Наверняка вы хоть раз слышали о стероидных гормонах. Наш организм беспрерывно вырабатывает их для регулирования процессов жизнедеятельности. В этой статье мы рассмотрим глюкокортикоиды – стероидные гормоны, которые образуются в коре надпочечников. Хотя больше всего нас интересуют их синтетические аналоги – ГКС. Что это в медицине? Для чего их используют и какой вред они наносят? Давайте посмотрим.
Наш организм синтезирует такие стероидные гормоны, как глюкокортикоиды. Они продуцируются корой надпочечников, и их применение в основном связано с лечением надпочечниковой недостаточности. В наше время используют не только природные глюкокортикоиды, но и их синтетические аналоги – ГКС. Что это в медицине? Для человечества эти аналоги очень многое значат, так как оказывают на организм противовоспалительное, иммунодепрессивное, противошоковое, противоаллергическое действие.
Глюкокортикоиды стали применять в качестве лекарственных средств (далее в статье – ЛС) еще в 40-е годы ХХ века. К концу 30-х годов ХХ века ученые обнаружили стероидные гормональные соединения в коре надпочечников человека, и уже в 1937 году был выделен минералокортикоид дезоксикортикостерон. В начале 40-х годов также были выведены глюкокортикоиды гидрокортизон и кортизон. Фармакологические эффекты кортизона и гидрокортизона были настолько разнообразны, что было принято решение использовать их в качестве ЛС. Через некоторое время ученые осуществили их синтез.
Наиболее активный глюкокортикоид в огранизме человека – кортизол (аналог — гидрокортизон, цена которого – 100-150 рублей), его и считают основным. Также можно выделить менее активные: кортикостерон, кортизон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон.
Из всех естественных глюкокортикоидов качестве ЛС применение нашли только гидрокортизон и кортизон. Однако последний вызывает побочные явления чаще, чем какой-либо другой гормон, из-за чего в настоящее время его применение в медицине ограничено. На сегодняшний день из глюкокортикоидов используется только гидрокортизон или же его эфиры (гидрокортизона гемисукцинат и гидрокортизона ацетат).
Что касается глюкокортикостероидов (синтетических глюкокортикоидов), в наше время синтезирован целый ряд таких средств, среди которых можно выделить фторированные (флуметазон, триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон и проч.) и нефторированные (метилпреднизолон, преднизолон, преднизон) глюкокортикоиды.
Такие средства активнее, чем их природные аналоги, и для лечения требуются меньшие дозы.
Действие глюкокортикостероидов на молекулярном уровне не выяснено до конца. Ученые считают, что эти препараты действуют на клетки на уровне регуляции транскрипции генов.
Глюкокортикостероиды взаимодействуют с глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами, которые присутствуют практически в каждой клетке организма человека. При отсутствии этого гормона рецепторы (они представляют собой цитозольные белки) просто неактивны. В неактивном состоянии они входят в состав гетерокомплексов, которые включают в себя также и иммунофилин, белки теплового шока и проч.
Когда глюкокортикостероиды проникают внутрь клетки (через мембрану), они связываются с рецепторами и активируют комплекс «глюкокортикоид + рецептор», после чего он проникает в ядро клетки и взаимодействует с участками ДНК, которые расположены в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена (они еще называются глюкокортикоид-отвечающими элементами). Комплекс «глюкокортикоид + рецептор» способен регулировать (подавлять или, наоборот, активировать) процесс транскрипции некоторых генов. Именно это и приводит к супрессии или стимуляции образования м-РНК, а также изменению синтеза разных регуляторных ферментов и белков, опосредующих клеточные эффекты.
Различные исследования показывают, что комплекс «глюкокортикоид + рецептор» взаимодействует с разными факторами транскрипции, например, такими как ядерный фактор каппа В (NF-kB) или активаторный белок транскрипции (AP-1), которые регулируют гены, принимающие участие в иммунном ответе и воспалении (молекулы адгезии, гены цитокинов, протеиназ и проч.).
Эффекты глюкокортикостероидов на организм человека многочисленны. Эти гормоны оказывают антитоксическое, противошоковое, имуннодепрессивное, противоаллергическое, десенсибилизирующее и противовоспалительное действия. Давайте подробнее рассмотрим, как действуют ГКС.
- Противовоспалительное действие ГКС. Обусловлено подавлением активности фосфолипазы А2. При угнетении этого фермента в организме человека происходит подавление либерации (освобождения) арахидоновой кислоты и торможение образования некоторых медиаторов воспаления (таких как простагландины, лейкотриены, тробоксан и т. д.). Более того, прием глюкокортикостероидов приводит к уменьшению экссудации жидкости, вазоконстрикции (сужению) капилляров, улучшению микроциркуляции в очаге воспаления.
- Противоаллергическое действие ГКС. Происходит в результате снижения секреции и синтеза медиаторов аллергии, уменьшения циркулирующих базофилов, торможения высвобождения гистамина из базофилов и сенсибилизированных тучных клеток, уменьшения количества В- и Т-лимфоцитов, снижения чувствительности клеток к медиаторам аллергии, изменения иммунного ответа организма, а также угнетения антителообразования.
- Иммунодепрессивная активность ГКС. Что это в медицине? Это значит, что препараты тормозят иммуногенез, подавляют продукцию антител. Глюкокортикостероиды тормозят миграцию стволовых клеток костного мозга, подавляют активность В- и Т-лимфоцитов, угнетают высвобождение цитокинов из макрофагов и лейкоцитов.
- Антитоксическое и противошоковое действие ГКС. Этот эффект от гормонов обусловлен повышением артериального давления у человека, а также активацией ферментов печени, которые участвуют в метаболизме ксено- и эндобиотиков.
- Минералокортикоидная активность. Глюкокортикостероиды обладают способностью задерживать натрий и воду в организме человека, стимулировать выведение калия. В этом синтетические заменители не так хороши, как природные гормоны, но все же такое действие на организм они оказывают.
По продолжительности действия системные глюкокортикостероиды можно поделить на:
- Глюкокортикостероиды с коротким действием (например, гидрокортизон, цена которого варьируется от 100 до 150 рублей).
- Глюкокортикостероиды со средней продолжительностью действия (преднизолон (отзывы о котором не очень хорошие), метилпреднизолон).
- Глюкокортикостероиды с длительным действием (триамцинолона ацетонид, дексаметазон, бетаметазон).
Но не только по длительности действия можно определять глюкокортикостероиды. Классификация их также может быть по способу введения:
- пероральные;
- интраназальные;
- ингаляционные глюкокортикостероиды.
Эта классификация, однако, относится только к системным глюкокортикостероидам.
Также есть некоторые препараты в виде мазей и кремов (местные ГКС). Например, «Афлодерм». Отзывы о подобных препаратах хорошие.
Давайте рассмотрим виды системных ГКС отдельно.
Пероральные глюкокортикостероиды отлично всасываются в ЖКТ, не доставляя проблем. Активно связываются с белками в плазме (транскортином, альбумином). Максимальная концентрация пероральных ГКС в крови достигается спустя 1,5 часа после приема. Они подвергаются биотрансформации в печени, почках (частично) и в других тканях путем конъюгации с сульфатом или глюкуронидом.
Примерно 70% конъюгированных ГКС выводится с мочой, еще 20% выведется позже с калом, а оставшаяся часть – с другими биологическими жидкостями (например, потом). Период полувыведения – от 2 до 4 часов.
