания: в абсолютных числах и в % от общего числа сопоставлений с другими препаратами или плацебо; серым цветом выделены достоверные отличия (р i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
В результате подавляющее большинство антидепрессантов являются ИОЗ и лишь три из них обладают только рецепторным механизмом действия (табл. 1). Наконец, судя по некоторым данным, наибольшую эффективность при депрессиях обнаруживают препараты, первичные фармакологические свойства которых позволяют им активизировать сразу СЕН, НАН и ДАН за счет универсального механизма действия — ИОЗ (отдельные ТцА и венла-факсин в высоких дозах) [1].
Возвращаясь теперь к мелатонинергическому агомелатину (табл. 1) укажем, что если он действительно обладает преимуществом в терапевтической активности (табл. 2), то все представленные выше утверждения являются неверными и их следует пересмотреть (табл. 4).
Так ключевыми симптомами депрессии надо считать не нарушения настроения, а патологию циркадианных ритмов, на которые направлено первичное фармакологическое свойство агомелатина (табл. 1) [6]. Одновременно зарубежные и отечественные классификации депрессий по особенностям измененных эмоций или аффектов лишаются практического смысла [2, 27]. И правильнее всего дифференцировать депрессии по особенностям циркадианных ритмов (сонливость утром, бессонница ночью, сонливость днем, бессонница ночью и утром и т.д.).
Для купирования любых нарушений настроения в структуре депрессии вовсе не требуется влиять сразу на СЕН, НАН и ДАН. Вполне достаточно
Активность нейронов Нарушения Симптомы Названия депрессий
ДАН| НАЩ Настроения Подавленность, безрадостность, утрата интересов и желаний, безнадежность, неуверенность С ослаблением положительных эмоций, апатические, ангедонические
СЕЩ НАН| Тревога, беспокойство, нервозность, раздражение, недовольство, идеи самообвинения С усилением отрицательных эмоций, тревожные, дисфорические, самоистязающие
СЕН| НАН| ДАН| Тоска или сочетание подавленности и тревоги, безрадостности и беспокойства и т.д. С ослаблением положительных и усилением отрицательных эмоций, тоскливые, тревожно-апатические, тревожно-ангедонические
НАЩ Активности Трудности в концентрации внимания, замедление информационных процессов, моторная заторможенность, утрата энергии Астенические, адинамические
СЕН| НАН| МЕЩ Циркадианных ритмов Изменения ритма сна-бодрствования (например, сонливость днем, бессонница ночью), колебания температуры тела и т.д. Маскированные (агрипнический эквивалент, соматические эквиваленты)
Активность нейронов при разных депрессиях [2, 27]
Различные токи зрения на клинику депрессий, их патогенез и фармакологические свойства антидепрессантов
При депрессии Точка зрения
Ключевое нарушение Расстройство настроения Патология циркадианных ритмов
Предпочтительны классификации По характеру эмоций и аффектов (апатические, ангедонические, тревожные, дисфорические, тоскливые, тревожно-апатические и т.д.) По особенностям циркадианных ритмов (сонливость утром, бессонница ночью, сонливость днем, бессонница ночью и утром и т.д.).
Для эффективного лечения любых нарушений настроения требуется Активизация СЕН, НАН и ДАН за счет основного (наиболее сильного) фармакологического свойства Активизация только НАН и ДАН за счет вторичного (более слабого) фармакологического свойства
Универсальный механизм действия, которым обладает подавляющее большинство антидепрессантов (ИОЗ) Узконаправленный механизм действия, которым обладает всего несколько антидепрессантов (рецепторный)
Эффективнее всего ТцА и венлафаксин в высоких дозах Агомелатин
активизации НАН и ДАН, как это свойственно агоме-латину (табл. 1) [3]. Кроме того, для эффективного воздействия на указанные нейроны можно не использовать основное (наиболее сильное) фармакологическое свойство. Вполне достаточно более слабого вторичного. К тому же узконаправленный (рецеп-торный) механизм действия, свойственный лишь для нескольких препаратов (включая агомелатин), оказывается более результативным, нежели универсальный (ИОЗ), которым обладает подавляющее большинство антидепрессантов.
