Болезнь Вильсона-Коновалова является наследственной патологией обмена меди, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Женщины и мужчины болеют приблизительно одинаково.
Информация для врачей. По МКБ 10 болезнь Вильсона-Коновалова шифруется под кодом E83.0. Обязательно указывается форма заболевания, выраженность неврологических проявлений, уровня печеночной недостаточности.
Причиной заболевания служит наследственный дефект генов, отвечающих за выработку церулоплазмина, участвующего в транспорте меди. Вследствие недостатка белка-переносчика происходит избыточное отложение меди в подкорковых узлах головного мозга (прежде всего, в чечевицеобразном), печени. Именно поэтому болезнь Вильсона-Коновалова носит другое название – гепатолентикулярная (гепатоцеребральная) дегенерация.
Заболевание, как правило, начинает развиваться в подростковом или юношеском возрасте. На первый план выходят такие симптомы, как нарастающая мышечная ригидность, гиперкинезы различной формы и амплитуды, дрожание конечностей, туловища, головы, нарушениями речи и психики. Иногда дополнительно имеют место эпилептиформные приступы. При общем осмотре нередко можно обнаружить болезненность и увеличение печени.
Также характерным симптомом, являющимся одним из главных критериев диагностики, является наличие зеленоватого кольца на радужке – кольцо Кайзера-Флейшера.
В зависимости от выраженности тех или иных симптомов выделяют различные формы заболевания (по Н.В. Коновалову):
- Брюшная. Отсутствуют или слабо выражены неврологические симптомы. Имеют место лишь слабо выраженные гиперкинезы, изменения психики. На первый план выступает печеночная недостаточность. Заболевания быстро прогрессирует и практически всегда приводит к летальному исходу. При течение заболевания свыше 3 лет могут отмечаться неврологические проявления.
- Ригидно-аритмогиперкинетическая. Развивается чаще в детском возрасте. Представлена развитием мышечных контрактур, нарушениями речи, насильственным смехом, плачем, бульбарными нарушениями, задержкой психиеского развития. Прогрессирует стремительно, приводит к летальному исходу.
- Дрожательная. Развивается, как правило, у взрослых. Представлена преимущественно дрожью в руках, изменениями психики, гипотонией мышц. Протекает медленно, нередко имеют место эпилептиформные приступы. Средняя продолжительность жизни может составлять 15 лет и более.
- Дрожательно-ригидная. Самая частая форма болезни Вильсона-Коновалова. Протекает медленно, начала в юношеском возрасте. Отмечается нарастающая мышечная ригидность, гиперкинезы, ритмичное дрожание. Во сне симптомы, как правило. полностью проходят. Среднее течение заболевания 6-8 лет.
- Экстрапирамидно-корковая. Встречается крайне редко.
Диагностика гепатолентикулярной дегенерации основывается на обнаружении: изменения активности церулоплазмина плазмы крови, повышением суточной экскреции меди с мочой, наличие патогномичного признака – кольца Кайзера-Флейшера или его элементов, также нередко обнаруживается гипераминацидурия. Также снижается уровень меди крови, однако одного этого признака недостаточно для постановки диагноза. Также зачастую можно провести семейный анализ и выявить факт наследования.
*МРТ снимок больного
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с эпидемическим энцефалитом, ревматической хореей, торсионной дистонии, последствиями приемов некоторых лекарственных препаратов (прежде всего, нейролептиков).
Лечение болезни Вильсона-Коновалова следует проводить препаратами, увеличивающими экскрецию меди. Среди них наибольшее применение нашли такие препараты как унитиол, пеницилламин. Также дополнительно проводится симптоматическая терапия миорелаксантами (для снижения мышечного тонуса), противоэпилептическими препаратами при необходимости, а также гепатопротекторными средствами.
Во всех случаях необходимо назначение также специальной диеты с ограничением меди. В обязательном порядке из рациона должны быть исключены огурцы, сухофрукты, орехи, продукты из печени животных и птиц. Ограничение накладываются на употреблении шоколада, некоторых морепродуктов.
На фоне лечения отмечается порой полное исчезновение симптомов заболевания. Своевременно начатое лечение позволяет увеличить продолжительность жизни больных.
Относительное значение имеет медико-генетическое консультирование при наличии данных анамнеза на наличие болезни Вильсона-Коновалова у ближайших родственников. Определяют концентрацию церулоплазмина в плазме крови и наличие дефектов генов, расположенной в 13-й хромосоме. При выявлении дефектных генов у обоих родителей можно предположить 25% вероятность рождения больного ребенка.
источник
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2017
Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «28» ноября 2017 года
Протокол №33
Болезнь Вильсона-Коновалова (синонимы гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение экскреции меди из организма, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов (прежде всего печени) и головного мозга (преимущественно подкорковых ядер).
NB! Причиной возникновения БВК являются мутации гена ATP7B, который локализован на 13 хромосоме в локусе 13q14.3 и кодирует медь транспортирующую АТФ-азу Р-типа – ATP7B.