Можно составить небольшую таблицу с фармакокинетическими параметрами пероральных ГКС.
Глюкокортикостероиды. Препараты (названия)
источник
Побочные эффекты системной глюкокортикостероидной терапии Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Борисова Елена Олеговна,
Пoбoчныe эффекты системой rлюкoкoртикoстeрoиднoй терапии
Глюкокортикостероиды (ГКС) оказывают сложное и многогранное действие на функции организма. Они вмешиваются в углеводный, белковый, жировой, водно-электролитный обмен, играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, почек, скелетных мышц, нервной системы и других органов и тканей. Поэтому неудивительно, что системная терапия ГКС в фармакологических дозах вызывает разнообразные нежелательные побочные эффекты (ПЭ) со стороны многих органов и систем, которые в среднем развиваются у 50% больных [1].
Многие побочные эффекты, так же, как и терапевтические, являются дозозависимыми и развиваются в диапазоне низких и средних доз. ПЭ ГКС-терапии можно разделить на 2 группы: развивающиеся в процессе лечения (проявления экзогенного гиперкорти-цизма) и являющиеся результатом быстрой отмены препаратов после продолжительной терапии (синдром отмены).
К первой группе относятся такие проявления экзогенного гиперкорти-цизма, как задержка жидкости и электролитные нарушения, артериальная гипертензия, гипергликемия и глюко-зурия, повышенная восприимчивость к инфекциям (включая туберкулез). пептические язвы, остеопороз, мио-патия, психические нарушения, задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, задержка роста у детей, кушингоидный хабитус (ожирение с характерным перераспределением жировой
Елена Олеговна Борисова — канд.
мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии РГМУ.
ткани, стрии, экхимозы, акне и гирсу-тизм).
Симптомы экзогенного гиперкор-тицизма по своему спектру мало отличаются от эндогенного синдрома Кушинга — болезни Кушинга (аденома гипофиза, продуцирующая адрено-кортикотропный гормон — АКТГ). Однако при эндогенном синдроме Кушинга практически не встречаются доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и асептический некроз костей, которые характерны для длительного приема больших доз ГКС. В то же время при болезни Кушинга чаще наблюдаются артериальная гипертен-
массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Эти различия связывают с тем, что при болезни Кушинга происходит увеличение синтеза АКТГ, а при ятрогенном гиперкорти-цизме наблюдается подавление синтеза этого гормона (секреция андрогенов и минералокортикоидов при этом не увеличивается) [2].
В начале лечения ГКС часто развиваются такие ПЭ, как нарушения сна, эмоциональная лабильность, повышение аппетита и массы тела. При длительном приеме больших доз у многих больных развиваются кожно-трофические изменения: сухость и истончение кожи, стрии, угри, усиление капиллярного рисунка на ладонях. Частой реак-
Характерные для начальных этапов лечения; по существу, неизбежные:
• повышенный аппетит и/или прибавка в весе.
Типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств:
• гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета);
• язвообразование в желудке
и двенадцатиперстной кишке;
Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени:
• подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
• склонность к инфекционным заболеваниям;
Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы):
• доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri);
Время и условия развития ПЭ при лечении ГКС [4].
зия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутизм и
Побочные эффекты системной терапии ГКС развиваются у половины больных.
вирилизация у женщин, импотенция у мужчин, стрии и пурпура. Увеличение
цией на лечение ГКС является лейкоцитоз. Может наблюдаться гипокалие-мия [3]. Указанные изменения не несут в себе угрозы для здоровья, но их, как правило, трудно избежать.
Вероятность ПЭ гормональной терапии связана со многими факторами. Их чаще вызывают ГКС длительного действия (триамцинолон, бетаме-тазон и дексаметазон), чем препараты с меньшим периодом полувыведения (преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон). Большая часть ПЭ дозозависима, поэтому назначение даже короткодействующих препаратов в больших дозах значительно повышает частоту их развития. Продолжительность терапии наряду с дозой имеет определяющее значение в развитии ПЭ. Длительная терапия ГКС даже в небольших дозах способна привести к развитию ПЭ. Риск ПЭ, связанный с длительным назначением или применением больших доз ГКС, можно уменьшить путем рационального использования доз, щадящих режимов назначения и тщательного монитори-рования ожидаемых ПЭ. Многие ПЭ зависят не только от дозы и продолжительности лечения, но и от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. Эти ПЭ чаще развиваются у больных, уже имеющих соответствующие заболевания или склонных к их развитию. Некоторые ПЭ встречаются достаточно редко, но их развитие бывает трудно предсказать (рисунок).
Гипергликемия связана со снижением чувствительности тканей к инсулину и контринсулярным действием ГКС. Хотя лечение ГКС может осложнить контроль гликемии у больных с имеющимся сахарным диабетом и спровоцировать гипергликемию у предрасположенных к этому больных, появление глюкозурии не препятствует продолжению приема ГКС, равно как и наличие сахарного диабета не является противопоказанием для начала ГКС-терапии [5]. При появлении
глюкозурии обычно ограничиваются соблюдением диеты, и лишь при необходимости назначаются пероральные противодиабетические препараты или инсулин. Наиболее часто стероидный диабет развивается при использовании дексаметазона и бетаметазона.
Влияние ГКС на жировой обмен проявляется резким перераспределением жира с конечностей на туловище и лицо. Считается, что адипоциты конечностей и туловища различаются по своей чувствительности к инсулину и липолитическим стимулам других эндогенных веществ. Адипоциты туловища преимущественно реагируют на повышение уровня инсулина в ответ на гипергликемию, вызванную ГКС. Адипоциты конечностей менее чувствительны к инсулину и в присутствии ГКС отвечают в основном на липоли-тические стимулы других гормонов. В результате отложения жира на задней поверхности шеи, надключичных областях и лице и потери жировой ткани на конечностях развивается характерный кушингоидный хабитус.
Нарушения водно-электролитного обмена проявляются гипокалие-мией, гипокальциемией, задержкой натрия и воды. Задержка жидкости и гипохлоремический алкалоз редко выявляется у больных, получающих синтетические ГКС, и еще реже — при приеме ГКС с низкой минералокорти-коидной активностью [5]. Риск гипо-калиемии возрастает при приеме диуретиков.
Повышение артериального давления может наблюдаться у пациентов, принимающих ГКС длительное время или в больших дозах. Механизм гипер-тензивного действия ГКС изучен недостаточно. Вероятно, оно обусловлено способностью ГКС повышать экспрессию адренергических рецепторов сосудистой стенки [5]. Угрожающая ги-
пертензия возможна при проведении пульс-терапии. Для ее лечения можно использовать антагонисты кальция, калийсберегающие диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II [3].
Язва желудка или двенадцатиперстной кишки является нечастым, но серьезным ПЭ. Считается (хотя однозначных данных в литературе нет), что терапия ГКС повышает риск развития язв почти в 2 раза, чаще они вызываются преднизолоном. Однако в большинстве случаев это происходит при сочетанном применении нестероидных противовоспалительных препаратов [6]. Образование язв может проявляться болями в эпигастральной области и диспепсией, но нередко протекает мало- или бессимптомно, манифестируя кровотечением или перфорацией. Механизм ульцероген-ного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты, снижении синтеза слизи и торможении регенерации эпителия.
Больные, получающие системные ГКС, должны обязательно обследоваться на предмет исключения стероидных язв (фи-брогастроскопия, рентгеноскопия желудка). Профилактика язвооб-разования у больных с язвенным анамнезом или предрасположенных к этому заболеванию заключается в назначении антисекреторных средств.
