Белая химиотерапия терапия с таксанами таксотер таксол

Всем известны лучевая терапия и хирургическое вмешательство как действенные средства противостояния раковым болезням. Но знаете ли вы о препаратах растительного происхождения, которые эффективно справляются с онкопатологиями? Это так называемые таксаны. В химиотерапии сегодня они занимают не последнее место. В статье вы можете познакомиться с открытием препаратов, принципами их действия, показаниями, противопоказаниями, побочными эффектами и прочей полезной информацией об этих средствах.

История таксанов в химиотерапии началась в 1958 году, когда Национальный институт онкологии США начал масштабную программу по поиску эффективных противораковых средств. Огромное число неравнодушных американских граждан и людей со всего мира присылали в лаборатории организации тысячи образцов самых разнообразных растений для проверки их воздействия на экспериментальные клетки злокачественных опухолей.

Спустя 8 лет подобных исследований был доставлен в лабораторию и образец коры тихоокеанского тиса — кустарника североамериканских лесов. Поскольку каждый год поступало до 30 тысяч единиц растений, то очередь до его изучения дошла лишь в 1971 году. И результаты поразили исследователей — из коры тиса был выделен активный противоопухолевый препарат паклитаксел. Это ли начало эпохи таксанов в химиотерапии?

Однако радость исследователей была преждевременной — препарат показывал пугающе высокое токсичное воздействие на организм. Более того, только в 2 из 15 уже клинических испытаний его воздействие имело ярко выраженный положительный эффект. Омрачалось все и тем, что для производства 1 кг препарата требовалась переработка почти 7,5 тонны коры североамериканского кустарника.

В итоге Институт онкологии выставил патент на продажу. Выигравшая тендер компания прежде всего нашла подходящий растворитель для вещества — им стала смесь кремофора (касторового масла со спиртом). Однако подобное средство вызывало сильнейшие аллергические эффекты — их приходилось подавлять введением больших доз гормональных препаратов. Но, кроме кремофора, существовать в других растворах паклитаксел отказывался.

Настоящая история таксанов в химиотерапии началась в 1992 году — тогда паклитаксел утвердили в качестве лечебного препарата при терапии рака яичников. В 1994 году средство применяли для лечения рака молочных желез. Компании-производителю удалось также найти новый источник сырья, что позволило сохранить редкий тихоокеанский тис.

В то же время у паклитаксела появился конкурент. Фармацевтическая компания из Франции представила средство подобного принципа действия, но уже из иголок европейского тиса. Новый препарат, доцетаксел, отличался более высокой концентрацией в клетке, более поражающим воздействием на раковую опухоль.

С этого этапа между двумя таксанами началась конкурентная борьба. К слову, прием доцетаксела тоже был сопряжен с трудностями — элемент был высокотребователен к растворителю. Им выступали ПАВ — поверхностно-активные вещества. Эта аббревиатура более знакома читателю по косметической, парфюмерной продукции. Под ней скрывается раствор полисорбата и спирта.

Пациенту также требовалось в огромных количествах принимать противоаллергические гормональные препараты — в ином случае ему грозил бы летальный исход. Однако тут прослеживались преимущества доцетаксела перед паклитакселом — введение происходило за час вместо 4-х часов для последнего.

В клиниках, таким образом, предпочтение отдавалось французскому препарату, нежели американскому. К тому же, практика показывала его большую эффективность при терапии онкологических поражений молочной железы.

Какой же дальнейший путь видов таксанов в химиотерапии? Производители паклитаксела понимали, что вернуть первое место их средству поможет лишь следующее:

Избавление от касторового растворителя. Он не только добавлял новые побочные эффекты, но и мешал введению активного вещества в клетку. Поэтому паклитаксел циркулировал по кровотоку только в «объятьях» кремофора.
Производители задумывались и над уменьшением молекулы самого активного вещества. Ведь чем она миниатюрнее, тем легче ей проникнуть в клетку.
Для молекулы паклитаксела требовался скорый «транспорт». Им мог быть только белок человека.

Два десятилетия потребовалось исследователям для воплощения обозначенных задач в жизнь. В результате был создан так называемый нанопаклитаксел — наномолекула, прикрепленная к человеческому альбумину. По сравнению с прежним средством, новое в несколько раз быстрее проникало в пораженную клетку, надежнее там закреплялось в приличной концентрации.

Пациенту уже не были нужны большие дозы гормональных препаратов. Само же введение нанопаклитаксела не требовало специального оборудования. На процесс уходило при этом уже менее получаса.

Новый препарат был назван «Абраксаном». Вот некоторые клинические показатели его эффективности:

Уменьшение размеров ракового очага — 1/3 часть пациентов.
Прекращение прогрессии опухоли — 23-я неделя введения средства.
Общая выживаемость — 65 недель.

Еще одно достоинство «Абраксана» — это отсутствие такого опасного последствия приема доцетаксела, как нейтропения четвертой степени. Так называется отсутствие в иммунной системе необходимого количества нейтрофилов — лейкоцитов, призванных защищать организм от инфекций. Без них легко может развиться сепсис, оттого лечение с помощью доцетаксела всегда совмещается со приемом средства-стимулятора выработки нейтрофилов. А это дополнительно ухудшает переносимость таксанов в химиотерапии, а также увеличивает затраты пациента на лечение.

