Депакин хроно 500 инструкция по применению отзывы

Описание актуально на 04.08.2014

Латинское название: Depakine Chrono
Код АТХ: N03AG01
Действующее вещество: Натрия вальпроат + Вальпроевая кислота (Valproic ac >

Активные вещества препарата: натрия вальпроат и вальпроевая кислота.

Помимо этого, Депакин Хроно 300 мг содержит следующие дополнительные компоненты: гипромеллоза 4000, натрия сахаринат, тальк, дисперсия полиакрилата 30%, этилцеллюлоза, макрогол 6000, титана диоксид, гипромеллоза.

Депакин Хроно 500 мг, в свою очередь, имеет такие вспомогательные ингредиенты, как гипромеллоза 4000, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид, натрия сахаринат, тальк, кремния диоксид коллоидный гидратированный, макрогол 6000, этилцеллюлоза, гипромеллоза, полиакрилат 30%.

Таблетки в оболочке, без запаха или со слабым запахом. Форма продолговатая.

Таблетки представляют собой противосудорожное средство, которое эффективно при различных формах эпилепсии.

Известно два механизма его действия:

вальпроевая кислота влияет на ГАМК-ергическую систему. Она повышает концентрацию ГАМК в ЦНС и стимулирует ГАМК-ергическую передачу;
возможно влияние метаболитов вальпроата, остающихся в мозге. После выведения препарата повышается уровень ГАМК.

Биодоступность лекарства при пероральном применении составляет примерно 100%. Главным образом, объем распределения ограничивается кровью и внеклеточной жидкостью. Активное вещество проникает в головной мозг и цереброспинальную жидкость.

Время полувыведения – 15-17 часов. Минимальная концентрация препарата в сыворотке крови составляет 40–50 мг/л. Максимальная концентрация – 200 мг/л, при более высоком уровне необходимо уменьшить дозировку.

Устойчивая концентрация в плазме – через 3-4 дня применения. Прочные связи с белками плазмы, которые зависят от дозировки. Выводится в основном с мочой.

Взрослым пациентам назначают данное средство для лечения:

синдрома Леннокса-Гасто;
генерализованных и парциальных эпилептических припадков;
биполярных аффективных расстройств.

Детям дают Депакин Хроно для лечения:

парциальных и генерализованных эпилептических приступов;
синдрома Леннокса-Гасто.

Препарат нельзя применять при:

повышенной чувствительности к компонентам данного лекарственного средства;
хроническомгепатите;
печеночной порфирии;
массе тела меньше 17 кг;
остром гепатите;
приеме Мефлохина и/или экстракта зверобоя;
детском возрасте до 6 лет.

При приеме препарата возможны следующие побочные эффекты:

Симптомы, как правило, обратимы и проходят после отмены препарата.

Кроме того, в редких случаях возможны следующие побочные эффекты:

обратимый паркинсонизм;
токсический эпидермальный некроз;
летаргия, которая в некоторых случаях приводит к транзиторной коме;
макроцитоз;
панцитопения;
нарушение работы почек;
аменорея;
нарушения в работе печени;
ступор;
обратимая деменция;
анемия;
лейкопения;
потеря слуха;
нарушение регулярности менструального цикла;
периферические отеки.

Таблетки по 300 мг и 500 мг предназначены для перорального применения. Суточная дозировка разделяется на 1 или 2 приема. Один раз в день лекарство можно применять при хорошо контролируемой эпилепсии. Инструкция по применению Депакин Хроно рекомендует принимать таблетки во время еды.

Дозировка зависит от возраста и веса пациента, а также от его индивидуальной переносимости компонентов.

Взрослым и детям в возрасте от 6 лет (весом выше 17 кг) назначают, как правило, начальную дозу в 10-15 мг/кг, постепенно ее повышают до нужной. Средняя дозировка — 20-30 мг/кг в день. Если терапевтический эффект отсутствует, ее можно увеличить, однако при этом нужно тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Таблетки желательно не крошить и не разжевывать. Если они применяются в качестве замены другим противоэпилептическим средствам, дозировки нужно вводить постепенно, средняя доза достигается, таким образом, в течение 2 недель. Прием отменяемого препарата также уменьшается поэтапно.