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| E83.0 | Нарушение обмена меди (Болезнь Вильсона-Коновалова) |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
| анти-LC | антитела к цитозольному антигену печени |
| анти-LKM | антитела к микросомам печени и почек |
| анти-LP | антитела к белкам печени и поджелудочной железы |
| анти-SLA | антитела к растворимым печеночным антигенам |
| БВК | болезнь Вильсона-Коновалова |
| БХАК | биохимический анализ крови |
| ГГТП | Гамма-глютамилтранспептидаза |
| ГЛД | гепатолентикулярная дегенерация |
| КТ | компьютерная томография |
| МРТ | магниторезонансная томография |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОАМ | общий анализ мочи |
| СОЭ | скорость оседания эритроцитов |
| СРБ | С-реактивный протеин |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ЩФ | Щелочная фосфотаза |
| ЭКГ | электрокардиограмма |
| ЭНМГ | электронейромиография |
| ЭРХПГ | Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография |
| ЭЭГ | электроэнцефалография |
| ANA | антинуклеарные антитела |
| IgG | иммуноглобулин G |
| АNCА | антитела к цитоплазме нейтрофилов |
| АМА | антимитохондриальные антитела |
Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские гастроэнтерологи, детские неврологи.
Категория пациентов: дети.
Шкала уровня доказательности:
| A | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| B | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| C | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
Клиническая картина гепатолентикулярной дегенерации характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Этот полиморфизм отражен в различных классификациях заболевания.
Формы болезни Вильсона [3]:
· Бессимптомная форма;
· Печеночная форма;
· Церебральная форма;
· Смешанная форма.
В зависимости от вовлечения в патологический процесс печени и центральной нервной системы и характера экстрапирамидной симптоматики, распознают 5 форм гепато-церебральной дистрофии [11]:
· Брюшная (абдоминальная) форма – манифестирует в возрасте от 5 до 17 лет и характеризуется различными вариантами поражения печени, нередко принимающими злокачественное «галопирующее» течение, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.
· Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.
· Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возраста, протекает медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжѐлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.
· Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, протекает довольно медленно (10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжѐлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.
· Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепатоцеребральной дистрофии нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжѐлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально.
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-6,10,19,20]: на БВ должны обследоваться дети в возрасте от 2 до 18 лет, имеющих необъяснимое повышение сывороточных аминотрансфераз, проявления фульминантной печеночной недостаточности, хронического гепатита, цирроза печени, неврологические нарушения неустановленной этиологии, Кумбс-негативную гемолитическую анемию, отягощенный семейный анамнез по БВ. Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования.
Диагностические критерии [1-4]
Жалобы:
· боли в животе различной локализации;
· изменение цвета кожи;
· носовые кровотечения;
· тремор и непроизвольные движения;
· слюнотечение, дизартрия, нарушение глотания;
· мигренеподобные головные боли;
· бессонница;
· депрессия;
· невротическое поведение;
· изменения личности;
· психоз.
Анамнез: Первичная манифестация БВ может протекать в виде острого фульминантного гепатита, проявляющегося коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печеночноклеточной и почечной недостаточностью, с выявлением значительного превышения меди в сыворотке крови и моче.
NB! Обратить внимание на возраст начала проявлений заболевания у пациента: до 5 летнего возраста проявления болезни Вильсона-Коновалова, как правило, отсутствуют. Болезнь манифестирует в возрасте 8-16 лет (хотя практически с рождения отмечается повышенная активность печеночных аминотрансфераз). Необходимо уточнить о наличии заболеваний печени и нейропсихических нарушений у ближайших родственников больного (стеатоза, гепатитов, цирроза печени, печеночной недостаточности).
NB! Первые симптомы заболевания начинается с симптомов поражения печени (в 42% случаев). Примерно у 25% пациентов заболевание начинается остро, с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии, повышения температуры. Болезнь Вильсона-Коновалова может клинически протекать по типу аутоиммунного гепатита, с повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и неспецифических аутоантител, в связи с чем необходимо исключать данное заболевание и у больных с аутоиммунным гепатитом. Неврологическая и психическая симптоматика наблюдается у 10% больных. У 15% пациентов болезнь Вильсона-Коновалова манифестирует гематологическими синдромами (прежде всего гемолитической анемией). Кольцо Кайзера-Флейшера не выявляется у детей до 5 лет.
Клинические признаки болезни отражены в таблице 1.
Таблица 1 — Клинические признаки болезни Вильсона.
| Проявления болезни Вильсона-Коновалова | Симптомы |
| Поражение печени | Бессимптомная гепатомегалия |
| Изолированная спленомегалия | |
| Стеатогепатит | |
| Острый (фульминантный) гепатит | |
| Аутоиммуноподобный гепатит | |
| Цирроз печени | |
| Поражение ЦНС | Двигательные нарушения (тремор, непроизвольные движения) |
| Слюнотечение, дизартрия | |
| Ригидная дистония | |
| Псевдобульбарный синдром | |
| Вегетососудистая дистония | |
| Мигренеподобные головные боли | |
| Бессоница | |
| Дистонические атаки | |
| Психиатрические симптомы |
Депрессия |
| Невротическое поведение | |
| Изменения личности | |
| Психоз | |
| Другие системы | Офтальмология: кольца Кайзера-Флейшера, «медная» катаракта |
| Гемолитическая анемия | |
| Патология почек: аминоацидурия, нефролитиаз | |
| Патология скелета: ранний остеопороз, артрит | |
| Поражение сердца: кардиомиопатия, нарушения ритма | |
| Панкреатит, желчекаменная болезнь | |
| Гипопаратиреодизм, гигантизм |
Физикальное обследование 5:
необходимо оценить наличие:
· смуглого («медный») цвета кожи;
· желтушности склер;
· незначительной или умеренной гепатомегалии;
· спленомегалии;
· неврологических нарушений и психических расстройств в виде непроизвольных движений в мышцах торса и конечностей;
· мигренеподобной головной боли;
· скованности в мышцах;
· эмоциональной лабильности;
· агрессивности.
