Гликопротеин-Р, являющийся продуктом гена МОК1, представляет собой АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков, в том числе и ЛС. Экспрессию данного гена изначально изучали в опухолевых клетках с целью выяснения механизма резистентности опухолей к щпгостатикам. Однако экспрессия гена гликопротеина-Р выявляется и в нормальных тканях организма человека. Глкиопротеин-Р обнаруживается в энтероцитах, гепатонитах, клетках прокснмальных почечных канальцев, и эндотелиоцитах .тсгогематических барьеров (гематоэнцефалнческого, гематоовариального, гематотестикулярного и гематоплацентарного). В кишечнике гликопротеин-Р аьпюлняет роль своеобразного насоса, «выкачивающего» ЛС из клетки в просвет кишечника. В гепатсцитах гликопрогеин-Р способствует заведению ксенобиотихов в желчь. Гликопротеин-Р эпителия почечных канальцев учзсгзует в активной секреции чсенобиотиков в мочу. Гликопротеин-Р эндотелиоцитов гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, через плаценту. Таким образом, гликопротеин-Р обеспечивает адаптационный механизм, возникший в процессе эволюции для защиты организма от ксенобиотиков: он препятствует всасыванию ксенобиогиков и способствует скорейшему их выведению. Источник: Kim RB. Drugs as P-glicoprotein substrates, inhibitors, and inducers. Drug Metab Rev 2002.34:47-54.
Субстратами гликопротеина-Р являются многие широко применяемые ЛС: сердечные глкикозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Рлакаторы Нггнстаминвых рецепторов, макролиды, некоторые шюстатики, противоретровирусные препараты и др. (ПРИЛОЖЕНИЕ 2). Ряд ЛС являются индукторами или ингибиторами гликопротеина-Р. Индукторы гликопротеина-Р способствуют угнетению всасывания ЛС (а также ускорению их выведения), приводя к снижению их концентрацию и ослаблению фармакологических эффектов. Напротив, ингибиторы гликопротеина-Р повышают всасывание ЛС (а также угнетают их выведение), что приводит к повышению их концентрации и повышению риска развития НЛР.
Фармакокинетнческие взаимодействия при распределении могут
происходить по следующим механизмам:
• Вытеснение их связей с белками плазмы крови. Целый ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При этом ЛС-слабые кислоты связываются с альбумином, а ЛС-слабые основания, с альфа-1 кислым гликопрогеином. Разрыв связи с белками происходит в том случае, если в крови оказывается ЛС с более высоким сродством к белкам. Такое ЛС вытеснит из связи с белком своего конкурента, обладающего меньшим средством к белкам. Этот механизм взаимодействия ЛС приводит к увеличению свободной, или активной фракции того ЛС, который хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие в том числе и нежелательные лекарственные реакции. Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение при условиях если ЛС имеет небольшой объем распределения (менее 35 л) и связывается с белками крови более чем на 90%. Эти ЛС способны вытесняться из связей с белками плазмы крови при их совместном применении с НПВС и сульфаниламидами.
источник
Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многих факторов: возраст больного, сопутствующие заболевания, полипрагмазия, терапевтическая широта применяемых ЛС и др.
Возраст больного
Нежелательные эффекты лекарственного взаимодействия чаще возникают в «крайних» возрастных группах — у пожилых людей и новорож- дённых. Это можно объяснить особенностями фармакокинетики ЛС в этом возрасте. Процессы всасывания, биотрансформации, распределения и выведения ЛС у новорождённых ещё несовершенны, а у пожилых — замедлены из-за возрастных изменений функций ЖКТ, печени, почек. ЦНС у пожилых более чувствительна к наркотическим анальгетикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь — к блокаторам холинергических рецепторов. У этой группы пациентов, как правило, много сопутствующих заболеваний, для лечения которых они принимают большее количество ЛС (полипрагмазия, см. ниже). В связи с этим следует более тщательно подбирать режим дозирования ЛС и контролировать состояние пожилых пациентов и новорождённых, чтобы не допустить развитие опасных эффектов лекарственных взаимодействий.
Сопутствующие заболевания
Риск развития опасных взаимодействий ЛС резко увеличивается при некоторых сопутствующих заболеваниях и состояниях. Это обусловлено несколькими причинами:
• при ХСН, а также заболеваниях печени и почек изменяется фармакокинетика ЛС, прежде всего вследствие поражения слизистой оболочки кишечника, эпителия почек и паренхимы печени, угнетения синтеза белков крови;
• при эпилепсии, сахарном диабете, системных заболеваниях соединительной ткани, маниакально-депрессивном психозе, туберкулёзе и других хронических или длительно протекающих заболеваниях больной в течение длительного времени принимает ЛС, наиболее часто вызывающие нежелательные эффекты фармакокинетического взаимодействия (индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма, конкурирующие за связь с белками крови препараты и др.).
Полипрагмазия
Это вид фармакотерапии, при которой необоснованно назначают большое число ЛС. Риск развития опасных взаимодействий ЛС резко повышается при назначении сразу нескольких ЛС. Если больному назначают 2 ЛС, то вероятность развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия составляет 3-5%, а если 10 ЛС — не менее 20%.
Например, если на фоне приёма непрямого антикоагулянта варфарина (метаболизируется изоферментами цитохрома Р-450 1А2 и 2С9) назначить ципрофлоксацин (ингибитор изофермента цитохрома Р-450 1А2) или циметидин (ингибитор изофермента цитохрома Р-450 2С9), то это вряд ли привёдет к появлению клинически значимого взаимодействия. Если же назначены все три вышеперечисленных ЛС, то резко усилится действие варфарина, а это чревато развитием серьёзных геморрагических осложнений.
Терапевтическая широта лекарственных средств
Риск развития эффектов опасного фармакокинетического взаимодействия ЛС больше, если лекарственные препараты имеют небольшую терапевтическую широту (узкий терапевтический диапазон). К таким ЛС относятся аминогликозиды, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, противоэпилептические препараты, трициклические антидепрессанты, соли лития, некоторые антиаритмические средства, теофиллин (табл. 5-11). Даже небольшое повышение концентрации таких ЛС в крови может привести к серьёзным побочным эффектам, вплоть до интоксикации. Особенно часто опасные взаимодействия ЛС возникают при применении высоких терапевтических доз ЛС с узким терапевтическим диапазоном. Для повышения безопасности фармакотерапии ЛС с узким терапевтическим диапазоном следует постоянно контролировать их равновесную концентрацию в крови (осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг).
Фармакогенетические факторы
Известно существование межиндивидуальных различий фармакологического ответа на некоторые ЛС, связанные с генетически обусловленными изменениями фармакокинетики и фармакодинамики (см. главу 7 «Клиническая фармакогенетика»). В основе этих изменений лежат спонтанно возникающие и передающиеся из поколения в поколение мутации генов белков, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику ЛС. Этот феномен получил название генетического полиморфизма. Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов биотрансформации ЛС.