Если другие противоэпилептические средства до этого не принимались, дозировка Депакин Хроно повышается через каждые 2-3 дня до достижения оптимальной (это займет примерно неделю).

Другие противосудорожные средства на фоне Депакин Хроно также следует вводить поэтапно.

При острой передозировке возможна кома с гипотонией мышц, миозом, явлениями метаболического ацидоза, гипорефлексией и угнетением дыхания.

Кроме того, известны случаи повышения внутричерепного давления из-за отека головного мозга. Возможен и летальный исход.

В качестве лечения применяют промывание желудка, тщательно наблюдают за сердечно-сосудистой и дыхательной системами, поддерживаю эффективный диурез. При серьезных ситуациях проводят диализ.

Не рекомендуется принимать Депакин Хроно одновременно со средствами, которые могут провоцировать судороги или уменьшают судорожный порог.

Строго противопоказаны комбинации с:

Не рекомендуется сочетать препарат с Ламотриджином, так как возможно появление нежелательных побочных эффектов.

С осторожностью следует принимать Депакин Хроно совместно с:

При сочетании с данными препаратами требуется строгий контроль врача.

Депакин Хроно отпускается в аптеках строго по рецепту.

Хранить препарат нужно в недоступном для детей, сухом месте. Желательно не доставать его из упаковки. Оптимальная температура – не выше 25°С.

Депакин Хроно хранится 3 года.

Отзывы о Депакин Хроно, как правило, положительные. Пациенты принимают таблетки по 300 мг и 500 мг. Не зависимо от формы выпуска отмечается эффективность препарата. Однако практически любой форум имеет сообщения о появлении побочных эффектов при приеме данного средства. Это свидетельствует о том, что препарат следует принимать под строгим наблюдением врача, тщательно контролируя дозировки.

Цена Депакин Хроно 300 мг по 100 штук в упаковке – в среднем 1100 руб.

Цена Депакин Хроно 500 мг по 30 штук в упаковке – в среднем 620 руб.

источник

Депакин хроно (Depakine chrono): 2 отзыва врачей, 5 отзывов пациентов, инструкция по применению, аналоги, инфографика, 1 форма выпуска.

таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой	300 мг	100 шт.	≈ 1082 руб.
таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой	500 мг	30 шт.	≈ 559 руб.

За долгие годы широкого применения препарат «Депакин хроно» зарекомендовал себя как весьма эффективное и качественное средство в лечении эпилепсии. У данного препарата достаточно мягкое действие, развивается постепенно, а также достаточно маловыраженные побочные эффекты. Цена препарата доступная и приемлемая.

Отличная переносимость, выраженный противосудорожный эффект, удобство применения (одна-две таблетки в день), доступность в аптеках, изученность, малое взаимодействие с другими препаратами.

Побочные эффекты встречаются редко, но если встречаются, то сильно омрачают жизнь пациента, снижая его приверженность терапии. Выпадение волос — наиболее частый побочный эффект. Цена достаточно высокая, учитывая необходимость в регулярном приёме.

Замечательный препарат, один из золотых стандартов лечения эпилепсии. Ввиду маловыраженных побочных эффектов может также применяться как нормотимик при лечении депрессий и различных тревожных расстройств.

В 12 лет после травмы на соревнованиях началась детская абсансная эпилепсия с замираниями. Сразу назначали лечение но особых улучшений не было. Спустя 2 года начались генерализованные приступы, тогда то и назначили «Депакин хроно» и приступы сократились до 1 раза в 2-3 года и теперь у меня есть возможность, что меня снимут с учета у врача-эпилептолога. Сейчас принимаю по 1000 мг 2 раза в день и приступов нету больше года.