Лабораторные исследования 3:
· общий анализ крови: лейкопения, нормохромная анемия, тромбоцитопения, ретикулоцитоз, ускоренная СОЭ.
· общий анализ мочи: при поражении почек можно обнаружить микрогематурию, незначительную протеинурию, гиперкальциурию.
· суточная экскреция мочи: гиперкупренилурия, признаки развившейся тубулопатии с признаками: глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, уратурией, протеинурией.
· биохимический анализ крови: снижение церулоплазмина и общей меди, увеличение уровней свободной меди (таблица 1), аминотрасфераз (в 1,5-50 раз); билирубин повышен более чем в 2 раза, преимущественно за счет прямой фракции; уровень щелочной фосфатазы обычно повышен; может быть повышена активность гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП); гипоальбуминемия.
· коагулограмма: снижение протромбинового индекса, гипофибриногенемия, снижение тромбинового времени.
· пеницилламиновый тест: необходимо исследовать мочу, собранную сразу после приема 500 мг пеницилламина и через 12 часов. У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова суточная экскреция меди будет повышаться до более 1500 мкг/дл/сут (норма
| Показатель | Норма | ГЛД |
| Церулоплазмин, мг/дл | 17–40 | |
| Общая медь в сыворотке крови, мкмоль/л | 12–32 | |
| Свободная медь в сыворотке крови, мкг/дл | 5–12 | > 50 |
| Суточная экскреция меди с мочой, мкг/сут | > 100–1000 | |
| Суточная экскреция меди с мочой в пробе с Д-пеницилламином, мкг/сут |
600–800 | 1000–3000 |
| Количественное содержание меди в печени, мкг/г |
15–55 | > 250 |
Инструментальные исследования 4:
· УЗИ печени и селезенки: позволяют выявить увеличение печени и реже селезенки, признаки портальной гипертензии и цирроза печени [5].
· ЭКГ – при поражении сердца можно выявить признаки гипертрофии левого или обоих желудочков, депрессию сегмента ST, инверсию зубца Т, различные виды нарушений ритма.
· ЭхоКГ – в ходе этого исследования можно выявить кардиомиопатию, гидроперикард.
· Электроэнцефалография – проводится пациентам с тяжелыми нарушениями со стороны ЦНС с эпилептическими приступами, регистрируется эпилептическая активность.
· Эзофагогастродуоденоскопия: на наличие варикозно расширенных вен пищевода и желудка.
· МРТ головного мозга: более информативно в диагностике, чем КТ головного мозга. Характерны билатеральные очаги пониженной плотности 3-15 мм в диаметре в области базальных ганглиев (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар), в таламусе, в области зубчатых ядер и коры мозжечка — симптом «морды гигантской панды» [19]. По мере прогрессирования процесса выявляются признаки диффузного атрофического процесса головного мозга с равномерным расширением субарахноидальных пространств и желудочковой системы [20]. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7-17% детей со смешанной формой болезни Вильсона при наличии неврологической симптоматики в виде тремора, дизартрии и изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу 9.
· Пункционная биопсия печени: 1. для морфологического исследования биоптата печени, где выявляются дистрофические изменения клеток, некрозы, слабую воспалительную инфильтрацию и фиброз различной степени выраженности; 2. Определения концентрации меди в препарате печени — при ГЛД медь находится на уровне 1 000 мкг на 1 г сухого вещества печени. На доклинической стадии уровень печеночной меди не всегда превышает 250 мкг/г, у гетерозиготных носителей может быть в пределах 150–200 мкг/г. Нормальный уровень печеночной меди исключает ГЛД, тогда как повышенный подтверждает диагноз при наличии соответствующих клинических данных 3.
· Гистологическое исследование биоптата печени: морфологические изменения печени при болезни Вильсона не являются патогномоничными и включают в себя на ранних стадиях заболевания признаки жировой инфильтрации гепатоцитов (крупнокапельной и мелкокапельной), гликогеновой дегенерации ядер и фокальный гепатоцеллюлярный некроз, а также преобладание минимальной и низкой степени активности воспалительного процесса, нередко в сочетании с выраженными фибротическими изменениями. Могут быть изменения по типу аутоиммунного гепатита, вирусного, алкогольного и лекарственного поражения печени. По мере прогрессирования повреждений паренхимы, формируется фиброз и, впоследствии, цирроз печени. Обычно встречается гистологическая картина крупноузлового цирроза печени в исходе болезни Вильсона, однако, встречаются случаи и мелкоузлового цирроза.
Показания для консультации специалистов 4:
· консультация офтальмолога – для выявления колец Кайзера-Флейшера, также на наличие катаракты у детей, с целью исключения других болезней накопления;
· консультация невропатолога – оценка неврологического статуса, нервно-психического статуса;
· консультация психиатра – диагностика психиатрических состояний;
· консультация психотерапевта – коррекция психологических проблем;
· консультация гастроэнтеролога – коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта;
· консультация гематолога – при наличии симптомов гемолитической анемии, коагулопатии;
· консультация нефролога – при наличии патологии в анализах мочи;
· консультация сурдолога – определение остроты слуха;
· консультация физиотерапевта – определение методов физиотерапевтического лечения;
· консультация хирурга – при риске пищеводно-желудочных кровотечений, для выявления показаний к проведению трансплантации печени у детей с признаками цирроза печени (ЦП), печеночно-клеточной декомпенсацией;
· консультация инфекциониста – при наличии сопутствующего вирусного гепатита;
· консультация отоларинголога – при инфекциях верхних дыхательных путей.