Носителей «медленных» аллелей генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 2D6, 2C9, 2C19, принято считать «медленными метаболизаторами» ЛС (субстратов соответствующих изоферментов). Очевидно, что именно у этой категории больных максимально высокий риск возникновения нежелательных эффектов взаимодействия ЛС. Для предупреждения таких потенциально опасных взаимодействий ЛС в будущем будут использовать методы генотипирования (выявление мутантных аллелей методом ПЦР).
Знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учёт факторов риска их опасных взаимодействий при проведении фармакотерапии, а также чётко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях лекарственных препаратов позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.
Таблица 5-11.Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном
источник
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. Взаимодействие лекарственных средств с компонентами пищи. Факторы риска лекарственного взаимодействия.
Общие вопросы клинической фармакологии. Фармакокинетика, параметры, клиническое значение. Фармакодинамика. Побочные эффекты. Возрастные особенности применения лекарственных средств. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Практическое применение параметров фармакокинетики и фармакодинамики.
Что включает в себя понятие фармакокинетика?
А. Осложнения лекарственной терапии
Б. + Биотрансформацию веществ в организме
В. Влияние лекарств на обмен веществ в организме
Г. Влияние лекарств на генетический аппарат
Д. Побочные эффекты лекарства
Фармакокинетическая кривая – это зависимость:
А. +Концентрации препарата в крови от времени
Б. Скорости выведения препарата от времени
В. Метаболизма ЛС от времени
Г. Полноты связи с альбумином крови от времени
Д. Частоты развития неблагоприятных побочных реакций от максимальной концентрации ЛС в плазме крови
Биоэквивалентность – это сравнительная:
А. + Фармакокинетика (биодоступность) оригинального и генерического препаратов
Б. Фармакодинамика оригинального и генерического препаратов
В. Эффективность оригинального и генерического препаратов
Г. Безопасность оригинального и генерического препаратов
Гликопротеин Р выполняет функцию:
А.+ Выведения ЛС из энтероцитов в просвет кишечника
Б. Усиления метаболизма ЛС в гепатоцитах
В. Снижения выведения ЛС почками
Г. Транспортировки ЛС к органам и тканям
Д. Метаболизма ЛС в печени
Фармакокинетика — это раздел клинической фармакологии, изучающий:
А. Влияние генетических особенностей пациентов на фармакологический ответ
Б. Механизм действия, локализация действия, виды действия лекарственного средства
В. +Процессы всасывания, распределения, биотрансформации, выведения
Г. Влияние лекарственных средств на геном человека
Д. Скорость растворения лекарственного средств при физиологических значения рН
Фармакодинамика — это раздел клинической фармакологии, изучающий:
А. Влияние генетических особенностей пациентов на фармакологический ответ
Б.+ Механизм действия, локализация действия, виды действия
В. Процессы всасывания, распределения, биотрансформации, выведения
Г. Влияние лекарственных средств на геном человека
Д. Мониторинг эффективности при применении лекарственных препаратов в динамике
Для гидрофильного лекарственного вещества характерно:
А. + Низкая способность проникать через липидные слои клеточных мембран
Б. Транспорт через мембраны с помощью пиноцитоза
В. Легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер
Г. Значительная реабсорбция в почечных канальцах
Д. Транспорт не требующий затраты энергии
В разделе инструкции «Фармакокинетика» описывается:
А. +Процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения ЛС
Б. Механизм действия, локализация действия, виды действия ЛС
В. Межлекарственные взаимодействия
Информация из раздела инструкции «Побочное действие» используется для:
А. Разработки программы контроля за эффективностью
Б.+ Разработки программы контроля за безопасностью
В. Выбора индивидуального режима дозирования
Г. Коррекции режима дозирования при наличии у пациента почечной дисфункции
Д. Коррекции режима дозирования при наличии у пациента печеночной дисфункции
Всасывание ЛС в пожилом возрасте:
Г.+Может как увеличиваться, так и уменьшаться
Д. В зависимости от полиморфизма гена SLCO1B1
Общие вопросы клинической фармакологии. Фармакокинетика, параметры, клиническое значение. Фармакодинамика. Побочные эффекты. Возрастные особенности применения лекарственных средств. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Практическое применение параметров фармакокинетики и фармакодинамики.
Объем распределения гидрофильных ЛС с возрастом:
Г. Может как увеличиваться, так и уменьшаться
Д. В зависимости от полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин- Р
I фаза биотрансформации лекарственных средств представлена реакциями:
Г. Конъюгации с глутатионом
II фаза биотрансформации лекарственных средств представляет собой конъюгацию с:
Б. Ацетатным и метильным остатками
Ферменты, катализирующие реакции I фазы биотрансформации лекарственных средств — это:
А. Изоферменты цитохрома Р-450
Г. Ацетилтрансфераза и тиопуринметилтрансфераза
Ферменты, катализирующие реакции II фазы биотрансформации лекарственных средств:
Б. Глюкуронилтрансфераза 1А1
Д. Биотрансформация веществ в организме
Низкая биодоступность ЛС может быть связана с:
А. Незначительным всасыванием
Б. +Большой степенью связи с белками плазмы крови
В. Эффектом первого прохождения
Г. Усиленной клубочковой фильтрацией ЛС
Что соответствует понятию «активный транспорт»?
А. Транспорт вещества через мембраны с помощью облегченной диффузии
Б. Транспорт, не требующий затраты энергии
В. Инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли
Г. + Транспорт против градиента концентрации
Неблагоприятные побочные реакции типа А:
В. Имеют аллергическую природу
Г. Синдром Стивенса-Джонсона при применении метотрексата
Д. Крапивница при применении амоксициллина
Неблагоприятные побочные реакции типа Б:
В. Ссвязаны с механизмом действия лекарственного средства
Г. Язвы желудка при применении диклофенака
Д. Брадикардия при применении бисопролола
Синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона относятся к неблагоприятным побочным реакциям:
Общие вопросы клинической фармакологии. Фармакокинетика, параметры, клиническое значение. Фармакодинамика. Побочные эффекты. Возрастные особенности применения лекарственных средств. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Практическое применение параметров фармакокинетики и фармакодинамики.
Что характерно для внутримышечного пути введения лекарственных средств?
А. Возможность введения только водных растворов
Б. + Возможность введения масляных растворов и взвесей
В. Возможность введения гипертонических растворов
Г. Действие развивается медленнее, чем при пероральном применении
Д. Быстрое развитие эффекта
Что входит в понятие «биотрансформация»?
А. Кумулирование веществ в жировой ткани
Б. Связывание веществ с белками плазмы крови
В. Накопление чужеродных веществ в мышечной ткани
Г. + Комплекс физико-химических и биохимических превращений направленных на выведение чужеродных веществ из организма
Д. Высокая липофильность веществ
Что означает термин « биодоступность»?
А.+ Количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата
Б. Степень связывания вещества с белками плазмы
В. Способность проходить через гематоэнцефалический барьер
Г. Количество вещества в моче относительно исходной дозы препарата
Д. Быстрое развитие эффекта
Лекарственная зависимость и синдром отмены относятся к неблагоприятным побочным реакциям:
Тератогенность относятся к неблагоприятным побочным реакциям:
К фактором, повышающим риск развития неблагоприятных побочных реакций типа А, относится:
Б. Тяжелое состояние больного, включая дисфункцию печени и почек
В. Одновременное назначение нескольких лекарственных средств
Г.+ Генетическая предрасположенность
Серьезными неблагоприятными побочными реакциями являются:
Б. Желудочно-кишечное кровотечение
Неблагоприятные побочные реакции типа B:
В. Имеют аллергическую природу
Г. В основе лежит фармакодинамика ЛС
Д. В основе лежит фармакокинетика ЛС
Что характерно для перорального введения лекарств?