Изредка у больных, принимающих высокие дозы ГКС, диагностируется миопатия, характеризующаяся слабостью и атрофией скелетных мышц плечевого пояса, ног и тазовых мышц. Механизм ее развития связывают с отрицательным действием ГКС на белковый и минеральный обмен. Мио-патия не относится к специфичным ПЭ синтетических ГКС, так как она может наблюдаться и при эндогенном синдроме Кушинга. Наиболее часто это осложнение вызывают фторированные ГКС — триамцинолон (чаще, чем другие), дексаметазон и бетаме-тазон.
Побочные эффекты чаще вызывают ГКС длительного действия: триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон.
Миопатия развивается вскоре после начала терапии и может быть достаточно тяжелой, ограничивая передвижение больных. Процесс может распространяться и на дыхательную мускулатуру (межреберные мышцы, диафрагму), способствуя развитию дыхательной недостаточности. Развитие миопатии считается показанием к прекращению ГКС-терапии. Восстановление происходит медленно и может быть неполным. Для лечения используют препараты калия и анаболические стероиды.
Легкие нарушения психики (нервозность, беспокойство, легкая эйфория, другие изменения настроения, нарушения сна) часто наблюдаются уже в начале лечения ГКС. Их частота может составлять от 4 до 36% [1]. Тяжелые стероидные психозы маниакально-депрессивного или шизофренического типа встречаются редко. При этом возможны суицидальные тенденции. Показано, что предрасположенность к психическим нарушениям не повышает риск развития данных ПЭ, и, наоборот, отсутствие психических нарушений в анамнезе не гарантирует от возникновения психозов во время ГКС-терапии [5].
При длительном лечении ГКС возможно развитие задней субкапсуляр-ной катаракты и вторичной открытоугольной глаукомы.
Катаракта относится к числу поздних, однако хорошо известных осложнений ГКС-терапии и способна приводить к снижению остроты зрения. Ее развитию, возможно, способствует определенная предрасположенность больных. Помутнение хрусталика обусловлено как применением высоких доз ГКС, так и длительностью лечения. Этому осложнению особенно подвержены дети, у которых офтальмологические нарушения встречаются в 28-44% случаев [1]. Прекращение терапии не всегда ведет к восстановлению прозрачности хрусталика, более того, возможно прогрессирование
катаракты. Больные, длительно получающие преднизолон в дозе 10 мг в день и выше, должны проходить периодическое обследование у окулиста.
Глаукома является редким и непредсказуемым осложнением длительной терапии ГКС. Риск этого ПЭ наиболее высок при наличии открытоугольной глаукомы в семейном анамнезе больного. У больных с отягощенной наследственностью почти в 90% случаев возникает повышение внутриглазного давления, а при отсутствии такого анамнеза — не более чем в 5% случаев [5]. Патофизиологические механизмы “стероидной” глаукомы до конца не выяснены. Хотя заболевание может протекать по-разному, в типичных случаях внутриглазное давление нормализуется после прекращения ГКС-терапии.
Остеопороз и компрессионный перелом позвоночника являются частыми тяжелыми осложнениями ГКС-терапии у больных всех возрастов. По имеющимся оценкам, у 30-50% всех больных, требующих длительного лечения, в конечном счете развивается остеопороз [2]. (Эта проблема подробно рассматривается в статье И.А. Барановой в данном номере журнала. — Прим. ред.)
Асептические некрозы кости могут осложнять длительную терапию ГКС, но при назначении высоких доз могут развиваться и за короткое время. Механизм развития этого осложнения неизвестен. Чаще других костей поражается головка бедренной кости. Первыми симптомами могут быть боль в суставе и скованность. Это осложнение необратимо, часто процесс прогрессирует и может потребовать трансплантации сустава. Необходимо предупреждать больных о возможности такого осложнения. При появлении любых новых болей в суставах (особенно в тазобедренном, плечевом или коленном) следует исключать асептический некроз кости.
Назначение даже относительно небольших доз ГКС может приводить к
задержке линейного роста у детей. Этот ПЭ наиболее выражен у мальчиков. Хотя его точный механизм неизвестен, считается, что он может быть обусловлен уменьшением продукции половых гормонов и образования костной ткани. В литературе имеются сообщения о том, что синтез коллагена и линейный рост могут быть восстановлены назначением гормона роста [5], но для уточнения этих результатов требуются дополнительные исследования. Задержка роста может сохраняться и после отмены ГКС.
Снижение синтеза половых гормонов
Лечение ГКС сопровождается снижением концентрации эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что связано с подавлением синтеза АКТГ и гонадотропного гормона. Возможные ПЭ включают нарушения менструального цикла у женщин и импотенцию у мужчин. Помимо этого, дефицит половых гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для развития ос-теопороза [2].
Иммуносупрессивное действие ГКС (подавление активности нейтро-филов и моноцитов, клеточных иммунологических реакций, лимфопения) приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям и риску реактивизации латентно протекающих заболеваний, таких как ветряная оспа, опоясывающий лишай, микозы, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулез. Инфекционным осложнениям особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. Как правило, в связи с противовоспалительным действием ГКС инфекции протекают малосимп-томно и имеют склонность к генерализации и развитию осложнений.
Наиболее часто у больных развиваются бактериальные инфекции. Они проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафило-
кокки и грамотрицательные бактерии кишечной группы [7].
Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии ГКС они должны с профилактической целью получать изониазид.
Применение ГКС повышает риск диссеминации вирусных инфекций, в том числе описано тяжелое течение ветряной оспы. Для профилактики вирусных инфекций применяются специфические иммуноглобулины, которые назначаются в первые 48 ч после контакта с контагиозным больным.
При наличии инфекционного процесса ГКС-терапия может проводиться только в случае абсолютной необходимости под прикрытием адекватных антибактериальных или противогрибковых препаратов. Благодаря такой профилактике в настоящее время инфекционные осложнения гормональной терапии встречаются нечасто [3].
Изменения со стороны крови
Тромбоэмболические осложнения обусловлены способностью ГКС подавлять образование тучными клетками гепарина и, как следствие, повышать свертываемость крови. Образование тромбов в глубоких венах возможно при назначении высоких доз ГКС больным с гиповолемией и гиперкоагуляцией. Поэтому у тяжелых больных, прежде всего с нефротическим синдромом, для профилактики тромбоэмболии легочной артерии необходим постоянный контроль за объемом циркулирующей крови, коррекция ги-поволемии, назначение антикоагулянтов и антитромботических средств.
Возможен нейтрофильный лейкоцитоз без сдвига лейкоцитарной формулы влево. Считается, что он обусловлен стимулирующим влиянием ГКС на гранулопоэз.
Стероидные васкулиты чаще вызываются фторированными ГКС (дек-саметазоном и триамцинолоном). Наблюдается повышенная проницаемость сосудов, геморрагии на предплечьях, слизистых оболочках полос-
ти рта, желудочно-кишечного тракта, конъюнктивы глаз.