Сын пил «Депакин хроно 300» в течение 3 лет. С первого месяца приема препарат купировал приступы, но при обследовании крови в необходимой нам дозе анализ показывал повышение вальпроевой кислоты в крови выше нормы. Пришлось вводить еще один препарат, эти 2 препарата в минимальной дозе каждый («Депакин хроно 300» принимали 1 раз в день по 10 мг.) показали отличные результаты. В декабре 2018 году нам его отменили, ремиссия 3 года. Цена не смущает, так как педиатр выписывала нам его по рецепту. Самый большой минус — отрицательно влияет на печень, раз в три месяца пропивали курс гепатопротекторов.

Этот препарат нужно пить под наблюдением врача и сдавать анализы. «Депакин хроно 500» — это мой первый препарат от эпилепсии. Помогает он хорошо. Как-то я пошла сдавать кровь из пальца и выпила полтаблетки. Заметила, что кровь текла до самого дома, примерно 30-40 минут. Это ужас. Результат крови показал низкие тромбоциты, а мне выдали направление на обследование. Я ещё раз сдала кровь, но таблетку не пила, кровь свернулась нормально, но тромбоциты были низковаты. Препарат отрицательно действует на свертываемость крови. При употреблении утром и вечером по таблетке иногда кружится голова.

«Депакин Хроно» является продуктом компании «Sanofi aventis». Начиная с 2005-2006 г. проходил тестирование, и неизвестно прошел или нет. Врачи дают информацию расплывчатую. Должен поддерживать в организме содержание Вальпроата натрия и Вальпроевой кислоты. Лично у меня по ходу использования результат нейтральный. После употребления препарата в течение 2-3 часов берут анализ крови (медики говорят, нужно время, чтобы лекарство усвоилось организмом и повысилось содержание Вальпроата натрия и Вальпроевой кислоты). После сдачи анализы показывают, что никакого повышения этих веществ в организме не наблюдается. Пил эти таблетки 5 лет. В итоге перестал, потому что не видно разницы до употребления или после.

Назначал врач при сомнамбулизме (лунатизм) в комплексной терапии, по 1 таблетке (300 мг) вечером. Пью курс уже более месяца и заметны улучшения общего самочувствия после сна, засыпания. Стоимость немного великовата, но здоровье важнее!

30; 100

Депакин Хроно (вальпроевая кислота) – лекарственный препарат для терапевтической коррекции различных типов эпилепсии. Вальпроевая кислота и ее производные применяются в психиатрии и неврологии уже несколько десятков лет. Несмотря на свой далеко не юный «возраст», Депакин Хроно остается лекарственным средством первого выбора (или, если угодно, «золотым стандартом») в лечении эпилептических расстройств. Вальпроевая кислота была получена лабораторным путем в 1882 году, а наличие у нее противосудорожных свойств было открыто в 1962 году. Через пять лет препарат появился на фармацевтическом рынке, а спустя несколько лет получил общемировую популярность, «завоевав» более чем 100 стран. Депакин Хроно – препарат широкого спектра действия в том смысле, что он при всех моделях судорожных состояний, наблюдаемых в клинических условиях. Вальпроевая кислота обладает 100% биодоступностью. Период полужизни препарата составляет 15-17 часов. Стабильный уровень действующего вещества в крови достигается на 3-4 сутки фармакотерапии. Вальпроевая кислота экскретируется главным образом почками. Депакин Хроно – лекарственная форма вальпроата, обеспечивающая замедленное высвобождение. Она характеризуется отсутствием задержки абсорбции из гастроинтестинального тракта после перорального приема, продленным всасыванием, такой же степенью биодоступности, как лекарственная форма с кишечнорастворимой оболочкой. Депакин Хроно противопоказан при индивидуальной непереносимости вальпроатов, воспалении печени в острой или хронической фазе, нарушении пигментного обмена с повышенным содержанием порфиринов в крови и тканях и интенсивным их выделением почками и кишечником, при совместном приеме с мефлохином, зверобоем и ламотриджином.