А. Быстрое развитие эффекта
Б. + Зависимость всасывания лекарств в кровь от секреции и моторики ЖКТ
В. Всасывание лекарств в кровь, минуя печень
Г. Обязательная стерильность используемых форм
Д. Более физиологический путь
Желудочно-кишечное кровотечение, индуцированное назначенным ЛС, относится к неблагоприятной побочной реакции:
Всасывание лекарственных средств, являющихся слабыми основаниями, при их совместном применении с препаратами, повышающими рН желудочного содержимого (блокаторами протонного насоса, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов):
Г. Изменяется в зависимости от наличия или отсутствия H. pylori в желудке
Д. Изменяется в зависимости от состояния нормальной микрофлоры в кишечнике
Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на уровне выведения может происходить вследствие изменения:
А. + Клубочковой фильтрации
В. Канальцевой реабсорбции
Г. Тонуса мочевыводящих путей
Следующие лекарственные средства образуют не всасывающиеся соединения с другими препаратами из-за сорбирующего действия:
Г. Растительные слабительные
Укажите препарат, повышающий возбудимость миокарда:
Отметить эффект влияния бета-адреномиметиков на сердце:
А. Понижение сократительной активности
Б. + Повышение сократительной активности и облегчение атриовентрикулярной проводимости
В. Повышение сократительной активности и угнетение атриовентрикулярной проводимости
Д. Угнетающее действие на бета-адренорецепторы
При хронической гипотензии можно применять:
А. Плазмозамещающие средства
Б. + Аналептики и общетонизирующие средства
Г. Периферические вазодилататоры
К нежелательным лекарственным реакциям β-адреноблокаторов относятся:
В. Обострение симптомов псориаза
Г. Увеличение секреции слезной жидкости
Д. Увеличение выведение из организма мочевой кислоты
К ингибиторам ангиотензинпревращяющего фермента относятся:
К основным фармакодинамическим характеристикам соталола относятся:
Г. +Эффективность при наджелудочковых аритмиях
Отметить правильное утверждение – II группа «истинных» антиаритмиков это:
А. Средства, блокирующие кальциевые каналы
Б. Средства, блокирующие калиевые каналы
В. + Средства, угнетающие адренергические влияния на сердце
Г. Мембраностабилизирующие средства
Д. Средства снижающие автоматизма
К основным фармакодинамическим характеристикам амиодарона относятся:
В. Эффективность при наджелудочковых аритмиях
Г.+ Эффективность при желудочковых аритмиях
Д. Удлинение интервала QRST
Какие эффекты характерны для сердечных гликозидов:
А. Положительный инотропный, хронотропный, дромотропный и батмотропный эффекты, повышение потребности миокарда в кислороде
Б. + Положительный инотропный, тонотропный и батмотропный, отрицательный хронотропный и дромотропный эффекты
В. Положительный инотропный и хронотропный, отрицательный дромотропный и батмотропный эффекты
Г. Отрицательный инотропный, хронотропный и дромотропный, положительный батмотропный эффекты
Д. Положительный хронотропный и дромотропный эффекты
Показаниями к применению сердечных гликозидов является:
А. Ишемическая болезнь сердца
Б. + Острая и хроническая сердечная недостаточность
В. Гипертоническая болезнь
Д. Артериальная гипертензия
Аэрозоль ингаляционный дозированный «Беродуал» — это:
Г. Фармакологическая субстанция
Препараты из группы бета-адреноблокаторов оказывают антиангинальное действие вследствие:
А. + Уменьшения работы сердца вследствие прямого кардиодепрессивного действия и снижения потребности миокарда в кислороде
Б. Расширения коронарных сосудов и увеличения доставки кислорода к кардиомиоцитам
В. Уменьшения работы сердца из-за снижения постнагрузки и потребности миокарда в кислороде
Г. Уменьшения работы сердца из-за снижения преднагрузки и потребности миокарда в кислороде
Д. Сужения коронарных сосудов из-за снижения преднагрузки
Раздражение рецепторов слизистой оболочки полости рта, вызывающее рефлекторное улучшение кровоснабжения миокарда характерно для:
Антиангинальным действием обладают:
Б. Антагористы кальция дигидропиридины
В. Антагористы кальция недигидропиридины
Общие вопросы клинической фармакологии. Фармакокинетика, параметры, клиническое значение. Фармакодинамика. Побочные эффекты. Возрастные особенности применения лекарственных средств. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Практическое применение параметров фармакокинетики и фармакодинамики.
Что включает в себя понятие фармакокинетика?
А. Осложнения лекарственной терапии
Б. + Биотрансформацию веществ в организме
В. Влияние лекарств на обмен веществ в организме
Г. Влияние лекарств на генетический аппарат
Д. Побочные эффекты лекарства
Фармакокинетическая кривая – это зависимость:
А. +Концентрации препарата в крови от времени
Б. Скорости выведения препарата от времени
В. Метаболизма ЛС от времени
Г. Полноты связи с альбумином крови от времени
Д. Частоты развития неблагоприятных побочных реакций от максимальной концентрации ЛС в плазме крови
Биоэквивалентность – это сравнительная:
А. + Фармакокинетика (биодоступность) оригинального и генерического препаратов
Б. Фармакодинамика оригинального и генерического препаратов
В. Эффективность оригинального и генерического препаратов
Г. Безопасность оригинального и генерического препаратов
Гликопротеин Р выполняет функцию:
А.+ Выведения ЛС из энтероцитов в просвет кишечника
Б. Усиления метаболизма ЛС в гепатоцитах
В. Снижения выведения ЛС почками
Г. Транспортировки ЛС к органам и тканям
Д. Метаболизма ЛС в печени
Фармакокинетика — это раздел клинической фармакологии, изучающий:
А. Влияние генетических особенностей пациентов на фармакологический ответ
Б. Механизм действия, локализация действия, виды действия лекарственного средства
В. +Процессы всасывания, распределения, биотрансформации, выведения
Г. Влияние лекарственных средств на геном человека
Д. Скорость растворения лекарственного средств при физиологических значения рН
Фармакодинамика — это раздел клинической фармакологии, изучающий:
А. Влияние генетических особенностей пациентов на фармакологический ответ
Б.+ Механизм действия, локализация действия, виды действия
В. Процессы всасывания, распределения, биотрансформации, выведения
Г. Влияние лекарственных средств на геном человека
Д. Мониторинг эффективности при применении лекарственных препаратов в динамике
Для гидрофильного лекарственного вещества характерно:
А. + Низкая способность проникать через липидные слои клеточных мембран
Б. Транспорт через мембраны с помощью пиноцитоза
В. Легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер
Г. Значительная реабсорбция в почечных канальцах
Д. Транспорт не требующий затраты энергии
В разделе инструкции «Фармакокинетика» описывается:
А. +Процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения ЛС
Б. Механизм действия, локализация действия, виды действия ЛС
В. Межлекарственные взаимодействия
Информация из раздела инструкции «Побочное действие» используется для:
А. Разработки программы контроля за эффективностью
Б.+ Разработки программы контроля за безопасностью
В. Выбора индивидуального режима дозирования
Г. Коррекции режима дозирования при наличии у пациента почечной дисфункции
Д. Коррекции режима дозирования при наличии у пациента печеночной дисфункции
Всасывание ЛС в пожилом возрасте:
Г.+Может как увеличиваться, так и уменьшаться
Д. В зависимости от полиморфизма гена SLCO1B1
Общие вопросы клинической фармакологии. Фармакокинетика, параметры, клиническое значение. Фармакодинамика. Побочные эффекты. Возрастные особенности применения лекарственных средств. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Практическое применение параметров фармакокинетики и фармакодинамики.