Давайте теперь в отдельности разберем современные нам препараты на основе паклитаксела и доцетаксела.

Инструкция к таксану в химиотерапии определяет его как цитостатический препарат, что отпускается строго по рецепту врача.

Торговые названия средства следующие:

«Абитаксел».
«Ютаксан».
«Паклитаксел-Тева».
«Митотакс».
«Паксен».
«Таксакад».
«Синдаксел».
«Таксол».
«Интаксел».
«Паклитаксел-ЛЭНС».
«Паклитаксел-Эбеве» и проч.

Принцип таксана в химиотерапии — влияние на процесс деления раковой клетки. Паклитаксел подавляет нормальный процесс реорганизации динамической сети микротрубочек — специальных внутриклеточных белковых структур, которые входят в состав цитоскелета. А он весьма важен на этапе митоза (непрямого клеточного деления) и интерфазы цитоцикла.

Еще одно свойство элемента: паклитаксел индуцирует образование «связок» (аномальных скоплений данных микротрубочек) на продолжении всего клеточного цикла. Это вызывает образование их множественных «звезд» во время митоза.

По отзывам о препарате можно судить о его высокой эффективности при излечении данных заболеваний:

Саркома Капоши (злокачественные опухоли дермы, кожи; патология открыта венгерским дерматологом Морицем Капоши, впоследствии названа в честь исследователя). Терапия 2-й линии опухоли, развивающейся у больных СПИД.
Рак молочной железы. Химиотерапия таксанами при данном заболевании – это адъювантное лечение больных с метастазами в лимфоузлах, развившихся после комплексной стандартной терапии. Сюда же относится лечение 1-й линии рака метастатического, что развивается после адъювантной терапии с препаратами антрациклиновой группы. Третье показание — это терапия 2 линии, что показана после комбинированного химиолечения с применением противоопухолевых лекарств, относящихся к антрациклиновому ряду.
Немелкоклеточная опухоль легких. Это терапия первой линии двух видов — комбинированная с цисплатином и монолечение больных, в отношении которых не требуется лучевая терапия, хирургическое вмешательство.
Рак яичников. Первый вид лечения — терапия 1-й линии в совокупности с цисплатином в отношении больных с остаточной опухолью, распространенными метастазами после исходной лапаротомии. Второй вид лечения — терапия 2-й линии у пациентов с распространенной метастазирующей опухолью яичников после проведения стандартных процедур, которые не привели к положительному исходу.

Далее мы поговорим о переносимости таксанов в химиотерапии, побочных эффектах. Сейчас важно перечислить противопоказания к введению паклитаксела:

Беременность.
Период лактации — грудного вскармливания.
Выраженная нейтропения у пациента с диагностируемой солидной опухолью (менее 1500/мкл).
Исходное или подтвержденное во время проведения лечения содержание в крови нейтрофилов менее 1000/мкл у больных СПИД с саркомой Капоши.
Повышенная индивидуальная чувствительность к паклитакселу, прочим компонентам лекарства (в особенности, к касторовому маслу).

Насколько благоприятно переносимы современные препараты с содержанием паклитаксела? По отзывам о химиотерапии таксанами можно судить о следующих побочных проявлениях:

Дерматические реакции. Практически все пациенты отмечают алопецию. Возможен зуд, макуло-папулезная сыпь, эритема, болезненные ощущения, отек тканей, целлюлиты.
Реакции со стороны дыхательной системы весьма редки. К ним относится легочный фиброз, пневмония интерстициальная, лучевой пневмонит, эмболия артерии легочной.
Со стороны мочевыделительного тракта у больных саркомой Капоши может диагностироваться нефротоксичность третьей или четвертой степени тяжести.
Костно-мышечная система может отреагировать миалгией и артралгией. Как правило, подобные симптомы проходят самостоятельно через несколько дней введения препарата.
Пищеварительная система чаще всего реагирует рвотой, тошнотой, мукозитом, диареей. Возможны также перфорация и тромбоз брыжеечной артерии, кишечная острая непроходимость, повышение ЩФ и АСТ.
ЦНС и периферическая нервная система может отреагировать парестезией. Единичные случаи — тяжелая невропатия, нарушение зрения, энцефалопатия, атаксия.
Сосудистая, сердечная система реагирует артериальной гипотензией/гипертензией, изменениями на ЭКГ, баррикардией, тромбофлебитом, тромбозом сосудов рук.
Кроветворная система отвечает на воздействие препарата нейтропенией, анемией, инфекционными осложнениями.
Аллергия — побочное явление при химиотерапии таксанами. Это одышка, сыпь, тахикардия, артериальная гипотензия или гипертензия, гиперемия. Отдельные случаи — отек Квинке, боли в спине, озноб, генерализованный вид крапивницы.

Мы разобрали переносимость, побочные эффекты таксанов в химиотерапии — паклитакселов. Перейдем теперь к следующему виду препарата.