В педиатрии препарат допускается использовать, начиная с 6-летнего возраста и при условии, если пациент весит как минимум 17 кг. При определении суточной дозы лекарственного средства учитывается возраст, вес тела и восприимчивость организма пациента к вальпроевой кислоте. Кратность приема препарата – 1-2 раза в сутки. Оптимальное время приема – во время еды. Таблетки не следует разжевывать или раздавливать. При введении Депакина Хромо в медикаментозный курс вместо других противоэпилептических лекарственных средств, смена препарата проводится постепенно в течение двух недель. Во время применения Депакина Хроно следует соблюдать осторожность при занятиях активностями, требующими повышенного внимания и концентрации. Депакин Хроно может использоваться в психиатрии для лечения маниакально депрессивного психоза. Он демонстрирует выраженный эффект при терапии острых маниакальных состояний, дисфорических маний. В ряде источников отмечалась успешность применения лекарственного средства в лечении острых депрессий. Начальные побочные эффекты Депакина Хроно включают диспепсические расстройства. У 30-40% пациентов отмечается увеличение массы тела. В некоторых случаях может наблюдаться временная алопеция.

Противосудорожный препарат, оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при всех типах эпилепсий.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с влиянием вальпроевой кислоты на GABA-ергическую систему: препарат повышает содержание GABA в ЦНС и активирует GABA-ергическую передачу.

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.

При приеме таблеток Депакин ® хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут C_min в плазме составляет 44.7±9.8 мкг/мл, а C_max в плазме составляет 81.6±15.8 мкг/мл. T_max в плазме составляет 6.58±2.23 ч. C_ss в плазме достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высокой концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, особенно дозозависимых, т.к. при концентрации вальпроевой кислоты более 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации вальпроевой кислоты более 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, препарат в форме таблетки с замедленным высвобождением в эквивалентных дозах характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, пролонгированной абсорбцией, идентичной биодоступностью, меньшим значением C_max (снижение C_max примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема, более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) высокое (90-95%), дозозависимое и насыщаемое.

V_d зависит от возраста и обычно составляет 0.13-0.23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0.13-0.19 л/кг массы тела.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в плазме.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко у кормящих матерей. В равновесном состоянии концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в плазме.

Метаболизируется путем бета-, омега- и омега-1-окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Выделено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на изоферменты системы цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других лекарственных средств, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.

Выводится в основном с мочой после бета-окисления и конъюгации. T_1/2 составляет 15-17 ч. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12.7 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8.5-20%.

При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и уменьшаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T_1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

Значения T_1/2 у детей в возрасте старше 2 месяцев близки к таковым у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T_1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При передозировке наблюдалось увеличение T_1/2 до 30 ч.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении V_d вальпроевой кислоты в III триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме. Кроме этого при беременности возможно изменение степени связывания вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой практически белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, риской с обеих сторон.

1 таб.
вальпроат натрия*	199.8 мг
вальпроевая кислота*	87 мг

Вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с (гипромеллоза) — 105.6 мг, этилцеллюлоза (20 мПа.с) — 7.2 мг, натрия сахарин — 6 мг, кремния диоксид коллоидный гидратированный — 32.4 мг, метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с (гипромеллоза) — 4.8 мг, 30% дисперсия полиакрилата — 16 мг, макрогол 6000 — 4.8 мг, тальк — 4.8 мг, титана диоксид — 0.8 мг.

50 шт. — флаконы полипропиленовые (2) — пачки картонные.

* соответствует 300 мг вальпроевой кислоты в 1 таб.

Депакин ® хроно предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг!

Депакин ® хроно представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения, это позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Таблетки пролонгированного действия Депакин ® хроно 300 мг или 500 мг можно делить для облегчения приема индивидуально подобранной дозы.

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Суточную дозу врач подбирает индивидуально.

Для предотвращения развития приступов эпилепсии препарат следует применять в минимальной эффективной дозе (особенно при беременности).