Объем распределения гидрофильных ЛС с возрастом:
Г. Может как увеличиваться, так и уменьшаться
Д. В зависимости от полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин- Р
I фаза биотрансформации лекарственных средств представлена реакциями:
Г. Конъюгации с глутатионом
II фаза биотрансформации лекарственных средств представляет собой конъюгацию с:
Б. Ацетатным и метильным остатками
Ферменты, катализирующие реакции I фазы биотрансформации лекарственных средств — это:
А. Изоферменты цитохрома Р-450
Г. Ацетилтрансфераза и тиопуринметилтрансфераза
Ферменты, катализирующие реакции II фазы биотрансформации лекарственных средств:
Б. Глюкуронилтрансфераза 1А1
Д. Биотрансформация веществ в организме
Низкая биодоступность ЛС может быть связана с:
А. Незначительным всасыванием
Б. +Большой степенью связи с белками плазмы крови
В. Эффектом первого прохождения
Г. Усиленной клубочковой фильтрацией ЛС
Что соответствует понятию «активный транспорт»?
А. Транспорт вещества через мембраны с помощью облегченной диффузии
Б. Транспорт, не требующий затраты энергии
В. Инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли
Г. + Транспорт против градиента концентрации
Неблагоприятные побочные реакции типа А:
В. Имеют аллергическую природу
Г. Синдром Стивенса-Джонсона при применении метотрексата
Д. Крапивница при применении амоксициллина
Неблагоприятные побочные реакции типа Б:
В. Ссвязаны с механизмом действия лекарственного средства
Г. Язвы желудка при применении диклофенака
Д. Брадикардия при применении бисопролола
Синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона относятся к неблагоприятным побочным реакциям:
Общие вопросы клинической фармакологии. Фармакокинетика, параметры, клиническое значение. Фармакодинамика. Побочные эффекты. Возрастные особенности применения лекарственных средств. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Практическое применение параметров фармакокинетики и фармакодинамики.
Что характерно для внутримышечного пути введения лекарственных средств?
А. Возможность введения только водных растворов
Б. + Возможность введения масляных растворов и взвесей
В. Возможность введения гипертонических растворов
Г. Действие развивается медленнее, чем при пероральном применении
Д. Быстрое развитие эффекта
Что входит в понятие «биотрансформация»?
А. Кумулирование веществ в жировой ткани
Б. Связывание веществ с белками плазмы крови
В. Накопление чужеродных веществ в мышечной ткани
Г. + Комплекс физико-химических и биохимических превращений направленных на выведение чужеродных веществ из организма
Д. Высокая липофильность веществ
Что означает термин « биодоступность»?
А.+ Количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата
Б. Степень связывания вещества с белками плазмы
В. Способность проходить через гематоэнцефалический барьер
Г. Количество вещества в моче относительно исходной дозы препарата
Д. Быстрое развитие эффекта
Лекарственная зависимость и синдром отмены относятся к неблагоприятным побочным реакциям:
Тератогенность относятся к неблагоприятным побочным реакциям:
К фактором, повышающим риск развития неблагоприятных побочных реакций типа А, относится:
Б. Тяжелое состояние больного, включая дисфункцию печени и почек
В. Одновременное назначение нескольких лекарственных средств
Г.+ Генетическая предрасположенность
Серьезными неблагоприятными побочными реакциями являются:
Б. Желудочно-кишечное кровотечение
Неблагоприятные побочные реакции типа B:
В. Имеют аллергическую природу
Г. В основе лежит фармакодинамика ЛС
Д. В основе лежит фармакокинетика ЛС
Что характерно для перорального введения лекарств?
А. Быстрое развитие эффекта
Б. + Зависимость всасывания лекарств в кровь от секреции и моторики ЖКТ
В. Всасывание лекарств в кровь, минуя печень
Г. Обязательная стерильность используемых форм
Д. Более физиологический путь
Желудочно-кишечное кровотечение, индуцированное назначенным ЛС, относится к неблагоприятной побочной реакции:
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. Взаимодействие лекарственных средств с компонентами пищи. Факторы риска лекарственного взаимодействия.
источник
Главным механизмом взаимодействия ЛС в почках считают конкуренцию слабых кислот и слабых оснований за механизмы активного канальцевого транспорта. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания pH, вызываемые другими препаратами (повышение pH бикарбонатом натрия и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить выведение ЛС. Для лечения отравлений барбитуратами используется введение бикарбоната натрия (ощелачивание мочи). При щелочной реакции мочи увеличивается общий клиренс таких «кислых» препаратов, как сульфаниламиды. Поэтому при лечении сульфаниламидами для предупреждения развития их побочных эффектов (кристаллурия) рекомендовано щелочное питье. Наоборот, выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при кислой реакции мочи.
При хронических заболеваниях печени и почек, ХСН в связи с поражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, снижением детоксикационной функции печени и синтеза белков происходит изменение фармакокинетики многих лекарственных средств.
Риск развития лекарственных взаимодействий особенно высок при назначении нескольких лекарственных средств больному с сопутствующими заболеваниями.
К препаратам с узким терапевтическим диапазоном относят аминогликозиды, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, противоэпилептические лекарственные средства, трициклические антидепрессанты, соли лития, теофиллин. Для таких препаратов даже небольшое повышение концентрации в крови под влиянием другого лекарственного средства может привести к серьезным нежелательным реакциям. Для повышения безопасности фармакотерапии следует проводить регулярный контроль концентрации таких препаратов в крови.
В основе индивидуальных различий в фармакологическом ответе на некоторые лекарственные средства лежат мутации генов белков, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику. Наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм метаболизма лекарственных средств. Носители аллелей изоферментов цитохрома Р450, 2D6, 2С9, 2С19 – медленные метаболизаторы некоторых лекарственных средств, субстратов соответствующих изоферментов. У таких пациентов высок риск возникновения нежелательных реакций при взаимодействии субстратов данных изоферментов с другими препаратами.
Таким образом, результат взаимодействия ЛС в фармакокинетической фазе – изменение всасываемости, биодоступности, распределения, связи с белком, интенсивности метаболических процессов и выведения, что в конечном счете обусловливает изменение концентрации препарата в крови.