Диагностический алгоритм: 
Рисунок 1- Алгоритм диагностики болезни Вильсона [3]. КФ – кольца Кайзера-Флейшера; Цер – церулоплазмин; 24-h Cu – суточная экскреция меди с мочой.
Ни один лабораторный тест (за исключением полного секвенирования патологического гена АТР7В) не обладает 100% чувствительностью и не обеспечивает 100% специфичность, таблица 3.
Таблица 3 — Тесты для диагностики болезни Вильсона.
| Тест | Характерные находки | Ложноотрицательный результат | Ложноположительный результат |
| Сывороточный церулоплазмин | Уменьшение на 50% относительно нормы | Нормальный уровень у пациентов с выраженным воспалением в печени. Завышение результата при иммунологических методах исследования. Беременность, прием эстрогенов. |
Низкий уровень при: -мальабсорбции; -ацерулоплазминемии; -гетерозиготы |
| Суточная экскреция меди с мочой | >0,64мкмоль/24часа | Норма: -неправильный сбор мочи; -дети без вовлечения печени |
Повышение: -гепатоцеллюлярный некроз; -холестаз; -контаминация |
| Свободная медь сыворотки | >1,6мкмоль/л | Норма при завышении уровня церулоплазмина иммунологическими методами | |
| Печеночная медь | >4мкмоль/г сухого вещества | В зависимости от места взятия материала: -активная болезнь печени; -узелки регенерации |
Синдромы холестаза |
| Кольцо Кайзера-Флейшнера (при использовании щелевой лампы) | Наличие кольца | Отсутствует: -у 50% пациентов с печеночной формой; -у большинства асимптоматических сибсов |
Первичный биллиарный цирроз |
Диагноз болезни Вильсона ставится на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа (таблица 4).
Таблица 4 — Лейпцигские балльные критерии диагностики болезни Вильсона [11]
| Типичные клинические симптомы и признаки | Другие тесты |
| Кольцо Кайзера-Флейшнера: Присутствует 2 Отсутствует 0 |
Печеночная медь (при отсутствии холестаза) >5х верхней границы нормы (>4мкМ/г) 2 0,8-4мкМ/г 1 Норма ( |
| Неврологическая симптоматика или типичные изменения на МРТ головного мозга: Тяжелая 2 Средняя 1 Отсутствует 0 |
Медь в моче (в отсутствии острого гепатита) Норма 0 1-2х верхней границы нормы 1 >2х верхней границы нормы 2 Норма, но увеличение >5х верхней границы нормы после пеницилламина 2 |
| Церулоплазмин сыворотки Норма (>0,2г/л) 0 0,1-0,2 г/л 1 |
Анализ мутаций Обе хромосомы 4 На одной хромосоме 1 Не выявлено мутаций 0 |
| Кумбс-негативная гемолитическая анемия Присутствует 1 Отсутствует 0 |
|
| Интерпретация результата | |
| 4 и более | Диагноз установлен |
| 3 | Диагноз возможен, необходимы дальнейшие исследования |
| 2 и менее | Диагноз маловероятен |
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований 13
Таблица 5– Дифференциальный диагноз болезни Вильсона-Коновалова.
источник
Что такое болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, или гепатоцеребральная дистрофия?
Болезнь Вильсона-Коновалова – генетическое заболевание, связанное с нарушением обмена меди.
Заболевание легче поддается лечению в случае ранней диагностики, поэтому важно знать: что это такое, как протекает у детей, симптомы, варианты диагностики и лечения патологии.
Это редкое заболевание, передающееся по наследству, характеризуется избыточным накоплением и отложением меди в тканях (преимущественно — в печени и структурах нервной системы).
Гепатолентикулярная дегенерация встречается довольно редко (средняя распространенность – 1 на 25000 населения). В основе болезни — нарушение процесса выведения меди из организма, в результате чего со временем развивается хроническая интоксикация этим металлом. Медь откладывается во многих органах, приводя к изменению клеток. Ее накопление в клетках печени ведет к развитию воспалительного процесса, к некрозу, затем нормальная ткань органа замещается на плотную фиброзную. Поражение нервной системы заканчивается гибелью нейронов с формированием в веществе головного мозга полостей. Печень и ЦНС поражаются чаще всего и по выраженности клинических проявлений с их стороны можно определить дальнейший прогноз. При разрушении некротизированных клеток происходит выделение большого количества меди, что приводит к ее избытку в кровотоке, а в последующем – к гемолизу эритроцитов и недостаточности функций печени.
В зависимости от проявлений заболевание можно разделить на три формы: с поражением печени, нервной системы и смешанный вариант.
У болезни Вильсона-Коновалова имеются две стадии:
- латентная (когда визуально признаки болезни не обнаруживаются, но по результатам лабораторных исследований можно поставить диагноз);
- стадия клинических проявлений (у больного при осмотре можно увидеть характерные симптомы заболевания).
В случае ранней диагностики болезни Вильсона-Коновалова и правильного лечения у пациентов также выделяют стадию отрицательного баланса. С помощью комплексной терапии специалистам удается поддерживать уровень меди на оптимальных значениях, в результате чего можно наблюдать исчезновение внешних признаков заболевания, нормализуются лабораторные показатели.