Угнетение функции коры надпочечников
Особым и труднопреодолимым ПЭ терапии ГКС является угнетение функции коры надпочечников, которое вызывается подавлением секреции АКТГ гипофизом в ответ на циркуляцию экзогенных ГКС в дозах, превышающих физиологические. При всяком длительном лечении высокими дозами ГКС приходится считаться с возможностью снижения реактивности гипо-
таламо-гипофизарно-надпочечнико-вой (ГГН) системы, хотя выраженность супрессии подвержена большим индивидуальным колебаниям, что затрудняет определение риска у конкретного пациента. Вначале нарушения носят функциональный характер, позднее могут наступить морфологические изменения коры надпочечников вплоть до ее атрофии. К общим факторам риска угнетения ГГН-системы относят высокие дозы ГКС, длительное лечение, неправильный режим назначения препаратов и применение длительнодействующих ГКС [5, 7, 8].
При приеме ГКС в физиологических дозах (2,5-5 мг/сут преднизолона для взрослых) угнетения продукции кортизола не происходит. Однако более высокие дозы (5-7,5 мг и более), применяемые в течение 1-2 нед, уже в состоянии вызвать функциональное угнетение коры надпочечников. При более длительной (например, 4-5-месячной) терапии развитие атрофии коры надпочечников следует ожидать у 40% больных [8].
Очевидно, что чем продолжительнее лечение, тем выше вероятность подавления функции надпочечников. Лечение даже очень высокими дозами ГКС в течение короткого срока (1-3 дня) может не иметь серьезных последствий, что допускает резкое прекращение лечения без нежелательных последствий при проведении
пульс-терапии. Восстановление функции надпочечников, подавление которой наблюдается при этом, происходит в течение примерно 4 нед. Назначение умеренных доз на протяжении 7-14 дней считается также достаточно безопасным. Поэтому коротким курсом лечения с одномоментной отменой ГКС часто пользуются, например, при обострении бронхиальной астмы [9]. Если терапию необходимо продолжить дольше 2 нед, то отмену ГКС следует проводить уже постепенно под контролем состояния больного. Чем выше были дозы и длиннее курс лечения, тем медленнее должна проводиться отмена препарата. У многих больных восстановление функции коры надпочечников происходит уже через несколько месяцев, у других для этого требуется год и даже больше.
В наибольшей степени угнетение ГГН-системы отмечается при приеме фторированных (длительнодействующих) ГКС — триамцинолона, дексаме-тазона и бетаметазона. Длительный подавляющий эффект вызывают и депо-препараты (кеналог, дипроспан).
При быстрой отмене высоких доз ГКС возможно развитие синдрома отмены, который чаще всего проявляется обострением основного заболевания. Тяжесть синдрома отмены зависит от того, насколько сохранена функция коры надпочечников.
В легких случаях возможны слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, тошнота, мышечные и головные боли, бессонница, повышение температуры тела.
В тяжелых случаях, при значительном подавлении функции надпочечников, может развиться клиника острой надпочечниковой недостаточности, сопровождающейся рвотой, коллапсом, судорогами. Такое состояние угрожает жизни больного, особенно при стрессовых нагрузках.
В редких случаях при отмене ГКС может наблюдаться повышение внутричерепного давления с отеком диска
При длительности терапии более 2 нед ГКС отменяют постепенно.
зрительного нерва, являющееся симптомом доброкачественной псевдоопухоли мозга.
Наибольший риск ПЭ при системном применении ГКС возникает, когда ГКС принимают равными дозами в течение всего дня. Однократный прием всей суточной дозы ГКС утром снижает число ПЭ [10]. Это объясняется тем, что в утренние часы и первую половину дня чувствительность ГГН-системы к
угнетающим влияниям экзогенных ГКС наименьшая, а в вечерние часы — наибольшая. Прием 5 мг преднизолона вечером оказывает больший угнетающий эффект на ГГН-систему, чем 20 мг утром. В большинстве случаев всю суточную дозу ГКС назначают утром (прежде всего препараты длительного действия) либо 2/3-3/4 суточной дозы — утром, а оставшуюся часть -около полудня. Равномерное распределение суточной дозы имеет смысл на ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний, а затем нужно стремиться перевести больного в течение 1-2 нед на однократный утренний прием всей суточной дозы [8, 10].
Снижению угнетающего действия фармакологических ГКС на функцию коры надпочечников способствует альтернирующий режим приема препаратов. Он заключается в приеме двойной суточной дозы ГКС каждый второй день утром за один раз, основываясь на предположении, что противовоспа-
лительное действие ГКС длится дольше, чем подавляющее действие на синтез АКТГ Режим с 48-часовым интервалом между приемами ГКС позволяет сохранить их противовоспалительный эффект и уменьшить супрессивное действие на ГГН-систему [8].
Наиболее эффективными и безопасными при альтернирующем режиме оказались препараты со средним периодом полувыведения (преднизолон и метилпреднизолон). Фторированные ГКС (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон) циркулируют в системном кровотоке более длительное время и в большей степени угнетают секрецию АКТГ, поэтому они не используются для альтернирующей терапии.
Хотя альтернирующий прием ГКС в определенной степени снижает риск подавления функции надпочечников, во многих случаях, например при заболеваниях крови, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях, такой режим оказывается недостаточно эффективным. Его также не следует применять в начальной стадии лечения, когда не достигнута стабилизация состояния больного, или в период обострения заболевания. К сожалению, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия в промежуточный между приемами день.
Хотя развитие недостаточности ГГН-системы чаще связывают с назначением высоких доз и проведени-
ем длительной терапии ГКС, достоверно предсказать ее возникновение невозможно ни по принимаемой дозе гормонов, ни по длительности лечения, ни по уровню эндогенного кортизола плазмы [10]. К сожалению, на сегодняшний день приходится констатировать, что полностью избежать развития нежелательных явлений при проведении системной терапии ГКС нельзя. Поэтому врач должен предупредить больного о возможных последствиях длительной системной терапии ГКС. Следует особо предостеречь о недопустимости самостоятельного прекращения лечения или быстрого снижения дозы без соответствующих врачебных рекомендаций.
1. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. СПб., 2001. С. 281.
2. Насонов Е.Л. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 377.
3. Коровина Н.А. и др. Глюкокортикостероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. М., 2002. С. 17.
4. Boumpas D.T. et al. // Ann. Int. Med. 1993. V. 119. P. 1198.
5. The Pharmacological Basis of Therapeutics / Ed. by Hardman J.G. et al. New York,
6. Piper J.M. et al. // Ann. Intern. Med. 1991. V. 114. P. 735.
7. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюко-кортикоидные препараты. Смоленск,
8. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 371.
9. Boulet L. et al. // Canadian Med. Association J. 1999. V. 161. Suppl. 11. S. 1.
10. Березняков И.Г. // http://provisor. kharkov.ua/archive/1998/N10/glukokor/ htm
Однократный прием всей суточной дозы ГКС утром снижает риск побочных эффектов.
источник
Повышенная нервная возбудимость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Со стороны пищеварительной системы:
Стероидные язвы желудка и кишечника.
Со стороны органов чувств:
Задняя субкапсулярная катаракта.
Со стороны эндокринной системы:
Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.
Со стороны кожных покровов:
Со стороны костно-мышечной системы:
Переломы и асептические некрозы костей.
Со стороны репродуктивной системы:
Нарушения менструального цикла.
Нарушения сексуальных функций.
Задержка полового развития.
Со стороны лабораторных показателей:
Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.
Кандидоз полости рта и глотки.
Сухость и жжение слизистой носа и глотки.
Перфорация носовой перегородки.