Таким образом, для уточнения преимуществ агомелатина (да и любого другого антидепрессанта) в эффективности вовсе не требуется ждать улучшения ситуации с количеством и качеством РКИ и их мета-анализов. Можно просто оценить насколько тот или иной препарат вписывается в систему традиционных представлений о клинике и патогенезе депрессии (табл. 3), а также фармакологических свойствах антидепрессантов (табл.1). В случае выявления серьезных расхождений остается определить насколько новые (нетрадиционные) взгляды на психопатологию или психофармакологию лучше отражают клиническую реальность, нежели старые. Представляется, что ответить на этот вопрос сможет не только ученый, но и врач.
Что же касается исследователей, то продемонстрированный в настоящей работе подход к оценке эффективности антидепрессантов ставит перед ними ряд очень важных вопросов. Например, могут ли результаты мета-анализов противоречить современным представлениям о клинике и патогенезе, а также данным о фармакологических свойствах антидепрессантов? Должны ли авторы мета-анализов,
установив, что какой-то препарат является самым эффективным, обсуждать этот результат с клинических и патогенетических позиций, а также с учетом механизмов действия психотропных средств? Или, напротив, при представлении данных не следует вспоминать о клинике и патогенезе депрессий, а также о фармакологических свойствах антидепрессантов?
Завершая обсуждение результатов исследования, следует подчеркнуть, что эффективность препарата вовсе не должна быть единственным критерием, определяющим его использование в клинической практике. При этом следует учитывать и безопасность антидепрессанта. Например, все тот же агоме-латин повышает уровень печеночных ферментов (трансаминаз) в первые месяцы лечения и даже может вызвать лекарственный гепатит [11, 23]. Поэтому при назначении препарата рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с повышенной активностью трансаминаз и риском нарушения функций печени (ожирение, избыточная масса тела, неалкогольный жировой гепатоз, сахарный диабет, употребление алкоголя в значительных количествах или прием препаратов, способных вызывать нарушение функции печени) [3]. Необходимо также делать больным биохимический анализ крови (в начале терапии и через 3, 6, 12 и 24 недели и далее в соответствии с клинической ситуацией) [3]. Интересно, что представленные рекомендации также обосновываются с помощью результатов мета-анализов. Поэтому, вопрос о том, насколько объективно данные таких работ оценивают безопасность антидепрессантов, заслуживает специального исследования.
1. Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ангст Ж., Мюллер Х.-Ю. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год. Современная терапия психических расстройств 2015;4:33-39
2. Дробижев М.Ю., Федотова А.В., Кикта С.В., Антохин Е.Ю. Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4): 114-120. D01:10.17116/jnevro201611641114-120.
3. Инструкция по медицинскому применению препарата Регистрационный номер: ЛСР-000540/08 Торговое название препарата: Вальдоксан https://medi.ru/instrukciya/valdoksan_5084/
4. Международная классификация болезней 10-го пересмотра. http:// znaniemed^u^tó/f^
5. Мета-анализ http://statistica.ru/local-portals/medicine/meta-analiz/
6. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. Под ред. В.Н. Краснова. М., 2008.
7. Bradley A.J., Lenox-Smith A.J. Does adding noradrenaline reuptake inhibition to selective serotonin reuptake inhibition improve efficacy in patients with depression? A systematic review of meta-analyses and large randomised pragmatic trials. J Psychopharmacol. 2013 Aug;27(8):740-58. doi: 10.1177/0269881113494937.
8. Cipriani A., Koesters M., Furukawa T.A., Nosé M., Purgato M., Omori I.M., Trespidi C., Barbui C. Duloxetine versus other antidepressive agents for depression. Cochrane Database Syst. Rev. 2012 Oct 17;10:CD006533. doi: 10.1002/14651858.CD006533.pub2.
9. Cipriani A., Purgato M., Furukawa T.A., Trespidi C., Imperadore G., Signoretti A., Churchill R., Watanabe N., Barbui C. Citalopram versus other anti-depressive agents for depression. Cochrane Database Syst. Rev. 2012 Jul 11;(7):CD006534. doi: 10.1002/14651858.CD006534. pub2.
10. Depression. The treatment and Management of depression in adults (updated edition). National Clinical Practice Guideline 90. https:// www.nice.org.uk/guidance/cg90/evidence/full-guidance-243833293
11. Freiesleben S.D., Furczyk K.J. A systematic review of agomelatine-induced liver injury. Mol. Psychiatry. 2015 Apr 21;3(1):4. doi: 10.1186/ s40303-015-0011-7. eCollection 2015.