Фармакокинетическое взаимодействие препаратов нередко бывает непредвиденным, так как фармакокинетика многих ЛС изучена еще недостаточно.
Из-за нарушений фармакокинетических процессов у новорожденных (незрелость основных механизмов) и пожилых (возрастное ухудшение функции печени, почек, желудочно-кишечного тракта) в данных возрастных группах развитие нежелательных лекарственных взаимодействий наиболее вероятно, в связи с чем необходим более тщательный подбор лекарственных средств.
При лечении пожилых пациентов следует придерживаться следующих принципов:
- • «режим малых доз» в отношении почти всех препаратов, за исключением антибактериальных;
- • избрание правильного пути выведения лекарств из организма пожилого человека, отдавая предпочтение препаратам с двумя и более путями выведения;
- • каждое назначение нового препарата должно быть тщательно взвешенным с учетом особенностей действия препарата, фармакокинетики и фармакодинамики, побочных эффектов. С ними следует ознакомить и самого больного;
- • прописывая новое лекарство, необходимо подумать, нс стоит ли отменить какое-то прежнее;
- • больной (конечно, кроме ургентных ситуаций) не должен получать более четырех препаратов одновременно, а вопросы увеличения объемов лечения должны решаться совместно несколькими специалистами (консилиумом). При совместном обсуждении легче предугадать возможное лекарственное взаимодействие, реакцию целостного организма.
Определяющие факторы в выборе препарата, обеспечивающие эффективность и безопасность применения лекарственного средства, представлены на рис. 3.7.
Рис. 3.7. Определяющие факторы в выборе препарата
источник
Виды лекарственных взаимодействий
Различают следующие виды лекарственных взаимодействий:
• фармацевтическое, связанное с физико-химическими взаимодействиями лекарственных веществ вне организма (например образованием нерастворимых соединений);
• фармакокинетическое, связанное с изменением фармакокинетических характеристик лекарственных веществ;
• фармакодинамическое, связанное с изменением эффектов препаратов.
Фармацевтическое взаимодействие лекарственных веществ возможно еще до их введения в организм или же непосредственно в месте их введения.
Фармацевтическое взаимодействие обычно происходит вне организма при производстве препаратов, в клинической практике при смешивании препаратов в одном шприце или инфузионной системе. Негативные примеры такого неосмотрительного смешивания приведены в табл. 5.1.
Обычно фармацевтическое взаимодействие является результатом физико-химических реакций лекарственных веществ (например кислот и щелочей). При этом могут образовываться нерастворимые соединения, изменяться цвет, запах, фармацевтические свойства лекарственных веществ. Обычно этот вид взаимодействия возникает при составлении нерациональных прописей лекарственных средств. Например, в щелочной среде частично распадаются сердечные гликозиды, что приводит к потере их активности.
Кислые растворы не могут использоваться в качестве основы для лекарственных веществ, являющихся слабыми кислотами, поскольку возможно выпадение лекарственных веществ в осадок; в них нестабильны гепарин, аминофиллин и др.
0,9% раствор натрия хлорида, имеющий нейтральное значение рН, пригоден для растворения большинства лекарств. Норэпинефрин нестабилен при нейтральных значениях рН, однако хорошо сохраняется в кислой среде.
Барбитураты, фенитоин, фенотиазины, фуросемид и витамины группы В не рекомендуется смешивать с растворами других лекарственных средств.
В табл. 5.2 приведены примеры фармацевтической несовместимости некоторых лекарственных средств в растворах .
Примером физического взаимодействия является образование так называемых эвтектических смесей лекарственных веществ. Они образуются при смешивании лекарственных средств, имеющих высокие криоскопические константы, с лекарственными веществами с низкой температурой плавления. В результате их взаимодействия образуется непригодная для употребления влажная масса.
Это свойство необходимо учитывать при выписывании порошков аскорбиновой кислоты, ментола, камфоры бромистой, феназона. Эвтектическим считают сочетание кофеина с бензоатом натрия.
Результат физического взаимодействия не всегда негативен. Так, этот тип взаимодействия используют при необходимости адсорбции (связывание молекул лекарственных средств наряду с токсическими веществами или солями тяжелых металлов и пр.). Энтеросорбенты действуют при этом в ЖКТ, препятствуя всасыванию указанных соединений. Химическое взаимодействие также используют в терапевтических целях, например реакции нейтрализации кислот. Однако такое взаимодействие может привести к развитию побочных реакций.
Фармацевтическое взаимодействие возможно и на уровне всасывания лекарственных веществ в ЖКТ. Например, сорбенты, принимаемые одновременно с другими лекарственными средствами, снижают их абсорбцию и биодоступность. Ионы кальция, связываясь с тетрациклинами, препятствуют всасыванию последних. Ионооб менные смолы (например колестирамин) взаимодействуют с рядом препаратов (дигоксин, антикоагулянты непрямого типа действия и др.), которые становятся нерастворимыми и выводятся через кишечник. Так, угнетение всасывания препаратов гормонов щитовидной железы под влиянием колестирамина может приводить к развитию гипотиреоза у пациентов, применяющих заместительную гормональную терапию.
Взаимодействие лекарственных средств на этапе всасывания
Особенности взаимодействия на данном этапе фармакокинетики лекарственных средств зависит от скорости и полноты всасывания.
Изменение скорости всасывания
Имеет значение в тех случаях, когда важно быстро достичь максимального действия препарата. Также это играет роль при выборе времени назначения лекарственного средства в поддерживающей дозе при длительной терапии с тем, чтобы концентрация препарата не снижалась ниже минимальной терапевтической. Изменение скорости всасывания может повлиять на эффективность лекарственных веществ, терапевтические эффекты которых зависят не от концентрации препарата в крови, а от скорости изменения этой концентрации. При замедлении скорости Взаимодействующие препараты всасывания может снижаться системная биодоступность плохорастворимых препаратов.
Изменение полноты всасывания
Оказывает влияние на биодоступность препарата, а следовательно, на его системные эффекты. В ряде случаев изменение полноты всасывания может влиять на характер распределения препарата в организме.
Изменение всасывания отмечают, если лекарственные вещества:
• химически взаимодействуют друг с другом (табл. 5.3);
• изменяют кислотность желудка (табл. 5.4);
• влияют на скорость прохождения химуса через ЖКТ;
• конкурируют из-за транспортных систем тонкой кишки;
• влияют на микрофлору кишечника (табл. 5.5).
Таким образом, при сочетанном применении одни лекарственные средства могут влиять на скорость и полноту всасывания других препаратов, приводя к изменению их системной биодоступности. К основным механизмам лекарственного взаимодействия на этапе всасывания относятся:
• изменение кислотности желудочного содержимого;
• влияние на скорость прохождения химуса через ЖКТ;
• конкуренция из-за транспортных систем тонкой кишки;
• подавление микрофлоры кишечника.
Взаимодействия в связи с конкуренцией из-за канальцевого транспорта показано в табл. 5.6.