Подавление гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси (HPA)
Подавление HPA является одним из более опасных последствий использования стероидов. Способность ответить на глобальный физиологический стресс (например, при операции или травме) может быть ослаблена, подвергая пациента опасности гипотензии и гипогликемии. Признаки включают в себя поведенческие нарушения, тошноту, постуральную гипотензию и гипогликемию. Риск возникновения зависит от дозировки, продолжительности и схемы терапии хотя возможно и другие факторы также могут иметь значение. Имееются значительные индивидуальные различия в действии стероидной терапии. Некоторые пациенты имели подавление HPA при использовании 15 милиграмм преднизона, принятого ежедневно в течение нескольких недель, в то время как у других не проявляется никаких признаков подавления HPA несмотря на использование более высоких суточных доз в течение более длительных периодов. Таким образом, трудно предсказать риск подавления HPA у конкретного пациента исключительно на основе дозировки и продолжительности терапии. Планирование приема дозы оказывает влияние на степень подавления HPA. Физиологические дозы глюкокортикостероидов (5-7.5 милиграмм преднизона) принятые утром не вызывают подавление HPA, но если те же самые дозировки даются ночью, нормальная дневная секреция кортизола подавляется. Дозы выше физиологического уровня начинают оказывать подавляющее действие примерно через месяц. При терапии через день (двухдневная доза принимается в 8 часов утра через день) не происходит клинически существенного подавления HPA. Также не приводят к подавлению циклические 5-дневные программы дневной терапии, продолжающиеся от 2 до 4 недель. Однако, цикл 2-х недельной терапии и 2-х недельное прекращение терапии ведут к подавлению HPA. Ежедневная фармакологическая доза глюкокортикостероидов принятая утром производит меньшее подавление HPA чем та же доза, разделенная и принятая в течение дня.
Восстановление HPA может произойти в течение 12 месяцев. Гипоталамо-гипофизная функция возвращается первой через 2-5 месяцев после прекращения терапии, и проявляется появлением в плазме нормальных уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ). Признаки надпочечного восстановления начнут проявляться через 6-9 месяцев, с возвращением нормальных уровней кортизола. Максимальный надпочечный ответ на АКТГ не может появляться раньше 9-12 месяцев после прекращения терапии. Не имеется никакого доказанного метода ускорения восстановления нормальной функции HPA.
Увеличение уровней АКТГ, кажется, не ускоряет надпочечное восстановление. Очень трудно оценить, как долго будет продолжаться клинически важное отсутствие надпочечного ответа. Из-за значительных индивидуальных особенностей пациентов не удалось установить надежное соответствие между степенью подавления HPA и концентрацией кортизола в крови. Для устранения этой неопределенности, тестирование HPA оси становится важным средством для принятия решения. Из различных тестов (индуцированная инсулином гипогликемия и т.д.), наиболее широко используется тест с АКТГ, так так его результаты хорошо коррелируют с уровнями кортизола, измеренными при стрессе после хирургического вмешательства. Определяется концентрация кортизола, а затем внутривенно вводится одна ампула (250 mug) синтетического АКТГ (косинтропин). Концентрация кортизола измеряется в образцах крови взятых через 30 и 60 минут. Несмотря на то, что этот тест дает некоторый процент ложноположительных результатов, многие считают, что он значительно удобнее и безопаснее по сравнению с индуцированной инсулином гипогликемией — тестом, который считается »золотым стандартом» для испытания HPA.
Существует мнение, что тест с использованием кортикотропинвысвобождающего гормона (CRH) сочетает в себе чувствительность теста индуцированной инсулином гипогликемии с удобством теста с АКТГ. Хотя подавление HPA важно вовремя обнаружить, это не единственный фактор, определяющий способность пациентов, подвергнутых кортикостероидной терапии адеквантно отвечать на стресс. У некоторых пациентов наблюдается гипотензивный ответ, несмотря на отсутствие подавления HPA оси, а пациенты с подавленной HPA могут не иметь никаких клинических признаков недостаточности надпочечников.
У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие глюкокортикостероидов может усиливаться.
При назначении глюкокортикостероидов во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект для матери и риск отрицательного воздействия на плод, так как применение этих препаратов может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности).
У детей и взрослых, принимающих глюкокортикостероиды, такие инфекционные заболевания, как корь, ветряная оспа, могут протекать тяжело.
Пациентам, принимающим иммунодепрессивные дозы глюкокортикостероидов, противопоказано введение живых вакцин.
Остеопороз развивается у 30-50% больных, которые длительно принимают глюкокортикостероиды системного действия (пероральные или инъекционные лекарственные формы). Как правило, поражаются позвоночник, кости таза, ребра, кисти, стопы.
Стероидные язвы на фоне лечения глюкокортикостероидами могут протекать малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечениями и перфорацией. Поэтому больным, длительно получающим пероральные глюкокортикостероиды, необходимо периодически проводить фиброэзофагогастродуоденоскопию и анализ кала на скрытую кровь.
При различных воспалительных или аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни кишечника) могут наблюдаться случаи стероидной резистентности.
При одновременном применении глюкокортикостероидов с другими лекарственными препаратами могут отмечаться следующие эффекты:
С антацидами – снижение всасывания глюкокортикостероидов.
С барбитуратами, гексамидином, дифенином, карбамазепином, димедролом и рифампицином – ускорение биотрансформации глюкокортикостероидов в печени.
С изониазидом и эритромицином – замедление биотрансформации глюкокортикостероидов в печени.
С салицилатами, бутадионом, барбитуратами, дигитоксином, пенициллином и хлорамфениколом – усиление элиминации указанных препаратов.
С изониазидом – нарушения психики.
С резерпином – депрессивные состояния.
С трициклическими антидепрессантами – повышение внутриглазного давления.
С адреномиметиками – усиление действия этих препаратов.
С теофиллином — развитие кардиотоксических эффектов и усиление противовоспалительного действия глюкокортикостероидов.
С диуретиками, амфотерицином, минералокортикоидами – повышение риска развития гипокалиемии.
С непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками, бутадионом, ибупрофеном и этакриновой кислотой – геморрагические осложнения.
С индометацином и салицилатами – язвенное поражение пищеварительного тракта.
С парацетамолом – повышение токсичности этого препарата.
С азатиоприном — повышение риска возникновения миопатий, катаракты.
С меркаптопурином — возможно повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
С хингамином — возможно усиление нежелательных эффектов этого препарата (дерматита, миопатии, помутнения роговицы).
С метандростенолоном — усиление терапевтических и нежелательных эффектов глюкокортикостероидов.
С андрогенами и препаратами железа – усиление эритропоэза за счет повышения синтеза эритропоэтина.
С сахароснижающими препаратами – снижение эффективности этих препаратов.
Ингаляционные глюкокортикостероиды и β 2 -адреномиметики длительного действия обладают комплементарным действием и синергизмом. Теофиллин может усиливать противовоспалительную активность ингаляционных глюкокортикостероидов.
При использовании глюкокортикостероидов необходимо получить максимальную терапевтическую выгоду с минимумом неблагоприятных эффектов. В большинстве случаев, стероиды не вылечивают болезнь, скорее они подавляют или изменяют воспалительный и иммунный ответ и уменьшают признаки болезни. Поэтому, нужно тщательно взвесить ожидаемую терапевтическую выгоду и потенциальные риски. Риск незначителен при кратковременном курсе терапии (7-14 дней), даже с использованием высоких доз, которые могут быть очень эффективны в некоторых ситуациях (например при острой астме). Увеличение аппетита и эйфория — основные побочные эффекты при коротких курсах. При этом не имеется никаких отдаленных последствий. Решение начать более длительный курс стероидной терапии требует учета рисков, описанных выше.