Доцетаксел определяется как полусинтетический цитостатический лекарственный препарат растительного происхождения, относящийся к группе таксанов. Получен методом химического синтеза из натурального сырья — иголок европейского тиса.

Дозировку, периодичность приема препарата, образ жизни, питание при химиотерапии с таксанами назначает только лечащий врач. Лекарство отпускается из аптек только по его рецепту.

Торговые названия доцетаксела следующие:

Доцетаксел будет способствовать накоплению тубулина в микротрубочках пораженной клетки, препятствовать их распаду. Это мешает прохождению фазы митоза клетки, межфазных процессах ее развития.

Доцетаксел в высоких концентрациях долго сохраняется в клетках. Кроме того, он достаточно активен в отношении живых частиц, продуцирующих р-гликопротеин. У препарата широкий спектр активности в отношении перевиваемых раковых человеческих клеток.

Показания к использованию данного таксана в лечении онкобольного следующие:

Раковая опухоль предстательной железы — гормонорезистентная, метастатическая.
Опухоли головы, шеи (плоскоклеточные, злокачественные, метастазирующие) — при неэффективности предшествующей терапии.
Терапия 2-й линии при раке яичников — при безрезультатности лечения 1-й линии.
Рак легких — немелкоклеточный метастатический или распространенный местно, неоперабельный. Доцетаксел назначается при комбинированной терапии 1-й
Рак с метастазами молочной железы — с трастузумабом, экспрессией опухолевой, при отсутствии этапа предшествующего химиолечения.
Рак молочной железы — метастатический и распространенный местно.
Адъювантное лечение при операбельном раке молочной железы — при поражении лимфатических регионарных узлов.

Противопоказания к лечению с помощью доцетаксела следующие:

Беременность.
Этап лактации.
Нарушение функций печени. Индивидуальная непереносимость пациентом доцетаксела или иных компонентов лекарства.
Число нейтрофилов в крови менее 1500/мкл.

Теперь перейдем к переносимости таксана в химиотерапии, побочным явлениям введения.

Отзывы пациентов, клинические исследования показывают следующий негативный эффект от введения доцетаксела:

Система кроветворения реагирует обратимой нейтропенией, которая может сопровождаться анемией, лихорадкой.
Говоря о побочных эффектах, переносимости таксанов в химиотерапии, нельзя не отметить обширный ряд аллергических реакций на доцетаксел: одышка, зуд, чувство стеснения в груди, озноб, лекарственная лихорадка. Как правило, это ощущается в первые минуты введения лекарства. Реже — эритема, генерализованная сыпь, бронхоспазм, гипотония артериальная.
Самая распространенная дерматологическая реакция — выпадение волос (алопеция). Реже — сыпь с отеком, зудом, эритема кожи, нарушение нормальной пигментации.
Пищеварительная система может отреагировать поносом, анорексией, рвотой, тошнотой, стоматитом, запорами, нарушением вкусовых ощущений, эзофагитом, болями в области эпигастрия.
Печень в некоторых случаях отвечает на введение препарата повышением активности АСТ, ЩФ, АЛТ, повышением уровня билирубина в крови пациента.
Сердечная, сосудистая система может быть поражена в форме сердечной недостаточности, стенокардии, тахикардии, артериальной гипертензии или гипотензии.
Нервная система реагирует гиперестезиями, дизестезиями, болевыми ощущениями, чувством жжения, общей слабостью.
Прочие реакции — воспаление, отек век, местные кровоизлияния, флебиты, асциты, увеличение массы тела, перикардиальный или плевральный выпад, слезотечения, конъюнктивит, одышка, астения, мышечная слабость, сепсис, локальные или генерализованные боли.

Лечение с помощью таксанов, полученных из растительного сырья – один из методов химиотерапии при борьбе с раковой опухолью. Однако и сегодня он чреват разнообразными побочными эффектами.

источник

Химиотерапия – это очень эффективный метод лечения опухолей, с помощью ядов или токсинов. Яд или токсин при этом называется химиопрепаратом, или химиотерапевтическим агентом.

Химиотерапия – это весьма эффективный метод лечения раковых опухолей, так как химиопрепараты воздействуют на быстроделящиеся клетки.

Таксаны – мощные химиопрепараты, которые оказывают воздействие на способность раковых клеток самовосстанавливаться и размножаться.

В январе 2005 года FDA одобрило применение нового препарата группы таксанов – абраксана – для лечения распространенных форм рака молочной железы.

Данный препарат одобрен в качестве препарата второй линии, когда традиционные средства перестают действовать. Паклитаксел принадлежит группе таксанов. Однако, у таксанов отмечаются также и серьезные побочные эффекты, такие как нейтропения (снижение в крови количества белых кровяных телец), утомляемость и инфекционные процессы. Они также вызывают чрезмерное раздражение кожи, что может затруднять их применение.

Oсновные моменты, касающиеся абраксана:

Абраксан считается препаратом второй линии, то есть когда другие препараты неэффективны.