12. Gahr M., Kratzer W., Fuchs M., Connemann B.J. Safety and tolerability of agomelatine: focus on hepatotoxicity. Curr. Drug Metab. 2014;15(7):694-702.
13. Guaiana G., Gupta S., Chiodo D., Davies S.J., Haederle K., Koesters M. Agomelatine versus other antidepressive agents for major depression. Cochrane Database Syst. Rev. 2013 Dec 17;(12):CD008851. doi: 10.1002/14651858.CD008851.pub2.
14. Huang K.L., Lu W.C., Wang Y.Y., Hu G.C., Lu C.H., Lee W.Y., Hsu C.C. Comparison of agomelatine and selective serotonin reuptake inhibitors/serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in major depressive disorder: A meta-analysis of head-to-head randomized clinical trials. Aust. N Z J Psychiatry. 2014 Jul;48(7):663-71. doi: 10.1177/0004867414525837.
15. Kaminski-Hartenthaler A., Nussbaumer B., Forneris C.A., Morgan L.C., Gaynes B.N., Sonis J.H., Greenblatt A., Wipplinger J., Lux L.J., Winkler D., Van Noord M.G., Hofmann J., Gartlehner G. Melatonin and agomelatine for preventing seasonal affective disorder. Cochrane Database Syst. Rev. 2015 Nov 11;(11):CD011271. doi: 10.1002/14651858.CD011271.pub2.
16. Kasper S., Corruble E., Hale A., Lemoine P., Montgomery S.A., Quera-Salva M.A. Antidepressant efficacy of agomelatine versus SSRI/ SNRI: results from a pooled analysis of head-to-head studies without a placebo control. Int. Clin. Psychopharmacol. 2013 Jan; 28(1):12-9. doi: 10.1097/YIC.0b013e328359768e.
17. Khoo A.L., Zhou H.J., Teng M., Lin L., Zhao Y.J., Soh L.B., Mok Y.M., Lim B.P., Gwee K.P. Network Meta-Analysis and Cost-Effectiveness Analysis of New Generation Antidepressants. CNS Drugs. 2015 Aug;29(8):695-712. doi: 10.1007/s40263-015-0267-6.
18. Koesters M., Guaiana G., Cipriani A., Becker T., Barbui C. Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-
analysis of published and unpublished randomised trials. Br. J. Psychiatry. 2013 Sep;203(3):179-87. doi: 10.1192/bjp.bp.112.120196.
19. Li G., Wang X., Ma D. Vortioxetine versus Duloxetine in the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin. Drug Investig. 2016 Jul;36(7):509-17. doi: 10.1007/s40261-016-0396-9.
20. Linde K., Kriston L., Rücker G., Jamil S., Schumann I., Meissner K., Sigterman K., Schneider A. Efficacy and acceptability of pharmacological treatments for depressive disorders in primary care: systematic review and network meta-analysis. Ann. Fam. Med. 2015 Jan-Feb;13(1):69-79. doi: 10.1370/afm.1687.
21. Magni L.R., Purgato M., Gastaldon C., Papola D., Furukawa T.A., Cipriani A., Barbui C. Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression. Cochrane Database Syst. Rev. 2013 Jul 17;(7):CD004185.
22. Pae C.U., Wang S.M., Han C., Lee S.J., Patkar A.A., Masand P.S., Serretti A. Vortioxetine: a meta-analysis of 12 short-term, randomized, placebo-controlled clinical trials for the treatment of major depressive disorder. J. Psychiatry Neurosci. 2015 May;40(3):174-86.
23. Perlemuter G., Cacoub P., Valla D., Guyader D., Saba B., Batailler C., Moore K. Characterisation of Agomelatine-Induced Increase in Liver Enzymes: Frequency and Risk Factors Determined from a Pooled Analysis of 7605 Treated Patients. CNS Drugs. 2016 Sep;30(9):877-88. doi: 10.1007/s40263-016-0351-6.
24. Purgato M., Papola D., Gastaldon C., Trespidi C., Magni L.R., Rizzo C., Furukawa T.A., Watanabe N., Cipriani A., Barbui C. Paroxetine versus other anti-depressive agents for depression. Cochrane Database Syst. Rev. 2014 Apr 3;(4):CD006531. doi: 10.1002/14651858. CD006531.pub2.