Дебют клинических проявлений заболевания начинается с печеночной симптоматики (это прослеживается у половины больных). Далее медь начинает накапливаться в центральной нервной системе, что сопровождается признаками нарушения психических и неврологических актов.
Начало заболевания с симптомов нарушения ЦНС наблюдается в среднем у 35% больных. Это можно объяснить тем, что накопление меди в печени может длительно протекать бессимптомно, в какой-то степени это зависит от уровня компенсаторных возможностей органа. У оставшейся части пациентов патология начинается с гемолиза эритроцитов, что лабораторно подтверждается анемией, затем наблюдаются и другие нарушения со стороны крови. В роговице глаза медь при болезни Вильсона-Коновалова начинает накапливаться в одно время с появлением нарушений нервно-психической деятельности.
Отложение меди в печени может проявляться любыми патологиями органа. Их выраженность у пациента варьирует от бессимптомного течения (когда только по анализам можно обнаружить небольшие отклонения показателей от нормы) до тяжелейших клинических проявлений цирроза, гепатита с осложнениями. Признак поражения печени могут быть у пациента с болезнью Вильсона-Коновалова задолго до симптомов нарушения работы нервной системы.
Гепатоцеребральной дистрофии свойственны разнообразные симптомы со стороны работы нервной деятельности. Они могут нарастать длительно и практически не беспокоить пациента, в тяжелых случаях за несколько месяцев накопление меди в ЦНС приводит к инвалидизации больного. При осмотре выявляются различные нарушения поведения, психики и неврологические расстройства.
Заболевание является генетически обусловленным, поэтому клинические проявления практически во всех случаях начинаются в детском возрасте. Медь начинает откладываться у ребенка вначале в печени, что является причиной нарушения работы органа.
При осмотре нарушения выявляются в возрасте старше 5 лет, но по лабораторным показателям уже с рождения можно наблюдать повышенные показатели печеночных трансаминаз.
Болезнь Вильсона-Коновалова развивается вследствие наследственной мутации гена АТР7В, который располагается на 13 хромосоме. Этот ген отвечает за синтез медьтранспортирующей АТФ-азы определенного типа.
Признаки болезни Вильсона-Коновалова наиболее яркие у гомозиготных больных, у которых выявлено наличие двух одинаковых мутантных гена. При этом большая часть пациентов имеют разные мутации в хромосомах, каждая из которых передалась от одного из родителей.
Те лица, у которых от одного родителя достался ген с мутацией, а от второго – нормальный ген, не имеют никаких признаков заболевания и являются здоровыми, но при этом они носители мутантного гена. При рождении ребенка от такого же гетерозиготного носителя вероятность того, что он будет болен, составляет 25%. Половине от всех рожденных детей передаются мутантные гены.
Болезнь Вильсона-Коновалова значится в МКБ 10 пересмотра под кодом Е83.0.
Одним из наиболее ярких клинических признаков гепатоцеребральной дистрофии являются симметричные изменения радужной оболочки глаза: появляется медный ободок – кольцо Кайзера-Флейшера. Отмечается практически у всех больных на момент проявления неврологической симптоматики, при печеночных признаках болезни Вильсона-Коновалова кольца на радужке выявляются у половины пациентов. В детском возрасте эти изменения могут принимать не форму кольца, а иметь вид мелких вкраплений на радужке или располагаться в виде дуг.
Для диагностики патологии обмена меди используются в основном лабораторные методы, второстепенный характер имеют инструментальные исследования. Основными являются:
- Общее и свободное количество меди в сыворотке крови.
- Концентрация меди в печеночных клетках.
- Суточное выделение меди из организма с мочой.
- Церулоплазмин сыворотки крови.
- Содержание меди в цереброспинальной жидкости – используется нечасто, но полученные значения могут дать сведения об уровне поражения головного мозга отложениями металла.
- ДНК-диагностика (генетика).
Инструментальные данные используются уже на этапе клинических проявлений болезни Вильсона-Коновалова, позволяют получить специалисту информацию о состоянии органа. Используются:
- МРТ и КТ – для оценки изменений со стороны центральной нервной системы. При оценке трехмерного изображения выявляются характерные очаги, зоны диффузной атрофии коры, изменения вещества ствола мозга.
- Биопсия печени. Манипуляция инвазивна и опасна осложнениями, поэтому ее производят только в случае, если имеются затруднения в постановке окончательного диагноза, а все другие неинвазивные исследования уже были пройдены пациентом. Также гистологическое исследование печени рекомендуется пациентам для диагностики других болезней печени, не связанных с основной обменной патологией.
В терапии гепатолентикулярной дегенерации используются препараты, которые разными путями ускоряют выведение меди из организма. Вместе с этим при болезни Вильсона-Коновалова обязательно назначается диета, которая направлена на употребление продуктов с низким содержанием меди. При тяжелом течении заболевания пациентам рекомендуется пересадка печени.
На этапе, когда клинические признаки болезни отсутствуют, целью назначенного лечения является не допустить их появления. Критерием эффективности является нормализация лабораторных показателей крови и мочи у пациента. Если у больного имеются симптомы патологии печени или ЦНС, то главной задачей лечения будет предупреждение дальнейшего развития болезни Вильсона-Коновалова и регресс имеющихся проявлений. Контроль эффективности проведенного лечения также осуществляется по лабораторным данным.
Все лечение делится на два этапа: начальная (стартовая) и поддерживающая терапия. Стартовая доза назначается для уменьшения выраженности симптоматики и нормализации анализов. При достижении нужных показателей при двукратном исследовании с разницей в три месяца можно переходить на поддерживающую терапию.