Абраксан не вызывает аллергические реакции, поэтому перед его введением нет необходимости в стероидах.

К основным побочным эффектам абраксана относятся: нейтропения, нейропатия, утомляемость и инфекционные осложнения.

Клиническое исследование — сочетание таксотера со стандартной химиотерапией способно снизить риск рецидива рака

До того, как FDA одобрило применение таксотера, его использование в сочетании со стандартной химиотерапией было изучено в нескольких исследованиях у женщин с раком молочной железы при поражении лимфоузлов.

Целью исследования было выяснить:

Улучшает ли сочетание таксотера и ФЭЦ исход у пациенток с раком молочной железы?

Дает ли сочетание таксотера и ФЭЦ дополнительные преимущества женщинам любого возраста?

В данном исследовании показано, как таксотер в сочетании с ФЭЦ (фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) может снизить риск рецидива рака у женщин при поражении лимфоузлов. Химиотерапия при этом проводилась после операции.

Исследование проводилось французскими учеными. В исследовании приняли участие 1999 пациенток с раком молочной железы, при этом у всех было поражение лимфоузлов.

Половина пациенток получала химиотерапию в режиме 6 циклов ФЭЦ, другая половина 3 месяца получала ФЭЦ и затем три месяца таксотер.

В зависимости от конкретной ситуации пациентки получали и другое лечение. Тем пациенткам, которые перенесли лампэктомию, в течение 4 недель получали лучевую терапию. При гормонально-зависимой опухоли пациентки в течение пяти лет получали тамоксифен.

Через пять лет исследователи сравнили эти группы по следующим параметрам:

число пациенток которые выжили без образования рецидива (безрецидивный период);

общее число выживших пациенток.

Исследователи выяснили, что общая выживаемость при таком сочетании увеличивалась на 5%.

Ученые заметили и различие в побочных эффектах: среди тех, кто получали только ФЭЦ, негативные эффекты со стороны сердца были в 13% случаев, а среди тех, кто получал сочетанное лечение ФЭЦ и таксотером – в 4%.

В ходе исследования ученые пришли к выводу, что сочетание таксотера с химиотерапией ФЭЦ позволяет снизить риск рецидива рака и улучшить общую выживаемость. Выраженность побочных эффектов со стороны сердечной деятельности была меньше.

Эффективность абраксана по сравнению с таксотером при лечении распространенного рака груди

Многие годы потребовались для того, чтобы разработать относительно безопасную форму паклитаксела. Для того, чтобы паклитаксел попал в кровь, он должен вначале раствориться. Однако он не растворяется в воде.

В препаратах таксол и таксотеp их активное вещество растворялось в кремафоре – производном касторового масла. Однако это вещество делает препарат токсичным и плохо переносится пациентками. Поэтому, чтобы избежать развития аллергических реакций на этот препарат, больные были вынуждены принимать до него стероидные препараты.

В отличие от предыдущих форм паклитеаксела, у абраксана несколько иная формула, которая позволяет ему растворяться в воде. Вместо кремафора в его структуру включен альбумин – естественный белок человека. Вследствие этого нет необходимости применять стероидные препараты до введения абраксана, так как на его компоненты аллергия не развивается. Это позволяет ввести абраксан всего за полчаса, по сравнению с тремя часами, необходимыми для введения таксола.

В третьей фазе исследований абраксан сравнивался с таксолом у 454 пациенток.

Исследователи изучали эффективность этих препаратов и их побочное действие. Выживаемость при этом не учитывалась.

Все пациентки случайным образом были разделены на две группы

В одной группе пациентки получали 260 мг абраксана в течение 30 минут каждые три недели.

В другой группе пациентки получали 175 мг таксола в течение трех часов каждые три недели. Кроме того, они получали стероидные препараты до введения таксола.

Все пациентки характеризовались следующими параметрами:

Возраст женщин был от 33 до 74 лет, большинство при этом были старше 52 лет.

У всех пациенток были метастазы рака.

Примерно у 40% пациенток отмечались метастазы рака в печени.

У 33% пациенток отмечались метастазы рака в костной ткани либо в легких.

60% пациенток в каждой группе прошли курс лечения до исследования. это означает, что некоторые пациентки изначально получали абраксан или таксол по поводу метастазов рака.

около 50% пациенток проходили курс лечения антрациклиновыми химиопрепаратами – другой эффективной группой препаратов.

Результаты исследований женщин, получавших абраксан, показали:

Значительное уменьшение размеров опухоли: 33% пациенток по сравнению с 19% пациенток, получавших таксол.

Длительный срок (21,9 недель) остановки прогрессирования заболевания по сравнению с 16,1 недели у пациенток, получавших таксол. Меньшее число случаев снижения количества лейкоцитов в крови (34% по сравнению с 53% у тех, кто получал таксол).

Большее число случаев периферической нейропатии (боли в кистях и стопах): у пациенток, получавших абракасан это наблюдалось в 24 случаях, а у тех, кто получал таксол – в 5. При прекращении приема абраксана этот эффект постепенно проходил. При этом лечение абраксаном продолжалось, но уже в низких дозах (220 мг).