Кортикостероиды различаются преимущественно по продолжительности и степени действия. Быстро действующие средства с меньшей вероятностью приводят к подавлению HPA оси, особенно когда применяется утренний прием с низкой дозировкой как часть схемы через день. Медленно действующие средства предпочтительны для ситуаций, где должны использоваться большие дозы. Минералокортикоидная активность препарата желательна при недостаточности надпочечников, но не при значительных воспалительных процессах или иммунореактивности. Независимо от выбранного препарата, необходимо продолжить нестероидную терапию, если это позволяет использовать минимальные дозировки кортикостероидов.
Преднизон наиболее широко применяется среди глюкокортикостероидов. Его короткий период полураспада и низкая цена делают это средство наиболее полезным по иммуносупрессивному и противовоспалительному действию. Преднизолон — активный печеночный метаболит преднизона и применяется в случае проблем с печенью. Дексаметазон — препарат приблизительно в семь раз более мощный чем преднизон и имеет период полураспада 24 часа. Эта делает его полезным для тестирования HPA оси. Гидрокортизон (кортизон), препарат примерно в четыре раза менее мощный чем преднизон. Применяется в основном в фармакологических дозах для дополнительной терапии у пациентов с подавлением HPA. Флоринеф (9-альфа-флюрогидроксикортизон) — мощный минералокортикоид (фактически без глюкокортикоидного эффекта), используется прежде всего для заместительной терапии при корковой недостаточности надпочечников.
Теоретически, использование АКТГ казалось бы привлекательным, потому что это помогло бы избегать подавления HPA, однако АКТГ также стимулирует нежелательный минералокортикоидный и андрогенный ответ. Кроме того неизвестно, какой глюкокортикоидный ответ будет получен от введенной дозы. Эти неудобства ограничивают применение АКТГ.
Выбор схемы: ежедневная или через день
При лечении большинства заболеваний, которые требуют кортикостероидной терапии (астма, саркоидоз и другие) успешно применяется схема через день, хотя часто в начале терапия должна быть ежедневной. Важные преимущества схемы через день — предотвращение существенного подавления HPA оси и минимизация риска Кушингоида без существенной потери противовоспалительной активности. Риск большинства побочных эффектов описанных выше уменьшается или полностью устраняется при применении схемы через день.
Схема через день сама по себе не может предотвратить подавление HPA оси, если для терапии используется, например, дексаметазон. Кроме того, схема терапии должна строго соблюдаться. Несоблюдение графика приема или варьирование дозы первого дня не предотвращают подавление HPA.
Ежедневная кортикостероидная терапия применяется при обострениях заболевания и для лечения некоторых болезней, на которые можно воздействовать только по ежедневной схеме (например, височный артериит, вульгарная пузырчатка). В случае, когда применение ежедневной схемы неизбежно, подавление HPA может быть минимизировано, если полная суточная доза принимается за один раз утром, в самой возможно низкой дозе. Ежедневный режим с однократным приемом дозы почти также эффективен как режим с раздельным приемом дозы. Однако, в отличие от схемы через день, риск развития синдрома Кушинга больше.
Переход от ежедневной к схеме через день
Большинство пациентов, у кого имеется положительная динамика при ежедневной терапии — кандидаты на переход на схему через день (исключения см. выше). Это позволяет перейти на менее болезненную схему без потери контроля над болезнью. В отличие от снижения дозировки, суммарная принятая доза не изменяется. Переход выполняется постепенным увеличением дозы первого дня и уменьшением дозы во второй день, пока двойная доза не будет приниматься через день, без дополнительных лекарственных средств в промежуточный день.
Скорость проведения перехода зависит от активности основного заболевания, продолжительности терапии, степени подавления HPA и клинического статуса пациента. Примерная схема перехода состоит в увеличении дозы первого дня и уменьшении дозы второго дня с шагом 10 милиграмм преднизона (или его эквивалента) когда ежедневная дозировка была более 40 милиграмм, и с шагом 5 милиграмм, когда ежедневная дозировка была от 20 до 40 милиграмм. При дозировке ниже 20 милиграмм шаг должен быть 2.5 милиграмма. Интервал между изменениями лежит в пределах от 1 дня до нескольких недель и определяется опытным путем на основаннии клинического ответа пациента. Важно иметь в виду, что большинство пациентов, принимавших кортикостероиды по ежедневной схеме более 2-4 недель, имеют подавление HPA.
Уменьшение дозировки и прекращение терапии
Резкое прекращение кортикостероидной терапии продолжительностью более чем один месяц с дозировкой боле 20-30 милиграмм преднизона в день, может привести к внезапному обострению основной болезни или привести к синдрому абстиненции. Не имеется доказанных способов ускорения восстановление HPA. Необходимо контролировать проявления болезни и уменьшать дозировку опытным путем, наблюдая за внезапным обострением болезни или за признаками надпочечной недостаточности (постуральная гипотензия, слабость и желудочно-кишечные расстойства).
Эмпирический подход к сокращению дозировки до физиологических уровней состоит в том, чтобы делать изменения с шагом 10 милиграмм преднизона или его эквивалента каждые 1-3 недели, если начальная дозировка была более 40 милиграмм в день. Если дозировка была менее 40 милиграмм, шаг — 5 милиграмм. Как только физиологическая доза преднизона (5-7.5 mg) будет достигнута, пациент может быть переключен на таблетки преднизона 1 милиграмм или эквивалентную дозу гидрокортизона, так, чтобы дальнейшие сокращения дозировки могли быть сделаны с меньшим шагом. Дальнейшие еженедельные или двухнедельные сокращения могут тогда производиться с шагом 1 милиграмм.
В течение процесса снижения дозировки у некоторых пациентов развивается синдром абстиненции, характеризующийся депрессией, миалгиями, артралгиями, анорексией, головными болями, тошнотой. Исследования не смогли определить зависимость между этими признаками и уровнями кортизола или 17-гидроксикортикостероида. В большинстве случаев жалобы имели место, когда уровни были нормальны. Отклик HPA также был нормальнен у многих из этих пациентов. Механизмы, ответственные за этот синдром неизвестны, но кажется они связаны со скоростью, с которой снижается дозировка.
Идентификация надпочечной недостаточности, индуцированной стероидной терапией
При ожидании стресса (в том числе при хирургических вмешательствах), важно знать состояние HPA оси и будет ли необходима дополнительная стероидная терапия. Как отмечено ранее, очень трудно предсказать начало и продолжительность подавления HPA, что делает тестирование HPA оси полезным для принятия решения, будет ли нуждаться пациент в дополнительной стероидной терапии. В этом случае, тест с использованием косинтропина (синтетический АКТГ) — удобный, безопасный и эффективный способ испытания HPA оси. Если концентрация кортизола через 60 минут больше чем 18 mug/dL или имеется увеличение от начального уровня по крайней мере 10 mug/dL, то надпочечный отклик достаточен чтобы пациент выдержал стресс, эквивалентный общей анастезии. Тест может быть проведен, используя 100 mug CRH внутривенно. Если у пациента не наблюдается адекватный надпочечный отклик, дополнительная кортикостероидная терапия должна быть произведена для преодоления острого стресса. Обычно применяется гидрокортизон. В зависимости от серьезности стресса, используется 100-400 милиграмм гидрокортизона в день в несколько приемов. Нижняя граница диапазона дозы (100 милиграмм) соответствует стрессу при желудочно-кишечном расстройстве, гриппе или удалении зуба. В случае сильного стресса (травмы или хирургического вмешательства) пациенту нужно давать 100 милиграмм гидрокортизона парентерально каждые 6-8 часов. Заранее подготовленный шприц, содержащий 4 милиграмма дексаметазона должен использоваться для парентерального использования в критическом положении, если экстренная медицинская помощь недоступна, пациент не в сознании или не может принимать стероиды орально.