Нормальные показатели меди после проведенного лечения говорят о ликвидации накопленной меди из организма (кроме нервной системы). Об этом может говорить снижение до физиологического уровня трансаминаз печени – клетки органа перестают разрушаться и постепенно восстанавливаются.
При базовом лечении используется d-пеницилламин, триентин. Помимо этих средств, применяются тетратиомолибдат и унитиол. При лечении этими средствами нужно обязательно периодически проводить контроль уровня показателей общего анализа крови и мочи. При старте лечения это рекомендуется проводить раз в три дня, затем раз в неделю в течение одного месяца. При резких отклонениях от нормы нужно снизить дозировку или подобрать другой препарат.
После приема лекарства в течение месяца контрольные анализы нужно сдавать раз в две недели в течение полугода, а затем достаточно будет ежемесячного обследования. Также ведется наблюдение за биохимией крови – это необходимо как для контроля эффективности лечения, так и для оценки токсичности назначенного препарата для организма пациента. Раз в год обязательно производится ультразвуковое исследование мочевыводящей системы.
Имеют иной механизм, если сравнивать с хелатными средствами. Цинк при попадании в кишечник связывает избытки меди, образуется комплекс, который не попадает в кровоток, а выводится наружу с калом. Терапия препаратами цинка положительно сказывается на накоплении меди, так как способствует возникновению отрицательного баланса этого металла.
Назначается при выраженных нарушениях функций печени: недостаточность органа, тяжелая форма гепатита или декомпенсированная форма цирроза, массивный гемолиз эритроцитов, тяжелые нарушения со стороны внутренних органов или нервной системы. Применяется в качестве экстренной терапии для быстрого снижения уровня свободно циркулирующей меди в крови и стабилизации состояния пациента.
Показана пациентам с осложнениями и тяжелым течением болезни Вильсона-Коновалова, у которых нет положительного эффекта от назначенной терапии в течение 3 месяцев. В донорском органе нет никаких нарушений в метаболизме меди, поэтому такое радикальное оперативное вмешательство имеет хороший результат в виде регресса имеющейся симптоматики путем восстановлений нормального обмена меди.
Трансплантация печени показывает отличные результаты в том случае, если на первый план выходят печеночные симптомы. Неопределенность имеется при пересадке печени больным с преобладанием неврологических нарушений, так как у части больных тяжесть симптомов после хирургической операции снижается, а у другой группы больных остается на прежнем уровне.
Регистрируются случаи, когда после трансплантации неврологические нарушения нарастают, в особо тяжелых случаях приводят к инвалидизации пациентов. Важно следить у таких больных за получением иммуносупрессивной терапии, так как психические нарушения могут повлечь за собой отказ от таблеток и реакцию отторжения трансплантата.
Медь находится практически во всех продуктах питания, но ее количества в них различны. Полностью исключить поступление этого соединения в организм нельзя, но ограничить вполне возможно. Специалисты рекомендуют исключить из рациона следующие продукты, в которых концентрация меди превышает максимально допустимое значение – 0,5мг на 100 грамм:
Внимательно нужно изучать составы поливитаминных и минеральных комплексов, различных пищевых добавок и БАДов – избегать те, что содержат медь в своем составе. Для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова в них находится токсическая дозировка металла.
Контролировать содержание металла нужно и в воде, особенно, если водоснабжение не централизованное. При повышенных значениях меди обязательно нужно использовать водоочистные приспособления. Для приготовления и хранения пищевых продуктов не надо использовать посуду из меди.
В случае своевременного лечения прогноз благоприятный: удается в большей части случаев добиться регресса основной симптоматики и нормализации лабораторных показателей пациента. Это достигается путем приема назначенных лекарств и строгого соблюдения диеты. Больные не отличаются от здоровых людей.
На фоне отсутствия терапии заболевание прогрессирует, нарастают симптомы поражения внутренних органов, нервной системы. Резко сокращается продолжительность жизни при отсутствии лечения у больных ввиду тяжелых нарушений функций печени и ЦНС.
Основной причиной летального исхода у таких больных является фульминантная форма печеночной недостаточности, декомпенсация цирроза печени. В более редких случаях смерть пациента обусловлена тяжелыми неврологическими нарушениями.
источник
Submission of the manuscript is online via e-mail
ecgarticle@gmail.com or
cholerez@mail.ru
Editorial Correspondence e-mail
gastrossr@gmail.com
Publishing, Subscriptions, Sales and Advertising, Correspondence e-mail
journal@cniig.ru
· Международное руководство в нескольких языках теперь доступно на русском
· Адаптировано к Российским условиям
· 32 выдающихся российских автора, под руководством академика Мартынова А.И. и доцента, к.м.н. Кокорина В.А
Печатная версия по выгодной цене и электронная версия БЕСПЛАТНО доступны на сайте
БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА
(гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация)
Рекомендации НОГР по диагностике, лечению и диспансерному наблюдению.
Болезнь Вильсона — Коновалова (гепалентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия).
Шифр по МКБ 10: Е 83.0 (Нарушение обмена меди)
Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) — хроническое прогрессирующее генетически обусловленное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение обмена меди с избыточным накоплением ее висцеральных органах и центральной нервной системе.