Взаимодействие на этапе распределения лекарственных веществ
Лекарственные вещества системного действия из места введения поступают в кровь. В крови происходит их взаимодействие с белками плазмы крови и форменными элементами. В результате этого образуются свободная и связанная фракции лекарственного вещества (табл. 5.7), что приводит к изменению скорости его метаболизма и элиминации, а в ряде случаев — к изменению характера распределения в органах и тканях (табл. 5.8). В первую очередь подобные взаимодействия отмечают с лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками крови.
Обычно лекарственные вещества, попадая в кровь, в той или иной степени связываются с белками плазмы крови. Между свободной и связанной фракциями устанавливается динамическое равновесие, которое может быть сдвинуто в любую сторону. Такой сдвиг могут осуществить другие препараты, имеющие средство к тем же белкам. Следует учитывать, что фармакологическое действие показывает свободнаяфракция лекарственного вещества. Уменьшение связывания с белками с 98 до 96% приводит к двухкратному повышению свободной фракции в крови (Рейхарт Д.В. и соавт., 2007). Таким образом, лекарственные вещества, имеющие большее сродство к данному белку, вытесняя из связи с ним препарат, могут значительно усилить терапевтический и токсический эффект последних, резко повышая его содержание в крови. Существенное значение это имеет для лекарственных средств, связывающихся с белками на ≥85%.
Сердечно-сосудистые лекарственные средства, связывающиеся с белками на ≥85%: пропранолол, варфарин, верапамил, дигитоксин, фенитоин, нифедипин, празозин, фуросемид, хинидин, хлорпропамид, клофибрат, дикумарол.
Наиболее известным терапевтически значимым является вытеснение лекарственных средств из их связи с белками крови при одновременном назначении с:
• пероральными противодиабетическими лекарственными средствами;
Лекарственные взаимодействия, происходящие вследствие вытеснения одного лекарственного вещества другим из связи с белком переносчиком, представлены в табл. 5.9.
Взаимодействие на этапе метаболизма и элиминации
Лекарственные вещества могут выступать в качестве индукторов и ингибиторов ферментов метаболизма, уменьшая или увеличивая время их полувыведения:
• если время полувыведения уменьшается (индукция ферментов), то для поддержания концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона необходимо повышение дозы препарата или уменьшение интервала времени между его приемами;
• если время полувыведения увеличивается (ингибирование ферментов), то требуется коррекция дозы препарата в сторону ее снижения или увеличение интервалов между его приемами.
В потенцировании действия одного лекарственного средства другим играют роль, по-видимому, не только вышеуказанные эффекты, но и уменьшение метаболизма веществ в микросомах печени (табл. 5.10). Сильными индукторами печеночного метаболизма являются барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, хлорпромазин, мепробамат, дифенгидрамин, трифлуоперазин, кодеин и др., активными индукторами являются ментол, кофе, алкоголь, а также некоторые пищевые добавки. Ряд токсикантов — ацетон, бензол, ДДТ (4,4-дихлордифенилтрихлорэтан) и другие повышают активность печеночного метаболизма. В то же время другие токсические вещества (свинец, ртуть, никель, мышьяк, фенолы, четыреххлористый углерод, анилин и др.) снижают ее.
Следует отметить, что индукция активности микросом печени обычно развивается медленно. Примерно только через 7–10 сочетанных приемов лекарственных веществ, одно из которых влияет на печеночный метаболизм, выявляют клинически значимое изменение концентрации другого лекарственного вещества. При этом обычно концентрация в крови препарата-индуктора не оказывает существенного влияния на степень индукции ферментов. Если отмечают индукцию печеночных ферментов, для достижения желаемого терапевтического эффекта следует повысить дозу препарата, метаболизм которого стимулируется.
Ингибирование ферментов печени обычно происходит быстрее, чем индукция. Как правило, для развития феномена ингибирования достаточно достижения определенной концентрации препарата-ингибитора. Эта концентрация может быть достигнута даже при его первом применении. Чем выше концентрация препарата-ингибитора в крови (то есть чем выше доза), тем больше вероятность развития лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием ферментов печени. При угнетении печеночного метаболизма необходимо снизить дозу препарата, метаболизм которого угнетен, или же увеличивать интервал между его приемами. В противном случае резко повышается вероятность развития побочных реакций, связанных с передозировкой.
Поскольку заранее невозможно рассчитать степень индукции (ингибирования) печеночного метаболизма, то длительное сочетанное применение лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга.
Таким образом, при сочетанном применении одни лекарственные вещества могут влиять на скорость метаболизма и/или экскреции других лекарственных веществ. Индукция ферментов печеночного метаболизма развивается в течение длительного времени, обычно 7–10 и более дней приема препарата-индуктора. При этом концентрация препарата-индуктора в плазме крови не имеет существенного значения. Ингибирование ферментов зависит от концентрации препаратов-ингибиторов, а не от длительности их приема. Даже однократный прием подобных лекарственных веществ в высокой дозе может привести к ингибированию ферментов. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне печеночного метаболизма может быть связано с изменением не только активности ферментов печени, но и печеночного кровотока. Длительное сочетанное применение лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга.
Изменение фармакологической активности при действии препаратов-индукторов системы цитохрома Р450 печени представлено в табл. 5.11.
Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств
Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств связаны со следующими основными механизмами:
• Конкуренция связывания с рецепторами
Конкурировать могут как агонисты, так и антагонисты.
• Изменение кинетики лекарственных веществ в месте действия
Это может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации.
• Влияние на синаптическую передачу
Так, резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся МАО. Если одновременно с резерпином применять ингибиторы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.
• Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты
В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия лекарственных веществ могут приводить к развитию побочных реакций (табл. 5.12).
Как следует из таблицы, существует большое количество разнообразных механизмов взаимодействия лекарственных средств. Многие из них изучены недостаточно. Поэтому чтобы избежать возможных лекарственных взаимодействий и связанных с ними побочных реакций, следует отдавать предпочтение монотерапии (если только это позволяет клиническая ситуация) по сравнению с комплексным лечением.
Опасные взаимодействия ряда лекарственных средств приведены в табл. 5.13.
Взаимодействие лекарственных веществ с пищей
При изучении вопросов безопасности применения лекарственных средств обычно особое внимание уделяют их взаимодействию с компонентами, которые входят в состав пищи (Викторов А.П. и соавт., 1991; 2000).
На уровне всасывания лекарственных веществ в ЖКТ влияние пищи может быть связано с:
• образованием комплексов с лекарственными препаратами, изменением рН желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
• перераспределением лекарственных препаратов между химусом и просветом ЖКТ;
• конкуренцией из-за одинаковых транспортных систем из просвета кишечника в кровь.
Подобные взаимодействия влияют на скорость и степень абсорбции лекарственных препаратов, что приводит к изменению их максимальной концентрации в плазме крови или времени ее достижения.
Если бы взаимодействие отмечали только на этапе всасывания лекарственных веществ из ЖКТ, то его можно было бы избежать, применяя лекарственные препараты между приемами пищи или используя парентеральные пути введения. Однако многие пищевые продукты не только влияют на биодоступность и скорость всасывания лекарственных препаратов в ЖКТ, но и могут выступать в качестве индукторов/ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Так, свое образной сенсацией явилось открытие влияния грейпфрутового сока на активность системы цитохрома Р450. Пища может содержать витамины (А, Е, В 6 и др.) и микроэлеметы (Se, Cu, Zn и др.), являющиеся кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Углеводы, липиды, этиловый спирт являются индукторами или конкурентными ингибиторами ферментов первой фазы метаболизма.