25. Ramsberg J., Asseburg C., Henriksson M. Effectiveness and cost-effectiveness of antidepressants in primary care: a multiple treatment comparison meta-analysis and cost-effectiveness model. PLoS One. 2012;7(8):e42003. doi: 10.1371/journal.pone.0042003.
26. Rosenblat J.D., Kakar R., McIntyre R.S. The Cognitive Effects of Antidepressants in Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2015 Jul 25;19(2). pii: pyv082. doi: 10.1093/ ijnp/pyv082
27. Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3rd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
28. Sugarman M.A., Loree A.M., Baltes B.B., Grekin E.R., Kirsch I. The efficacy of paroxetine and placebo in treating anxiety and depression: a meta-analysis of change on the Hamilton Rating Scales. PLoS One. 2014 Aug 27;9(8):e106337. doi: 10.1371/journal.pone.0106337.
29. Taylor D., Sparshatt A., Varma S., Olofinjana O. Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies. BMJ. 2014 Mar 19;348:g1888. doi: 10.1136/bmj.g1888.
30. Van den Bogert C.A., Souverein P.C., Brekelmans C.T., Janssen S.W., Koeter G.H., Leufkens H.G., Bouter L.M. Non-Publication Is Common among Phase 1, Single-Center, Not Prospectively Registered, or Early Terminated Clinical Drug Trials. PLoS One. 2016 Dec 14;11(12):e0167709. doi: 10.1371/journal. pone.0167709.
31. Wang Y., Yu L., Xie J., Chen J., Wei Q. Comparative efficacies of fluoxetine and paroxetine in major depression across varying acute-phase treatment periods: a meta-analysis. Asia Pac. Psychiatry. 2014 Dec;6(4):353-62. doi: 10.1111/appy.12106.
32. Wise J. Servier found to have breached industry code over disclosure of trial results. BMJ. 2014 Sep 5;349:g5534. doi: 10.1136/bmj.g5534.
33. Won E., Park S.C., Han K.M., Sung S.H., Lee H.Y., Paik J.W., Jeon H.J., Lee M.S., Shim S.H., Ko Y.H., Lee K.J., Han C., Ham B.J., Choi J., Hwang T.Y., Oh K.S., Hahn S.W., Park Y.C., Lee M.S. J. Evidence-based, pharmacological treatment guideline for depression in Korea, revised edition. Korean Med. Sci. 2014 Apr;29(4):468-84. doi: 10.3346/jkms.2014.29.4.468.
34. Zhang Y., Becker .T, Ma Y., Koesters M. A systematic review of Chinese randomized clinical trials of SSRI treatment of depression. BMC Psychiatry. 2014 Aug 27;14:245. doi: 10.1186/s12888-014-0245-4.
ВРЕМЯ МЕТА-АНАЛИЗОВ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ ПРИ ДЕПРЕССИЯХ
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и их мета-анализы часто демонстрируют противоречивые результаты. В одних публикациях антидепрессант может быть признан самым эффективным препаратом при лечении депрессий. В других -его эффективность находится на уровне плацебо-эффекта. Эти различия объясняют несовершенством методов исследования, влиянием спонсоров, отказом от публикаций «проигранных» РКИ.
Предложен новый подход к оценке эффективности антидепрессантов. Для этого необходимо сопоставлять данные о терапевтической активности препарата с современными представлениями о клинике и патогенезе депрессий, а также о фармакологических свойствах препаратов.
Ключевые слова: рандомизированное контролируемое исследование, мета-анализ, депрессия, антидепрессанты, эффективность.
TIME FOR META-ANALYSES AND EFFICACY OF ANTIDEPRESSANTS IN DEPRESSION
Randomized controlled trials (RCT) and their meta-analyses frequently deliver contradicting results . Some publications can recognize a certain antidepressant as the most effective medication for depression. Other publications can evaluate its efficacy at placebo level. Such differences could be explained by imperfection of research methods, influence of sponsors, publication bias that excludes negative results from public attention. The
author proposes a new approach to evaluation of antidepressant efficacy of medication. It is based on relating the data on therapeutic effects of medication to current ideas on clinical picture and pathogenesis of depression and information about pharmacological properties of drugs.
Key words: randomized controlled trial, meta-analysis, depression, antidepressants, efficacy.
источник