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Таксотер (доцетаксел) – цитостатик с широким спектром противоопухолевого действия из класса таксанов. Препарат синтезирован в исследовательской лаборатории компании Рон–Пуленк–Рорер на базе малоактивного алкалоида диацетилбаккатина, выделенного из игл европейского тиса (Taxus baccata). Таксотер вошел в широкую клиническую практику в 90–е годы XX века. На рисунке 1 представлена структурная формула Таксотера.

Точкой приложения или молекулярной мишенью для таксанов является белок тубулин, участвующий в создании микротрубочек, которые играют важную роль в построении клеточного скелета, передаче трансмембранных сигналов и процессе митоза. Таксаны, в отличие от винкаалкалоидов (винкристин, винбластин) и винорельбина, блокируют процесс деполимеризации тубулина, что ведет к образованию функционально дефектных микротрубочек. Эти изменения носят необратимый характер, таким образом нарушается процесс деления клеток в G2M фазе клеточного цикла [1,2,3].
В последние годы показано участие Таксотера в процессе апоптоза – естественной гибели опухолевых клеток. Кроме того, препарат оказывает сдерживающее воздействие на процесс миграции эндотелиальных клеток, т.е. обладает антиангиогенным действием [4].
В предклинических исследованиях была показана высокая активность Таксотера на перевиваемых опухолях животных – штаммах рака яичников, молочной железы, легкого и т.д. [5,6].
Таксотер метаболизируется в основном в печени, 75% его выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10% [7]. В этой связи назначение его при печеночной недостаточности может быть опасным.
Реакции гиперчувствительности на Таксотер в отличие от паклитаксела редки. Однако премедикация и постмедикация дексаметазоном признана обязательной [8].
Наиболее частым осложнением Таксотера является угнетение костного мозга, в основном за счет гранулоцитарного роста. Обычно нейтропения возникает на 7–8 дни, а к 15–20 дням показатели восстанавливаются. Значительно реже возникают анемия и тромбоцитопения [9].
Другими осложнениями Таксотера могут быть мукозиты, ладонно–подошвенный синдром – десквамация эпителия на ладонях и стопах [10]. К редким осложнениям относятся тошнота и рвота, повреждение ногтей.
Нейротоксичность Таксотера выражена незначительно и встречается менее, чем у трети больных [11].
Специфическим осложнением Таксотера является кумулятивный синдром задержки жидкости, который может возникнуть при суммарной дозе препарата более 400 мг/м2. Клинически синдром проявляется прибавкой веса, появлением отеков, возможны плевриты, асциты, перикардит. В основе этого осложнения лежит нарушение проницаемости капилляров. Профилактический прием стероидных гормонов может предотвратить его возникновение [12].
Многочисленные клинические исследования, проведенные в 90–е годы XX века, продемонстрировали высокую эффективность Таксотера при широком спектре злокачественных опухолей эпителиальной природы и позволили ему занять важное место в современной химиотерапии.
В первую очередь с внедрением Таксотера в клиническую практику связан прогресс в лечении рака молочной железы. На его основе создано множество лекарственных комбинаций.
В ряде клинических исследований [13,14,15] была продемонстрирована высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации Таксотера с доксорубицином в лечении диссеминированного рака молочной железы. Предпосылками для создания этой комбинации явились: наибольшая эффективность каждого из препаратов в монотерпии, отсутствие перекрестной резистентности, различные механизмы их действия и профиль токсичности (за исключением миелосупрессии), а также отсутствие фармакокинетического взаимодействия в отличие, например, от комбинации паклитаксела с доксорубицином [16].
Исследования III фазы показали, что комбинация доксорубицина 50 мг/м2 и доцетаксела 75 мг/м2 значительно эффективнее комбинации доксорубицина с циклофосфамидом, особенно у больных с метастазами в печень, легкие или полиорганными поражениями, при этом нет усиления кардиотоксичности [17].
В последние годы активно изучается эффективность комбинации Таксотера с транстузамабом у больных Her–2/neu положительными опухолями молочной железы. В рандомизированном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2005 г., было показано, что комбинация Таксотера с транстузамабом превосходит монотерапию Таксотером по общему эффекту (61% против 34%); по медиане общей выживаемости (31,2 и 22,7 месяцев); времени до прогрессирования (11,7 мес. и 6,1 мес.), а также длительности эффекта (11,7 и 5,7 месяцев) [18].