Однако, как свидетельствует практика, большинство лечащих врачей не учитывают взаимодействия лекарственных препаратов с пищей в тех случаях, когда оно возникает на уровне всасывания. При этом пища может как увеличивать, так и уменьшать скорость всасывания и биодоступность лекарственных веществ в ЖКТ.
Взаимодействия лекарственных препаратов с пищей может снизить эффективность проводимой терапии и повысить вероятность развития побочных реакций, особенно у пациентов групп риска и принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном. Взаимодействия лекарственных препаратов с пищей чаще всего выявляют при пероральном введении лекарственных средств. Прием пищи, увеличивая желудочную секрецию, может приводить к изменению свойств лекарственных веществ или наполнителя, входящего в состав лекарственной формы. Пища с высоким содержанием углеводов, белков и жиров снижает биодоступность ампициллина и повышает — гризеофульвина, лекарственных средств с высокой молекулярной массой (например спиронолактон, нитрофураны, гризеофульвин и др.), которые лучше растворяются в химусе.
В тех случаях, когда пища изменяет биодоступность лекарственного препарата, препарат назначают натощак (не менее чем за 30 мин до приема пищи) или через 2–3 ч после приема пищи. С одной стороны, пища усиливает секрецию желчных кислот, в результате этого возрастает растворимость и абсорбция жирорастворимых лекарственных веществ (карбамазепин, спиронолактон, варфарин и др.). С другой стороны, смешивание ряда лекарственных средств с пищей может приводить к замедлению их всасывания. К подобным лекарственным средствам относят: дигоксин, парацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, сульфадиазин, фенобарбитал, эритромицин.
После приема пищи рН кишечника становится >7,0. Поэтому, если в этот период принять лекарственные средства, являющиеся слабыми кислотами, то наблюдается повышенная инактивация их кишечным соком. К подобным лекарственным веществам относят ампициллин, тетрациклины, напроксен, ацетилсалициловую кислоту, каптоприл и др. (табл. 5.14).
На результат взаимодействия лекарственных препаратов и пищи влияет не только химический состав пищи, но и дозировка, длительность приема лекарственных средств. Так, одновременное применение кетоконазола и кока-колы приводит к повышению концентрации препарата в крови. Однократное повышение концентрации препарата не имеет существенного клинического значения, однако длительное повышение концентрации требует контроля дозировок кетоконазола с тем, чтобы избежать риска развития побочных реакций.
Однако влияние пищи не ограничивается изменением биодоступности лекарственных средств. Особенно опасно одновременное применение ингибиторов МАО и продуктов, богатых тирамином. В норме тирамин метаболизируется с участием МАО, поэтому при приеме продуктов, богатых тирамином, на фоне приема ингибиторов МАО возможно повышение АД (табл. 5.15).
Продукты, вызывающие аллергические реакции, содержащие гистамин или высвобождающие его из тучных клеток (гистаминолибераторы), могут привести к развитию псевдоаллергической реакции. Она может быть ошибочно оценена как побочный эффект лекарственной терапии и привести к отмене препарата или к неоправданному назначению противоаллергических средств (табл. 5.16А, Б, В).
Пищевые продукты, содержащие витамин К, являются антагонистами варфарина и других непрямых антикоагулянтов, поскольку на основе витамина К печенью синтезируются некоторые из плазменных факторов свертывания крови (табл. 5.16Г).
Г. Пищевые продукты, содержащие витамин К
Многие из витаминов, в частности витамин В 6, являются кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В связи с этим последние увеличивают интенсивность метаболизма соответствующих лекарственных препаратов. Так, продукты, богатые витамином В 6, увеличивают скорость расщепления леводопы, снижают концентрацию допамина в крови и уменьшают выраженность противопаркинсонических эффектов препарата. С другой стороны, дефицит витамина В 6 может снизить интенсивность метаболизма таких препаратов, как терфенадин, изониазид и др. (табл. 5.16Д)
Д. Пищевые продукты, богатые витамином В 6
Жирная пища вызывает перераспределение липофильных и гидрофильных лекарственных препаратов в ЖКТ между просветом кишечника и химусом, что изменяет их скорость и степень абсорбции. Так, потребление жирной пищи повышает абсорбцию альбендазола, гризеофульвина, интраконазола, мебендазола и др. Абсорбция диданозина, индинавира, зидовудина и других лекарственных средств замедляется под влиянием жиров.
Молоко снижает кислотность желудочного сока, тем самым снижая биодоступность ряда лекарственных средств (тетрациклинов, фторхинолонов, препаратов железа, некоторых ингибиторов вирусных протеиназ, например нелфинавира).
Грейпфрутовый сок ингибирует основной фермент системы цитохрома Р450 — CYP 3А4 (не только в печени, но и в кишечнике) и гликопротеин Р. Несмотря на то что с учетом механизма действия можно ожидать широкого спектра взаимодействия синтетических лекарственных средств с грейпфрутовым соком, только для ограниченного количества лекарственных препаратов выявлены клинически значимые взаимодействия. Это может быть связано как с ограниченным объемом подобных исследований, так и с наличием альтернативных путей метаболизма синтетических лекарственных препаратов. Наиболее значимым является взаимодействие грейпфрутового сока с блокаторами кальциевых каналов, что приводит к повышению концентрации препаратов, AUC и повышает риск развития побочных реакций. При одновременном применении терфенадина, цизаприда и грейпфрутового сока отмечено удлинение интервала Q–T на ЭКГ и повышение вероятности развития угрожающей жизни полиморфной желудочковой аритмии.
Пектины получают из растительного сырья различного происхождения: яблок, цитрусовых, морских водорослей. Их применяют в качестве источников пищевых волокон и энтеросорбентов, также они эффективны в качестве гепатопротекторов. Наиболее интересным является пектин, полученный из морской водоросли семейства Zosteraceae (взморниковые), поскольку он практически не разрушается в ЖКТ. Данные широких клинических испытаний свидетельствуют, что, в отличие от других пектинов, указанный не влияет на нормальный минеральный и витаминный обмен. Из-за высоких сорбционных свойств одновременное пероральное применение пектинов и низкомолекулярных лекарственных средств может приводить к снижению их биодоступности из-за адсорбции на пектине.
Пища и ее компоненты могут влиять на фармакокинетику лекарственных средств. В первую очередь это касается перорального пути введения, однако некоторые компоненты влияют и на распределение и/или метаболизм лекарственных препаратов.
Проблема взаимодействия лекарственных средств и пищи является комплексной. Соответственно ее должны изучать и решать группы специалистов, включающие фармакологов, нутрициологов, терапевтов и врачей других специальностей. К сожалению, пища трудно поддается стандартизации. Продукты питания, полученные на разных территориях, могут отличаться по микроэлементному составу, что определяется эндемическими особенностями. Разные географические и климатические условия предполагают выращивание различных сортов овощных культур, плодово-ягодных деревьев и кустарников, разведение пород домашнего скота, птицы и др. Все эти факторы могут обусловить различия в химическом составе пищи даже при одинаковой диете. При этом нельзя исключить, что даже незначительные различия химического состава могут оказать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов.