Эпидемиология
Распространенность заболевания разными авторами также оценивается различно: 1–5 на 30–300 тысяч населения. Имеются данные, что чаще болеют мужчины. Частота выше в регионах, где существуют близкородственные браки (Иран, Йемен, Иордания, Япония, Индия, южные регионы Италии), и у евреев восточноевропейского происхождения. Имеются данные о конкордантности по болезни Вильсона — Коновалова у однояйцевых близнецов. Гетерозиготные носители гена составляют по разным данным 1 на 22–90 человек.
Частота заболеваемости БВК в России не уточнена, т.к. в ряде случаев заболевание течет под масками других патологических состояний.
Этиология и патогенез.
В соответствии с современными представлениями, развитие ГЦД обусловлено мутацией контролируемой геном АТР7В медной АТФазы Р-типа, имеющей отношение к экскреции Сu с желчью или переносу ее на церулоплазмин (ЦП). У больных с БВК выявляются ряд мутаций гена АТР7В. H1069Q [Tanzi et al 1993] определяется в 35-45% европейской популяции, R778L [Thomas et al 1995] встречается в Азии и определяется у 57% пациентов моложе 18 лет. В Сардинии зарегистрирована редкая мутация — делеция 15-bp [Loudianos et al 1999], характерная только для этого региона. Мутация в экзонах 8,14, 18 выявляется в 60% аллелей пациентов БВК в британской популяции [Сurtis et al 1999], а у 57% носителей аллелей заболевания в китайской популяции мутация обнаруживается в экзонах 8 и 12 [Wu et al 2001].
В основе патологических изменений лежит расстройство обмена меди (Cu) и патологическое депонирование ее в органах-мишенях. Происходящее вследствие мутации аномальное кодирование АТФазы Р-типа сопровождается утратой способности сохранять нормальный баланс меди и накапливанием вещества в организме. Из-за токсичности избыточного количества меди возникают тяжелые функциональные и структурные изменения висцеральных органов и головного мозга.
Клиническая картина БВК: варианты течения.
1. Печеночная форма встречается чаще всего (50-80% случаев) и проявляется поражением печени и развитием хронического гепатита, прогрессирующего вплоть до цирроза печени. В клинической картине этой формы заболевания чаще преобладают желтуха, асцит, отёки, геморрагический синдром, аменорея. Возможно длительное бессимптомное течение заболевания, нередко печеночная форма БВК дебютирует фульминантной печеночной недостаточностью.
2. Неврологическая форма проявляется гиперкинезами, тремором конечностей, головы, гримасничаньем, нарушениями почерка, дизартрией, эпилепсией, контрактурами при сгибании конечностей и мышечной ригидностью. Среди психических нарушений, которые развиваются в 20% случаев, чаще всего встречаются психоз и депрессия, являясь в некоторых случаях первым проявлением (дебютом) заболевания и приводя пациента к психиатру.
3. Смешанная форма характеризуется сочетанием неврологических и печеночных симптомов.
Реже в клинической картине БВК могут наблюдаться изменения со стороны почек (10% случаев) в виде гематурии и глюкозурии, гемолитическая анемия (10-15% случаев), поражение костной системы в виде остеопороза (в 20% случаев).
Течение БВК непрерывно прогрессирующее, ведущее при отсутствии своевременного специфического лечения к инвалидизации. Развитие клинической симптоматики происходит в несколько этапов. Латентная стадия при наличии нарушения обмена меди и постепенном накоплении вещества в органах характеризуется отсутствием клинических симптомов. Продолжительность этой стадии в среднем от 5 до 7 лет. В случае отсутствия специфического лечения заболевание постепенно переходит в стадию клинических проявлений.
Критерии диагностики БВК
- снижение концентрации общей меди и церулоплазмина в сыворотке крови;
- повышение концентрации свободной меди в сыворотке крови;
- повышенная экскреция меди с суточной мочой;
- наличие роговичное кольца Кайзера–Флейшера при осмотре окулистом в щелевой лампе;
- повышение концентрации меди в биоптатах печени;
- выявление отложений меди в структурах головного мозга с помощью компьютерной (КТ) и/или магнитно — резонансной томографии (МРТ) головного мозга;
- выявление специфических мутаций.
Дифференциальная диагностика
Печеночную форму БВК необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, сопровождающимися изменениями печеночных биохимических проб с гепатомегалией или при нормальных размерах печени:
— хронический вирусный гепатит,
— аутоиммунный гепатит,
— первичный склерозирующий холангит,
— первичный билиарный цирроз,
— токсическое поражение печени,
— HFE-ассоциированный наследственный гемохроматоз,
— дефицит альфа-1-антитрипсина,
— неалкогольная жировая болезнь печени,
— алкогольная болезнь печени.
Неврологическую форму БВК дифференцируют от других заболеваний нервной системы:
— эссенциальный тремор,
— болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма, ювенильный паркинсонизм,
— хорея Гентингтона,
— дентато-рубро-паллидо-льюисова дегенерация,
— наследственные формы дистонии,
— лекарственная интоксикация,
— гипертиреоидизм,
— онкологические заболевания ЦНС,
— наследственные атаксии,
— болезнь Нимана-Пика типа С.
Группы лиц для проведения скрининга на выявление БВК
- ближайшие родственники больных БВК.