В мультицентровом исследовании II фазы, проведенном в Японии, при Her2/neu 3+ раке молочной железы различных стадий, комбинация Таксотера с транстузамабом была оценена в предоперационном (неоадъювантном) лечении. Достигнут высокий уровень полных патологоанатомических регрессий (pCR) – 21% при общей клинической эффективности лечения – 90% [19].
Еще в 2002 г. были опубликованы предварительные данные о преимуществах комбинации ТАС (Таксотер + доксорубицин + 5–фторурацил) по сравнению со стандартным режимом FAC в адъювантном лечении рака молочной железы у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы (N+) [20]. Более поздний анализ проведенных исследований подтвердил тот факт, что комбинация ТАС достоверно улучшает результаты адъювантного лечения по сравнению с FAC, снижая риск прогрессирования болезни на 28%, а риск смерти на 30% у больных с N+ [21,22].
В нашей работе представлены собственные результаты использования комбинации Таксотера с антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином) в рутинной практике.
В исследование включены 62 пациента с распространенным раком молочной железы в возрасте от 37 до 69 лет (медиана – 51 год), общее состояние по ECOG 0–2.
В таблице 1 представлена характеристика больных в зависимости от предшествующего лечения, числа пораженных органов и локализации метастазов.
Как видно из таблицы, ранее радикально прооперировано 79% пациенток (49/62), неоадъювантную и адъювантную химиотерапию получали 4,8% (3/62), только адъювантную химиотерапию – 58,1% (36/62), лучевую терапию (адъювантную и лечебную) – 61,3% (38/62), гормонотерапию (адъювантную и лечебную) – 51,6% (32/62).
Первичная опухоль не была удалена у 21% (13/62) больных, местный рецидив выявлен у 6,5% (4/62), метастазы в лимфоузлы (периферические, средостения, забрюшинные, лимфангоит) – у 48,4% (30/62), метастазы в кожу и мягкие ткани – у 19,4% (12/62), в кости – у 33,9% (21/62), печень – у 33,9% (21/62), легкие – у 32,3% (20/62), плеврит – у 22,6% (14/62), метастазы в яичники – у 6,5% (4/62), по брюшине – у 1,6% (1/62), надпочечники – у 1,6% (1/62), асцит – у 3,2% (2/62) и перикардит – у 3,2% (2/62) больных.
Всего было выявлено поражение от 1 до 5 различных органов и систем (в среднем – 2,24; медиана – 2). Один очаг диагностирован у 32,3% пациенток (20/62), 2 очага – у 29,0% (18/62), 3 очага – у 25,8% (16/62), 4 очага – у 8,1% (5/62) и 5 очагов – у 4,8% (3/62).
Таким образом, химиотерапия комбинацией Таксотера с антрациклинами проводилась весьма тяжелому контингенту больных, а подавляющее их большинство (67,7% – 40/62) имело поражение 2 и более органов и систем.
Всего 62 больным раком молочной железы проведено 343 цикла химиотерапии (от 1 до 14, в среднем – 5,5). Использованы следующие режимы лечения:
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + фарморубицин 75 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– интервалы между курсами 3–4 недели.
В качестве первой линии лечения комбинация Таксотера с антрациклинами использована только у 29,0% пациенток (18/62). В большинстве случаев (56,5% – 35/62) лечение проводилось в качестве второй линии, в 12,9% (8/62) – в качестве третьей и в 1,6% случаев (1/62) – в качестве четвертой линии лечения. Ранее эти пациентки получали стандартные режимы FAC, FEC, CAF, VCMF, VFAC, MMM и монохимиотерапию навельбином или таксолом.
Оценка эффективности лечения осуществлялась соответственно критериям ВОЗ для измеряемых очагов и по рекомендациям ECOG для неизмеряемых, но оцениваемых очагов.
Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации побочных явлений согласно критериям ВОЗ.
Результаты
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами у больных распространенным РМЖ представлены в таблице 2. Полная регрессия опухолевых очагов была достигнута у 19,4% (12/62) пациенток, частичная регрессия – у 40,3% (25/62). Стабилизация процесса наблюдалась в 27,4% (17/62) случаев, включая 14,5% (9/62) «минимальных» регрессий опухоли, прогрессирование – в 12,9% (8/62). Таким образом, общий объективный эффект был получен в 59,7% (37/62) наблюдений, а контроль роста опухоли, включающий как регрессии, так и стабилизацию, достигал 87,1% (54/62).
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами в зависимости от линии лечения представлены в таблице 3.
Полные регрессии наблюдались только при первой и второй линии терапии, причем при первой линии частота их была достоверно выше (50,0% и 8,6% соответственно, р