Стероиды должны применяться с осторожностью у пациентов, на чье психическое состояние или интеллект может быть оказано воздействие из-за риска подавления HPA. Пациенты, принимающие кортикостероиды по схеме через день должны получить инструкции относительно важности соблюдения схемы и приема препарата до 8 часов утра, чтобы минимизировать риск подавления HPA. Пациенты должны быть информированы относительно необходимости увеличения дозировки, если имеется стресс или болезнь в течение всего курса кортикостероидной терапии. Пациенты должны понять необходимость контакта с врачом и увеличения дозировки препарата если они подвергаются физическому или психологическому стрессу.
Многие пациенты опасаются прекращения стероидной терапии или отказываются снижать дозу стероидов из-за опасения рецидива основного заболевания. Необходимо провести детальный обзор побочных эффектов при длительной терапии, чтобы объяснить необходимость сокращения дозировки и желательности в конечном счете прекращения приема кортикостероидов. В случаях, когда требуется ежедневная терапия с высокими дозировками, неблагоприятные психические эффекты (в том числе при синдроме Кушинга) могут быть уменьшены, при уведомлении пациента о вероятности их возникновения и их обратимости.
Базисные, медленно действующие противовоспалительные лекарственные средства: метотрексат, сульфасалазин, хлорохин, ауронофин
Метотрексат, концентрат для приготовления раствора для инъекций, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, раствор для инъекций, таблетки, таблетки покрытые оболочкой – противоопухолевое средство — антиметаболит.
Механизм действия. Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.
Фармакокинетика. Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/кв.м всасывается хорошо, средняя биодоступность — 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/кв.м (полагают, вследствие насыщения).
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. TCmax — 40 мин-4 ч при пероральном и 30-60 мин — при в/м введении. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы — около 50%, преимущественно с альбумином. Объем распределения — 0.18 л/кг.
При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в СМЖ достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.
T1/2 у больных, получающих менее 30 мг/кв.м препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) — 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч — при использовании больших доз препарата. При ХПН обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.
Показания. Рак молочной железы, эпидермоидный рак головы и шеи, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), трофобластические опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос, в т.ч. деструирующий), рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичка, острый лимфобластный лейкоз, лейкозная инфильтрация мозговых оболочек (профилактика и лечение), острый миелобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы (в первую очередь лимфосаркома, особенно у детей, и лимфома Беркитта), лимфогранулематоз, грибовидный микоз, неметастатическая остеосаркома, саркома мягких тканей, рак мозговых оболочек.
Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит.
Противопоказания. Гиперчувствительность, иммунодефицит, беременность, период лактации.
При лечении псориаза и ревматических заболеваний (дополнительно): тяжелое угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая печеночная/почечная недостаточность.
С осторожностью. Асцит, дегидратация, обструктивные заболевания ЖКТ, плевральный или перитонеальный выпот, ХПН, паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в т.ч. в анамнезе) или уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, рвота, диарея (потеря жидкости вследствие выраженной рвоты и диареи может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио- или лучевая терапия, астения.
При лечении злокачественных новообразований (дополнительно): ацидурия (pH мочи менее 7), угнетение костномозгового кроветворения.
Дозирование. Внутрь, в/м, в/в, в/а или интратекально (препарат с консервантом, содержащий бензиловый спирт, запрещается использовать для интратекального введения и высокодозной терапии).
Таблетки принимают внутрь перед приемом пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, схемы лечения, «ответа» больного и переносимости, рассчитываются исходя из площади поверхности тела или массы тела.
Дозы выше 100 мг/кв.м вводят только в/в капельно (раствор или концентрат предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы (10 мг — 0.5-1 л раствора декстрозы) и под прикрытием кальция фолината.
При ревматоидном артрите: начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю одномоментно или по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 раза в неделю). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена (не более 20 мг), затем следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной.
При псориазе начальные дозы — внутрь, в/м или в/в, 7.5-25 мг/нед, однократно, или по 2.5 мг с интервалами в 12 ч 3 раза в неделю до достижения адекватного эффекта, но не более 30 мг/нед. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального эффекта начинают снижение дозы до наиболее низкой эффективной.
Побочное действие. Со стороны органов кроветворения: лейкопения и тромбоцитопения, панцитопения, анемия (в т.ч. апластическая), нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в т.ч. мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах — транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в т.ч. лейкоэнцефалопатия).
Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в т.ч. преходящая слепота).
Со стороны дыхательной системы: редко — фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в т.ч. фатальный), ХОБЛ.
Со стороны ССС: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидиш, гибель плода, дефекты развития плода.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.
Инфекции: угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), ЦМВ (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный).
Прочие: васкулит, сахарный диабет, лимфома (в т.ч. обратимая), синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, анафилактоидные реакции, внезапная смерть.
При лечении ревматоидного артрита: более 10% — повышение активности «печеночных» трансаминаз, тошнота, рвота; 3-10% — стоматит, тромбоцитопения (менее 100 тыс./мкл); 1-3% — кожная сыпь, зуд, дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (менее 3000/мкл), панцитопения, головокружение, интерстициальный пневмонит; прочие — снижение гематокрита, головная боль, инфекции (в т.ч. верхних дыхательных путей), анорексия, артралгия, боль в грудной клетке, кашель, дизурия, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, лихорадка, повышенная потливость, звон в ушах, вагинальные выделения.
При лечении псориаза: алопеция, фоточувствительность, ощущение жжения кожи, редко – болезненные эрозивные бляшки на коже.
При лечении ювенильного ревматоидного артрита: повышение активности «печеночных» трансаминаз (14%), нарушение функции ЖКТ (11%), в т.ч. тошнота, рвота, диарея, стоматит (2%), лейкопения (2%), головная боль (1.2%), алопеция (0.5%), головокружение (0.2%), кожная сыпь (0.2%).
Передозировка. Лечение: введение специфического антидота — кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата.
Взаимодействие. Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).
Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических ЛС (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами).
ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксические ЛС повышают риск развития гепатотоксичности.
Фолатсодержащие ЛС (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические ЛС повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга.
Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от 3 до 12 мес.
Химическое название. (1 — тио — бета — D — глюкопиразинато) (триэтилфосфин) золота 2, 3, 4, 6 — тетраацетат
Фармакологическое действие. Препарат золота для приема внутрь (содержит 29% Au), оказывает противовоспалительное действие. Механизм действия до конца не выяснен: считают, что подавление клеточного иммунитета обусловлено поглощением Au 3+ моноцитами и полиморфно-ядерными лейкоцитами, приводящим к угнетению фагоцитоза и блокаде лизосомальных ферментов. Снижает активность сульфгидрильных систем и ферментных комплексов лейкоцитов и лимфоцитов, что приводит к уменьшению концентраций Ig и ревматоидного фактора, тормозит синтез коллагена и Pg.
Терапевтический эффект развивается постепенно и отмечается через 3-4 мес (иногда 6 мес) с момента приема препарата.
Фармакокинетика. Абсорбция после приема внутрь — 25%. Связь с белками плазмы — 60%. Css отмечается через 3 мес после начала лечения, при дозе 6 мг/сут составляет 68 мкг/мл.