Суточную дозу устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

Не было обнаружено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальную дозу следует устанавливать в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, затем эту дозу постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг);

для подростков (масса тела 40-60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000-1500 мг);

для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг).

Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.

Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Большинство пациентов, которые уже принимают Депакин ® в лекарственной форме непролонгированного действия, могут быть переведены на Депакин ® хроно сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин ® хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом следует сразу уменьшить дозу противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, особенно если это фенобарбитал. Отмену противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, следует проводить постепенно.

Т.к. другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно.

Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах

Суточную дозу следует подбирать индивидуально.

Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях также показан приемлемый профиль безопасности для начальной дозы 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела.

Депакин ® хроно можно принимать 1 или 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной эффективной терапевтической дозы.

Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия.

Пациенты, получающие суточную дозу более 45 мг/кг/сут должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

При продолжении лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах препарат применяют в индивидуально подобранной минимальной эффективной дозе.

Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Симптомы: кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерное снижение АД, сосудистый коллапс/шок. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. Симптомы могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. При значительной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный.

Лечение: в стационаре — промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема внутрь содержимого флакона с лиофилизатом или раствора для в/в введения. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза, проведение симптоматической терапии.

Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ.

В отдельных случаях с успехом применяли налоксон. В очень тяжелых случаях значительной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины (рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз).

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточную концентрацию лития.

Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме (вследствие уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменной концентрации фенобарбитала.

Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию примидона в плазме, что приводит к усилению его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Вальпроевая кислота снижает общую концентрацию фенитоина в плазме. Кроме того, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентрации фенитоина и его свободной фракции в крови.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина.

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T_1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к повышению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина (для приема внутрь и, по экстраполяции, для парентерального введения) в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозу вальпроевой кислоты следует корректировать в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота) возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови может увеличиваться при одновременном применении циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами (панипенем, меропенем, имипенем): за 2 дня совместной терапии наблюдалось 60-100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови , которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия препарата Депакин ® хроно. Поэтому может потребоваться увеличение дозы препарата Депакин ® хроно при одновременном применении рифампицина.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата сопровождалось энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам, получающим данную комбинацию необходимо тщательное медицинское наблюдение на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональную контрацепцию.

При приеме этанолом и других потенциально гепатотоксичных препаратов одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

При одновременном применении лекарственных средств, обладающих миелотоксическим действием, с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Определение частоты нежелательных реакций (ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥1% и ® хроно не следует применять при беременности и у женщин детородного возраста без крайней необходимости. Его применение возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Депакин ® хроно или возможности отказа от его применения следует решить до начала применения препарата или пересмотреть в случае, если женщина, получающая Депакин ® хроно, планирует беременность.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом Депакин ® хроно. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске и пользе от применения вальпроевой кислоты при беременности.

Перед назначением препарата следует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой. Вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска в зависимости от показаний:

— если после переоценки соотношения пользы и риска принято решение о продолжении лечения препаратом Депакин ® хроно при беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения;

— при показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

До наступления беременности к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую кислоту (в дозе 5 мг/сут) для уменьшения риска возникновения пороков развития нервной трубки.

Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное УЗИ.

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту при беременности. Этот геморрагический синдром, связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроевую кислоту при беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали в III триместре беременности вальпроевую кислоту.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту при беременности.

У новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту в III триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Экскреция вальпроевой кислоты c грудным молоком низкая, ее концентрация в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в плазме.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при монотерапии препаратом Депакин ® хроно можно планировать грудное вскармливание, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать мужское бесплодие. Кроме этого, в связи с возможностью развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы и половых органов у женщин (таких как дисменорея, аменорея, поликистоз яичников, гиперандрогения) возможно снижение фертильности у женщин.

Препарат противопоказан при нарушениях функции печени.

Перед началом применения препарата Депакин ® хроно и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанного возникновения подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая количество тромбоцитов).

Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше 3 лет с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

У детей старше 3 лет риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев поражение печени возникает в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. В случае появления данных симптомов пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени, требует прекращения применения препарата Депакин ® хроно. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшиеся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдалось несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей или попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0.19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0.24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, получающих Депакин ® хроно, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Недостаточность ферментов карбамидного цикла

При подозрении на недостаточность ферментов карбамидного цикла, применение вальпроевой кислоты не рекомендуется. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой.

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи.

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин ® хроно нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой.

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном коррекция диеты, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

В исследованиях in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных
экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Тем не менее, эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития
рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Использование в педиатрии

У детей в возрасте до 3 лет в случае необходимости применения вальпроевой кислоты рекомендуется применение препарата в качестве монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует оценить соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей в возрасте до 3 лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском гепатотоксичности.

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Депакин ® хроно с бензодиазепинами.

источник

1 таб.
вальпроат натрия*	199.8 мг
вальпроевая кислота*	87 мг

Вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с (гипромеллоза) — 105.6 мг, этилцеллюлоза (20 мПа.с) — 7.2 мг, натрия сахарин — 6 мг, кремния диоксид коллоидный гидратированный — 32.4 мг, метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с (гипромеллоза) — 4.8 мг, 30% дисперсия полиакрилата (при выражении в сухом экстракте) — прибл. 16 мг (прибл. 4.8 мг), макрогол 6000 — прибл. 4.8 мг, тальк — прибл. 4.8 мг, титана диоксид — прибл. 0.8 мг.

50 шт. — флаконы полипропиленовые (2) — пачки картонные.

* соответствует 300 мг вальпроевой кислоты в 1 таб.

Противосудорожный препарат, оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с влиянием вальпроевой кислоты на GABA-ергическую систему: повышение содержания GABA (ГАМК) в ЦНС и активирование GABA-ергической передачи.

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.

При приеме таблеток Депакин ® хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут C min в плазме составляет 44.7±9.8 мкг/мл, а C max в плазме составляет 81.6±15.8 мкг/мл. T max в плазме составляет 6.58±2.23 ч. C ss в плазме достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высокой концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, особенно дозозависимых, т.к. при концентрации вальпроевой кислоты более 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации более 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах обладает следующими характеристиками:

— отсутствием времени задержки всасывания после приема;

— меньшим значением С mах (снижение С mах приблизительно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;

— более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) высокое (90-95%), дозозависимое и насыщаемое.

V d зависит от возраста и обычно составляет 0.13-0.23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0.13-0.19 л/кг массы тела.

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-оксиления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

T 1/2 составляет 15-17 ч. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12.7 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T 1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

Значения T 1/2 у детей в возрасте старше 2 месяцев близки к таковым у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T 1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При передозировке наблюдалось увеличение T 1/2 до 30 ч.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Согласно литературным данным у некоторых пациентов, принимающих эстрогенсодержащие препараты, наблюдалось увеличение клиренса вальпроевой кислоты приблизительно на 20%, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации. Была отмечена межиндивидуальная вариабельность.

Недостаточно данных для установления достоверной взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических параметров в связи с выявленным взаимодействием.

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении V d вальпроевой кислоты в III триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме. Кроме этого, при беременности возможно изменение степени связывания вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

— лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);

— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

Депакин ® хроно предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей в возрасте до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Суточную дозу врач подбирает индивидуально.

Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальную дозу следует устанавливать в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Средние суточные дозы (при длительном применении):

— детский возраст от 6 до 14 лет (масса тела 20-30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг);

— детский возраст от 14 до 18 лет (масса тела 40-60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000-1500 мг);

— взрослые и пациенты пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг).

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.

Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах

Суточную дозу врач подбирает индивидуально.

Депакин ® хроно можно принимать 1 или 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной эффективной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.

Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия.