источник

Мы рассмотрели доказательства о влиянии таксан-содержащих режимов химиотерапии у женщин с метастатическим раком молочной железы. Это обновление Кокрейновского обзора, впервые опубликованного в 2003 году.

Лечение женщин с метастатическим раком молочной железы (то есть, рак, который распространился за пределы молочной железы), как правило, включает в себя химиотерапию, назначаемую в попытке уменьшить или замедлить рост рака. Химиотерапия может включать один препарат или комбинацию препаратов. Паклитаксел и доцетаксел являются химиотерапевтическими препаратами, известными как таксаны. Таксаны могут ингибировать раковые клетки, предотвращая их деление и размножение. Их побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю волос, а также аллергические реакции, которые можно уменьшить с помощью премедикации. Мы планировали изучить, улучшает или нет таксан- содержащая химиотерапия выживаемость и увеличивает ли время до прогрессирования заболевания у женщин с метастатическим раком молочной железы.

Доказательства актуальны по февраль 2013 года. Мы включили 28 исследований, которые в целом рандомизировали 6871 женщин. Женщины были распределены в группы так, чтобы получить либо таксан-содержащий режим химиотерапии (либо только таксан, либо в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами), либо режим химиотерапии без таксана. Режимы как таксан-содержащей химиотерапии, так и терапии без таксанов варьировали в исследованиях. Примерно в половине из этих исследований использовали паклитаксел, а в другой половине использовали доцетаксел, и в большинстве случаев, таксаны вводили каждые три недели. Из 28 исследований, 20 исследований включали женщин, которые получили таксаны в качестве первого лечения после постановки диагноза метастатического рака молочной железы, а в 21 исследование были включены женщины, которых ранее не лечили антрациклинами по поводу метастатического процесса. В этих исследованиях, сообщивших о медиане длительности наблюдения, медиана колебалось от 9 до 69 месяцев.

Этот обзор показал, что режимы химиотерапии, включающие таксаны, улучшали выживаемость и снижали прогрессирование метастатического рака молочной железы. Если ограничить эти анализы теми исследованиями, в которых женщины получали таксаны в качестве первого лечения после постановки диагноза метастатического рака молочной железы, польза в отношении выживаемости сохранялась. Также оказалось, что таксаны способствовали сокращению размеров опухоли больше, чем режимы химиотерапии без таксанов. Однако, были различия в побочных эффектах. Риск развития нейротоксичности (покалывание в кистях рук и стопах) увеличился при использовании таксанов по сравнению с режимами химиотерапии без таксанов. Выпадение волос, также, как оказалось, было более вероятным при использовании режимов, содержащих таксаны, чем без них. Однако, при использовании таксанов было меньше тошноты / рвоты. Не было разницы в темпах развития лейкопении (низкий уровень белых кровяных клеток) или частоте смертей, связанных с лечением, между режимами химиотерапии с таксанами и без них. Из исследований, которые сообщили о качестве жизни, не наблюдалось каких-либо различий (в целом или по шкалам) в качестве жизни между двумя группами.

Мы расценили, что 19 из 28 исследований имели в целом низкий риск смещения. Однако, в некоторых исследованиях не сообщили подробности о сокрытии вида лекарственного лечения и о методах оценки исходов для тех из них, которые с наибольшей вероятностью были подвержены риску смещения (например, скорость/частота ответа опухоли). Степень различий, наблюдаемая во включенных исследованиях, вероятно, отражает различную эффективность без-таксановых режимов химиотерапии, использованных в этих исследованиях, и указывает на то, что таксан-содержащие режимы химиотерапии являются более эффективными, чем некоторые, но не все, без-таксановые режимы.

источник

Избавление от касторового растворителя. Он не только добавлял новые побочные эффекты, но и мешал введению активного вещества в клетку. Поэтому паклитаксел циркулировал по кровотоку только в «объятьях» кремофора.
Производители задумывались и над уменьшением молекулы самого активного вещества. Ведь чем она миниатюрнее, тем легче ей проникнуть в клетку.
Для молекулы паклитаксела требовался скорый «транспорт». Им мог быть только белок человека.

Новый препарат был назван «Абраксаном». Вот некоторые клинические показатели его эффективности:

Уменьшение размеров ракового очага — 1/3 часть пациентов.
Прекращение прогрессии опухоли — 23-я неделя введения средства.
Общая выживаемость — 65 недель.

Давайте теперь в отдельности разберем современные нам препараты на основе паклитаксела и доцетаксела.

Торговые названия средства следующие:

«Абитаксел».
«Ютаксан».
«Паклитаксел-Тева».
«Митотакс».
«Паксен».
«Таксакад».
«Синдаксел».
«Таксол».
«Интаксел».
«Паклитаксел-ЛЭНС».
«Паклитаксел-Эбеве» и проч.

По отзывам о препарате можно судить о его высокой эффективности при излечении данных заболеваний:

Саркома Капоши (злокачественные опухоли дермы, кожи; патология открыта венгерским дерматологом Морицем Капоши, впоследствии названа в честь исследователя). Терапия 2-й линии опухоли, развивающейся у больных СПИД.
Рак молочной железы. Химиотерапия таксанами при данном заболевании – это адъювантное лечение больных с метастазами в лимфоузлах, развившихся после комплексной стандартной терапии. Сюда же относится лечение 1-й линии рака метастатического, что развивается после адъювантной терапии с препаратами антрациклиновой группы. Третье показание — это терапия 2 линии, что показана после комбинированного химиолечения с применением противоопухолевых лекарств, относящихся к антрациклиновому ряду.
Немелкоклеточная опухоль легких. Это терапия первой линии двух видов — комбинированная с цисплатином и монолечение больных, в отношении которых не требуется лучевая терапия, хирургическое вмешательство.
Рак яичников. Первый вид лечения — терапия 1-й линии в совокупности с цисплатином в отношении больных с остаточной опухолью, распространенными метастазами после исходной лапаротомии. Второй вид лечения — терапия 2-й линии у пациентов с распространенной метастазирующей опухолью яичников после проведения стандартных процедур, которые не привели к положительному исходу.