Быстро метаболизируется в печени (неизмененный ауранофин практически не определяется в крови). T1/2 в крови — 21-31 сут, в тканях — 42-128 сут. Выводится почками (60%) и с желчью.
Показания. Ревматоидный артрит (лечение и профилактика при выявлении ранних рентгенологических изменений суставов), псориатический артрит, синдром Фелти.
Противопоказания. Гиперчувствительность, ХСН, ХПН, гепатит (активная фаза), угнетение костномозгового кроветворения, эксфолиативный дерматит, энтероколит, беременность, период лактации, кахексия, крапивница, экзема, кожная сыпь.
Режим дозирования. Внутрь: взрослым — 6 мг/сут; детям — 0.1 мг/кг/сут в 2 приема.
При неэффективности приема в течение 4 мес и хорошей переносимости возможно увеличение дозы взрослым до 9 мг/сут в 3 приема, детям — до 0.2 мг/кг/сут. В случае неэффективности лечения в течение последующих 3 мес препарат отменяют.
Побочные эффекты. Со стороны нервной системы и органов чувств: заторможенность, галлюцинации, эпилептические припадки, конъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы: фарингит, трахеит, интерстициальная пневмония, пневмофиброз.
Со стороны пищеварительной системы: гингивит, глоссит, стоматит, рвота, диарея или запоры, гастралгия, гастрит, некротический энтерит, язвенный энтероколит, колит, желудочно-кишечное кровотечение, холестаз, холелитиаз, гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны мочеполовой системы: нефротический синдром с массивной протеинурией, почечная недостаточность, вагинит.
Со стороны кроветворной системы: агранулоцитоз, панцитопения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Аллергические реакции: кожные высыпания, зуд кожи, эозинофилия, дерматит, гипертермия.
Взаимодействие. Несовместим с пенициллинами, левамизолом, хлорохином; совместим с НПВП.
Побочные эффекты усиливают цитостатики, гепато- и нефротоксические ЛС, пеницилламин.
Миелотоксические ЛС усиливают гематотоксическое действие препарата.
Особые указания. Перед началом и во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови (содержание Hb, число тромбоцитов), функцию почек (концентрация мочевины, креатинина, содержание белка в моче), функцию печени (активность «печеночных» трансаминаз) в течение первого года лечения — ежемесячно, второго — каждые 2-3 мес. При протеинурии более 1 г/сут терапию следует прекратить.
Сульфасалазин, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.
Фармакологическая группа — противомикробное и противовоспалительное кишечное средство.
Фармакологическое действие. Противомикробное кишечное средство, сульфаниламид, оказывает также противовоспалительное действие. Возможность использования в лечении неспецифических колитов связана со способностью сульфасалазина избирательно накапливаться в соединительной ткани стенки кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), обладающей противовоспалительной активностью, и сульфапиридина, оказывающего противомикробное бактериостатическое действие, конкурентного антагониста ПАБК.
Действует в отношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки.
Фармакокинетика. Абсорбция — 10%, подвергается расщеплению микрофлорой кишечника с образованием сульфапиридина — 60-80 и 25% 5-АСК. Связь с белками плазмы сульфасалазина — 99%, сульфапиридина — 50%, 5-АСК — 43%.
Сульфапиридин подвергается метаболизму в печени путем гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов, 5-АСК — путем ацетилирования. T1/2 сульфасалазина — 5-10 ч, сульфапиридина — 6-14 ч, 5-АСК — 0.6-1.4 ч. Выводится через кишечник — 5% сульфапиридина и 67% 5-АСК, почками — 75-91% всосавшегося сульфасалазина (в течение 3 дней).
Показания. Неспецифический язвенный колит.
Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность, анемия, порфирия, врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; период лактации, детский возраст (до 5 лет).
Категория действия на плод. B
Дозирование. Внутрь, по 1 г 4-6 раз в сутки, в течение 2-3 нед, с последующим постепенным уменьшением дозы на 0.5-1 г каждые 5-7 дней; курс лечения может длиться до 4-6 мес. Детям 5-7 лет — по 0.25-0.5 г 3-6 раз в сутки, старше 7 лет — по 0.5 г 3-6 раз в сутки.
Побочное действие. Головная боль, головокружение, диспепсия: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, снижение аппетита; примесь крови в фекалиях, интерстициальный пневмонит, лекарственный гепатит, фотосенсибилизация, окрашивание мочи в оранжево-желтый цвет, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, аллергические реакции: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), анафилактический шок.
Взаимодействие. Усиливает действие антикоагулянтов, противоэпилептических и пероральных гипогликемических ЛС, а также побочные эффекты цитостатиков, иммунодепрессантов, гепато- и нефротоксичных ЛС.
ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.
Хлорохин (Делагил), таблетки. Фармакологическая группа — противомалярийное средство.
Фармакологическое действие. Противопротозойное средство, оказывает также иммунодепрессивное и противовоспалительное действие. Вызывает гибель бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев. Оказывает гаметоцидное действие, за исключением Plasmodium falciparum (проявляет антигаметоцидное действие). За счет торможения синтеза нуклеиновых кислот обладает умеренно выраженным иммунодепрессивным и неспецифическим противовоспалительным действием.
Фармакокинетика. После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 2-6 ч. На 55% связывается с альбуминами плазмы. Быстро распространяется по органам и тканям организма (печень, почки, селезенка, легкие). Легко проникает через ГЭБ и плаценту.
Метаболизируется в небольшом количестве (25%). Выводится почками (70% — в неизмененном виде) медленно. T1/2 — 1-2 мес.
При почечной недостаточности может кумулировать. При кислой реакции мочи скорость элиминации повышается, при щелочной — увеличивается.
Показания. Малярия (профилактика и лечение всех видов), внекишечный амебиаз, амебный абсцесс печени, СКВ (хроническая и подострая формы), ревматоидный артрит, склеродермия, фотодерматоз, поздняя кожная порфирия.
Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, тяжелые нарушения ритма, псориатический артрит, нейтропения, порфиринурия, беременность.
Дозирование. Внутрь, для профилактики малярии — по 0.5 г в первую неделю 2 раза, затем 1 раз всегда в один и тот же день недели. Лечение малярии проводят по следующей схеме: 1 день однократно 1 г, через 6-8 ч — 0.5 г, на 2 и 3 день лечения — по 0.75 г ежедневно в 1 прием. При необходимости — в/в капельно.
При амебиазе — по 0.5 г 3 раза в день в течение 7 дней, затем — по 0.25 г 3 раза в день в течение еще 7 дней, в дальнейшем — по 0.75 г 2 раза в неделю в течение 2-6 мес.
При ревматоидном артрите — по 0.25 г 2 раза в день в течение 7 дней, затем — по 0.25 г ежедневно в течение 12 мес.
При СКВ — ежедневно по 0.25-0.5 г.
При фотодерматозе — по 0.25 г ежедневно в течение 1 нед, затем — по 0.5-0.75 г еженедельно.
Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, психозы, эпилептические припадки.
Со стороны ССС: поражение миокарда с изменениями на ЭКГ, снижение АД.
Со стороны органов чувств: при длительном применении — помутнение роговицы, поражение сетчатки, нарушение зрения, звон в ушах.
Аллергические реакции: дерматит, фотосенсибилизация.
Прочие: миалгия, лейкопения, изменение цвета кожи и волос.
источник