Кроме того, культурные, национальные традиции, уровень жизни, другие социально-экономические факторы влияют не только на характер используемых продуктов питания, но и на способы их хранения, приготовления, сочетания нескольких продуктов питания за один прием пищи и т.д. Существует множество факторов, которые могут повлиять на химический состав употребляемых нутриентов. Поэтому в настоящее время большинство исследований посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее компонентов на фармакокинетику лекарственных препаратов.
Таким образом, в настоящее время пока легче обсуждать проблему взаимодействия лекарственных препаратов с пищей, чем решить ее. Вместе с тем, поскольку есть взаимодействия, которые следует учитывать при применении соответствующих препаратов, врач должен обязательно оговаривать режим питания больного с тем, чтобы снизить вероятность взаимодействия препаратов с пищей.
Взаимодействие лекарственных средств с растительными компонентами
Использование растительных компонентов в качестве лекарственных средств уходит корнями в глубокую древность. На использовании трав основана традиционная медицина стран Азии, Африки, Европы и Америки. Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к появлению широкого спектра синтетических лекарственных веществ. Однако, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в области создания новых синтетических лекарственных веществ, в настоящее время между современной и традиционной медициной установились партнерские отношения. По данным ВОЗ, в ряде стран использование методов традиционной медицины преобладает над современными медицинскими вмешательствами. Так, в ряде африканских стран до 80% медицинской помощи оказывается традиционными методами, в Индии — до 65%. Даже в развитых странах методы традиционной медицины весьма популярны: в Австралии до 48% случаев оказания медицинской помощи составляют методы традиционной медицины, в Бельгии — 40%, в Канаде — 70%, во Франции — 75% и в США — 42%. ВОЗ в 1991–2002 гг. выпустил ряд публикаций по традиционной медицине, включая публикации по традиционным методам фитотерапии Китая, Кореи и Вьетнама.
В состав многих готовых форм препаратов в качестве активного начала входят экстракты и вытяжки из лекарственных растений. На растительных компонентах основаны многие биологически активные добавки, составляющие существенную часть фармакологического рынка. При этом основными потребителями биологически активных добавок являются люди, внимательно относящиеся к своему здоровью и не доверяющие аллопатической медицине.
Экстракты и вытяжки лекарственных растений, входящих в состав некоторых комбинированных лекарственных препаратов, способны вступать во взаимодействия с синтетическими лекарственными средствами: валериана лекарственная, гинкго двулопастное, панакс женьшень, зверобой продырявленный, агава, конский каштан, солодка голая, ромашка аптечная, чеснок, эфедра хвощевая, эхинацея пурпурная.
К сожалению, для многих препаратов растительной природы отсутствуют критерии стандартизации, не изучены активные действующие начала, не разработаны терапевтические дозировки, практически не известен механизм действия.
Эффективность и безопасность медицинского применения большинства природных лекарственных средств до настоящего времени остаются неизвестными. До 70% пациентов, применяющих фитотерапевтическое лечение, не информированы о возможных побочных реакциях, вызываемых этими препаратами, о взаимодействиях с лекарственными средствами синтетического происхождения. Большинство пациентов не относят фитотерапевтические средства к лекарственным препаратам, поэтому не обращают внимания и не помнят, какие препараты применяли, какова эффективность этих лекарственных средств. Многие из них не считают, что побочные реакции (в частности аллергические) могли возникнуть в связи с применением лекарственных средств растительного происхождения. Многие начинают фитотерапию без предварительной консультации с врачом или фармацевтом, то есть занимаются самолечением, не выявив при этом объективные показания к проведению подобной терапии и потенциальный риск от ее применения. Часто отмечается длительное применение природных лекарственных средств, что потенциально приводит к изменению активности ферментов, участвующих в биотрансформации синтетических препаратов.
Взаимодействие лекарственных средств с этиловым спиртом
Ряд комбинированных лекарственных препаратов для внутреннего применения, в том числе настойки лекарственных растений, седативные средства, содержат этиловый спирт в различных концентрациях — от 1–20 до 81–99%. Алкогольные напитки, а также лекарственные препараты, содержащие в качестве одного из активных компонентов этиловый спирт, вступают в фармаккинетические и фармакодинамические взаимодействия с большим количеством лекарственных препаратов. Эти взаимодействия не только снижают эффективность проводимой терапии, но и повышают вероятность развития побочных реакций. В ряде случаев этиловый спирт принципиально не совместим с лекарственным средством.
Высвобождаемые надпочечниками под влиянием этанола катехоламины увеличивают потребность тканей в глюкозе. Вероятно, на увеличении потребления глюкозы тканями основано потенцирование этиловым спиртом гипогликемических эффектов инсулина и пер оральных сахароснижающих препаратов.
Под влиянием этилового спирта происходит перераспределение ионов в клеточном и межклеточном пространстве, в результате нарушается их баланс, причем наиболее опасным является изменение баланса калия. Поэтому сочетание этилового спирта с сердечными гликозидами и диуретиками (особенно калийнесберегающими) могут быть связаны с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.
Важно отметить, что под влиянием ранитидина и других блокаторов Н 2 -рецепторов повышается биодоступность этилового спирта из-за изменения скорости прохождения пищи через желудок. Подобные эффекты выявлены у ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола.
Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этилового спирта и лекарственных средств, особенно больным хроническим алкоголизмом. В некоторых случаях с целью контроля эффективности и/или безопасности терапии необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга.
Взаимодействие лекарственных средств с никотином
Никотин и другие вещества, входящие в состав сигарет, могут оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных средств (табл. 5.17). Ингаляционно как у активных, так и у пассивных курильщиков они попадают в системный кровоток. Входящие в состав сигарет ароматические углеводы и никотин метаболизируются с участием трех основных изоформ цитохрома P450, CYP 1A1, 1A2 и 2E1 и являются индукторами соответствующих ферментов. Поэтому у курильщиков снижена концентрация в плазме крови таких препаратов, как имипрамин, флувоксамин, что снижает эффективность терапии с их применением. Аналогичным образом сигаретный дым влияет на метаболизм кофеина, тео филлина, пентазоцина, эстрадиола, гепарина и ряда других препаратов.
Никотин взаимодействует с большинством лекарственных веществ за счет индукции их метаболизма.
Завершая эту главу, следует подчеркнуть, что последствия взаимодействия лекарственных средств между собой, с пищей, с другими ксенобиотиками в организме больного человека многогранны и не всегда прогнозируемы. Их изучение довольно сложно и требует значительных затрат. Наших знаний в этих вопросах недостаточно. Поэтому врачу необходимо всегда внимательно относиться к выбору необходимых взаимодействующих препаратов, диеты больных, в данной ситуации, условий труда и быта. Необходимо обязательное информирование пациента, ознакомление с инструкцией (листом-вкладышем), строгое выполнение им всех рекомендаций, содержащихся в ней (нем).
источник