Пациенты, получающие суточную дозу более 45 мг/кг/сут, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины: лечение препаратом Депакин ® хроно следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение препаратов Депакин ® для монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.

Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченное клиническое значение, и дозу вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста следует подбирать в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Для определения частоты нежелательных реакций используется классификация ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и , частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск.

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костномозгового кроветворения, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме. Редко — нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

Со стороны свертывающей системы крови: часто — кровотечения и кровоизлияния; редко — снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение АЧТВ, увеличение тромбинового времени, увеличение MHO). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений требуют отмены препарата и проведения обследования.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (может возникать через несколько минут после в/в инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут); нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, увеличение тяжести судорог; редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна — седативный эффект.

* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Со стороны психики: нечасто — состояние спутанности сознания, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**, депрессия (при комбинации вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко — поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушения способности к обучению**, депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

** Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Со стороны органа слуха: часто — обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — диплопия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея (которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии); нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы); частота неизвестна — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита. Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — поражения печени, что сопровождается отклонением от нормы показателей функционального состояния печения, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом. Необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — непроизвольное мочеиспускание; нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, например, крапивница; нечасто — ангионевротический отек; редко — синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, преходящая или дозозависимая алопеция (включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников, а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто — сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих Депакин ® (механизм влияния вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани не установлен); редко — системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко — гипераммониемия***, ожирение.

*** Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени и необходимости прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологических симптомов, в т.ч. развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования.

Со стороны сосудов: нечасто — васкулит.

Со стороны половой системы: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна — дисменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.

Общие расстройства: нечасто — гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

— повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных компонентов препарата;

— тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;

— тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

— тяжелые нарушения функции печени;

— тяжелые нарушения функции поджелудочной железы;

— установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей в возрасте младше 2 лет (относится к применению лекарственных форм препарата Депакин ® , предназначенных для детей);

— пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины);

— комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;

— детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

— заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;

— угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);

— почечная недостаточность (требуется коррекция доз);

— одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);

— одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);

— одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);

— одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическим взаимодействием на уровне метаболизма или связывания с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты);

— одновременный прием с карбамазепином (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);

— одновременный прием с топираматом или ацетазоламидом (риск развития энцефалопатии);

— у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты);

— одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами.

Препарат Депакин ® хроно не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин детородного возраста и у беременных женщин, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой.

У женщин, планирующих беременность, до зачатия следует предпринять все усилия для того, чтобы перевести пациентку на соответствующее альтернативное лечение, если это возможно.

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Депакин ® хроно во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Врожденные пороки развития

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1.5, 2.3, 2.3 и 3.7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10.73% (95% доверительный интервал 8.16-13.29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3%. Данный риск является дозозависимым. но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40% таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.

Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска).

Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности, по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты при применении в качестве монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат Депакин ® хроно не следует применять при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно только в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Депакин ® хроно или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин ® хроно, планирует беременность.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами. Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрациии, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов.

Женщины должны быть проинформированы о необходимости планирования беременности и контроля за ее течением.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин ® хроно.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о риске и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний.

— При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

— При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин ® хроно все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты.

До родов у матери следует провести коагуляционные тесты, в частности, определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания (АЧТВ).

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту в III триместре беременности.

У новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту в III триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистоза яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин. У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность. Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты с грудным молоком низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин ® хроно, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Препарат противопоказан при нарушениях функции печени.

Перед началом терапии или хирургической операции, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая количество тромбоцитов.

Предрасполагающие факторы: имеются отдельные сообщения о развитии тяжелых поражений печени, иногда со смертельным исходом. Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше 3 лет с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

Симптомы, подозрительные на поражение печени: для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Выявление: определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени, требует прекращения применения препарата Депакин ® хроно. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Предупреждение для пациенток женского пола. В случае наступления беременности препараты вальпроевой кислоты могут причинить серьезный вред будущему ребенку. Необходимо всегда применять эффективные способы контрацепции во время лечения. Если пациентка планирует беременность или забеременела, ей следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Препарат Депакин ® хроно не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно подвергаются воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.

Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции, и они должны быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Депакин ® хроно во время беременности. Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Депакин ® хроно во время беременности.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами. Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрациии, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов.

В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает:

— природу и степень риска при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, риска тератогенного действия, а также риска нарушений психического и физического развития ребенка;

— необходимость использования эффективной контрацепции;

— необходимость регулярного пересмотра лечения;

— необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что наступила беременность, или когда она предполагает эту возможность.

Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия.

Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее соотношения пользы и риска лечения.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей или попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0.19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0.24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, получающих препарат Депакин ® хроно, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется.

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG); например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную невропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует повести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG).

Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов наблюдалось, вместо улучшения, обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае утяжеления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

Дети (информация относится к лекарственным формам препарата Депакин ® , которые могут принимать дети младше 3 лет)

У детей в возрасте младше 3 лет в случае необходимости применения препарата, рекомендуется его применение в монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей младше 3 лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.

Недостаточность ферментов карбамидного цикла (цикла мочевины)

Пациенты с системной красной волчанкой

Пациенты с сахарным диабетом

В исследованиях in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление алкоголя.

Инертная матрица препарата Депакин ® хроно (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется из ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

В одной таблетке препарата Депакин ® хроно 300 мг содержится 1.2 ммоль (27.6 мг) натрия. В одной таблетке препарата Депакин ® хроно 500 мг содержится 2 ммоль (46.1 мг) натрия. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, соблюдающих строгую диету с низким содержанием натрия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Симптомы: клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением АД и сосудистым коллапсом/шоком. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение: в стационаре — промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата внутрь. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ. В отдельных случаях с успехом применяли налоксон. В очень тяжелых случаях значительной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины (при одновременном применении рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз).

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточную концентрацию лития .

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно увеличение плазменной концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина.

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T 1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к повышению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина, особенно гематологических эффектов, за счет замедления его метаболизма вальпроевой кислотой. Необходимо постоянное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Следует делать анализ крови для исключения развития анемии в течение первых двух месяцев комбинированной терапии.

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида . Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в данной популяции.

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина (для приема внутрь и, по экстраполяции, для парентерального введения) в связи с повышением его плазменной концентрации на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозу вальпроевой кислоты следует корректировать в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом . Поэтому следует тщательно мониторировать состояние пациентов, получающих данные комбинации, на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

При одновременном применении с азтреонамом имеется риск развития судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций вальпроевой кислоты и возможная коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения азтреонамом и после его прекращения.

При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличивается плазменная концентрация вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменную концентрацию вальпроевой кислоты. Необходимо клиническое наблюдение и контроль лабораторных показателей, возможна коррекция дозы вальпроата во время лечения и после прекращения приема фелбамата.

При одновременном применении с карбамазепином возможно уменьшение плазменной концентрации вальпроевой кислоты из-за ускорения ее метаболизма в печени. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций и при необходимости коррекция доз обоих противосудорожных препаратов.

Возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме (из-за замедления вальпроатом метаболизма ламотриджина в печени). Если необходимо одновременное применение этих препаратов, требуется проведение клинического контроля.

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов (варфарина и других производных кумарина) требуется тщательный контроль МНО и протромбинового индекса.

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами (панипенем, меропенем, имипенем): за 2 дня совместной терапии наблюдалось 60-100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови во время лечения карбапенемом и после его отмены.

Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина и после его отмены.

Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир , снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида сопровождалось энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам, получающим данные комбинации необходимо тщательное медицинское наблюдение на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрациии, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов. Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

При приеме этанола и других потенциально гепатотоксичных препаратов одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

При одновременном применении лекарственных средств, обладающих миелотоксическим действием , с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре ниже 25°C. Срок годности — 3 года.

источник