- лица в возрасте от 5 до 35 лет, имеющие следующие симптомы или заболевания:
— хронические диффузные заболевания печени неуточненной этиологии (хронический гепатит, цирроз печени, фульминантная печеночная недостаточность)
— неуточненные неврологические и психические заболевания
— гемолитическая анемия неясного генеза
— артриты крупных суставов неясного генеза
— эндокринные нарушения неуточненные
— поражения почек неуточненные
Объем исследований для скринингового обследования на БВК:
- Церулоплазмин и медь в сыворотке крови
- 24-часовая экскреция меди с мочой
- Генетическое типирование (обнаружение мутаций в гене АТР7В)
Объем первичного обследования, необходимого для постановки диагноза БВК:
1. Сбор анамнеза
2. Физикальное обследование
3. Лабораторные тесты:
- Развернутый клинический анализ крови и анализ мочи
- Б/х анализ крови (билирубин общий и фракции, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин)
- Коагулограмма
- Церулоплазмин и медь (прямая фракция) в сыворотке крови
- 24-часовая экскреция меди с мочой
- Генетическое типирование (обнаружение мутаций в гене АТР7В)
- Исследование крови на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg, anti-HCV)
- Инструментальное обследование:
- УЗИ органов брюшной полости
Лечение
1. Диета: исключение из рациона питания продуктов, содержащих большое количество меди (овсяная крупа и изделия из нее, пшено, отруби, рожь, персики, морская рыба, улитки, грибы, орехи, мед, шоколад, алкоголь)
2. Патогенетическая терапия:
D-пеницилламин — образует водорастворимые комплексы с ионами меди, и выводит их с мочой, обладает иммуносупрессивным и подавляющим синтез коллагена действием.
D-пеницилламин назначают в дозе 20мг/кг/сутки, начиная с 250 мг/сутки (ежедневно или через день внутрь за 30 мин до еды или через 2 часа после еды) в течение 1—2 недель с дальнейшим постепенным увеличением дозы на 250мг в неделю. Доза считается эффективной, если суточная экскреция меди с мочой превышает 2 мг/л. В дальнейшем адекватность дозы определяют по уровню свободной меди в сыворотке крови (не менее 10 мкг/мл).
Противопоказания к лечению D-пеницилламином: повышенная чувствительность к пенициллину, беременность, лейкопения, тромбоцитопения, тяжелая почечная недостаточность, бронхиальная астма.
Побочные действия: злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбоцитопения и лейкопения (чаще в первые 6 недель лечения). При длительном применении возможно нефротоксичное действие (протеинурия, гематурия), в редких случаях — волчаночноподобный синдром.
Контроль за эффективностью и переносимостью лечения:
- исследование общеклинического анализа крови в первый месяц — 2 раза в неделю, затем — 1 раз в месяц,
- общий анализ мочи – 1 раз в 3 месяца,
- биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, общий белок) 1 раз в 3 месяца.
Препараты цинка – ограничивают поступление меди в организм путем конкурентного блокирования рецепторов на слизистой оболочке тонкой кишки за связывание с белками. При длительном лечении обладают меньшей токсичностью, что уменьшает риск развития побочных эффектов, возникающих при лечении D-пеницилламином. Цинк и его производные применяют в стандартной дозе 50мг внутрь 3 раза в сутки в составе комбинированной терапии (для снижения дозы D-пеницилламина с целью снижения побочных эффектов), а также в качестве монотерапии у малосимптомных и асимптомных пациентов и при непереносимости D-пеницилламина.
3. При наличии неврологической симптоматики показано наблюдение и лечение у невролога
4. При непрерывно прогрессирующем течении хронического заболевания печени, быстро прогрессирующей и фульминантной печеночно-клеточной недостаточности показана консультация трансплантолога для решения вопроса о постановке в лист ожидания трансплантации печени. Выживаемость после оперативного лечения 79–87% в течение первого года.
Оценка эффективности лечения проводится через 3 и 6 месяцев от начала терапии и включает:
1. Физикальное обследование
2. Лабораторные тесты:
- Развернутый клинический анализ крови и анализ мочи
- Б/х анализ крови (билирубин общий и фракции, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин)
- Коагулограмма
- Церулоплазмин и медь (прямая фракция) в сыворотке крови
- 24-часовая экскреция меди с мочой
- Инструментальное обследование:
- УЗИ органов брюшной полости
Диспансерное наблюдение осуществляется терапевтом (врачом общей практики): 1 раз в год
I. Обязательные лабораторные исследования:
- Развернутый клинический анализ крови
- Исследование крови на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg, anti-HCV)
- Б/х анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин)
- Коагулограмма
- Общий анализ мочи
- Анализ кала на скрытую кровь
- Исследование уровня меди (прямая фракция) и церулоплазмина в сыворотке крови
- Суточная экскреция меди с мочой
II. Инструментальные исследования:
- УЗИ органов брюшной полости
- Допплер УЗИ – по показаниям
- Эзофагогастродуоденоскопия – по показаниям
- Ультразвуковая транзиентная эластометрия печени – по показаниям
- Тест связи чисел (ТСЧ) для выявления энцефалопатии.
Консультации специалистов по показаниям: гастроэнтеролога-гепатолога, невролога, окулиста, хирурга, гинеколога, эндокринолога, нефролога, психиатра, трансплантолога.
Исходы и прогноз БВК.
Прогноз улучшается при назначении адекватной терапии на ранних стадиях заболевания. Терапия на поздней стадии существенно не влияет на развитие и прогрессирование осложнений, а также на прогноз заболевания. Смерть наступает преимущественно в молодом возрасте, как правило, от осложнений цирроза печени (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, печеночная недостаточность, фульминантная печеночно-клеточная недостаточность), реже — от осложнений, связанных с поражением ЦНС.
источник