Беременность.
Период лактации — грудного вскармливания.
Выраженная нейтропения у пациента с диагностируемой солидной опухолью (менее 1500/мкл).
Исходное или подтвержденное во время проведения лечения содержание в крови нейтрофилов менее 1000/мкл у больных СПИД с саркомой Капоши.
Повышенная индивидуальная чувствительность к паклитакселу, прочим компонентам лекарства (в особенности, к касторовому маслу).

Дерматические реакции. Практически все пациенты отмечают алопецию. Возможен зуд, макуло-папулезная сыпь, эритема, болезненные ощущения, отек тканей, целлюлиты.
Реакции со стороны дыхательной системы весьма редки. К ним относится легочный фиброз, пневмония интерстициальная, лучевой пневмонит, эмболия артерии легочной.
Со стороны мочевыделительного тракта у больных саркомой Капоши может диагностироваться нефротоксичность третьей или четвертой степени тяжести.
Костно-мышечная система может отреагировать миалгией и артралгией. Как правило, подобные симптомы проходят самостоятельно через несколько дней введения препарата.
Пищеварительная система чаще всего реагирует рвотой, тошнотой, мукозитом, диареей. Возможны также перфорация и тромбоз брыжеечной артерии, кишечная острая непроходимость, повышение ЩФ и АСТ.
ЦНС и периферическая нервная система может отреагировать парестезией. Единичные случаи — тяжелая невропатия, нарушение зрения, энцефалопатия, атаксия.
Сосудистая, сердечная система реагирует артериальной гипотензией/гипертензией, изменениями на ЭКГ, баррикардией, тромбофлебитом, тромбозом сосудов рук.
Кроветворная система отвечает на воздействие препарата нейтропенией, анемией, инфекционными осложнениями.
Аллергия — побочное явление при химиотерапии таксанами. Это одышка, сыпь, тахикардия, артериальная гипотензия или гипертензия, гиперемия. Отдельные случаи — отек Квинке, боли в спине, озноб, генерализованный вид крапивницы.

Торговые названия доцетаксела следующие:

Показания к использованию данного таксана в лечении онкобольного следующие:

Раковая опухоль предстательной железы — гормонорезистентная, метастатическая.
Опухоли головы, шеи (плоскоклеточные, злокачественные, метастазирующие) — при неэффективности предшествующей терапии.
Терапия 2-й линии при раке яичников — при безрезультатности лечения 1-й линии.
Рак легких — немелкоклеточный метастатический или распространенный местно, неоперабельный. Доцетаксел назначается при комбинированной терапии 1-й
Рак с метастазами молочной железы — с трастузумабом, экспрессией опухолевой, при отсутствии этапа предшествующего химиолечения.
Рак молочной железы — метастатический и распространенный местно.
Адъювантное лечение при операбельном раке молочной железы — при поражении лимфатических регионарных узлов.

Противопоказания к лечению с помощью доцетаксела следующие:

Беременность.
Этап лактации.
Нарушение функций печени. Индивидуальная непереносимость пациентом доцетаксела или иных компонентов лекарства.
Число нейтрофилов в крови менее 1500/мкл.

Теперь перейдем к переносимости таксана в химиотерапии, побочным явлениям введения.

Система кроветворения реагирует обратимой нейтропенией, которая может сопровождаться анемией, лихорадкой.
Говоря о побочных эффектах, переносимости таксанов в химиотерапии, нельзя не отметить обширный ряд аллергических реакций на доцетаксел: одышка, зуд, чувство стеснения в груди, озноб, лекарственная лихорадка. Как правило, это ощущается в первые минуты введения лекарства. Реже — эритема, генерализованная сыпь, бронхоспазм, гипотония артериальная.
Самая распространенная дерматологическая реакция — выпадение волос (алопеция). Реже — сыпь с отеком, зудом, эритема кожи, нарушение нормальной пигментации.
Пищеварительная система может отреагировать поносом, анорексией, рвотой, тошнотой, стоматитом, запорами, нарушением вкусовых ощущений, эзофагитом, болями в области эпигастрия.
Печень в некоторых случаях отвечает на введение препарата повышением активности АСТ, ЩФ, АЛТ, повышением уровня билирубина в крови пациента.
Сердечная, сосудистая система может быть поражена в форме сердечной недостаточности, стенокардии, тахикардии, артериальной гипертензии или гипотензии.
Нервная система реагирует гиперестезиями, дизестезиями, болевыми ощущениями, чувством жжения, общей слабостью.
Прочие реакции — воспаление, отек век, местные кровоизлияния, флебиты, асциты, увеличение массы тела, перикардиальный или плевральный выпад, слезотечения, конъюнктивит, одышка, астения, мышечная слабость, сепсис, локальные или генерализованные боли.

источник

А.Ф.Урманчеева
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования;
НИИ онкологии им. проф. И.И.Петрова, Санкт-Петербург

За последние десятилетия в мире накоплен значительный опыт терапии рака яичников, базирующийся на результатах многоцентровых рандомизированных исследований и метанализе достаточно репрезентативных групп больных, позволяющий в настоящее время пересмотреть установившиеся в практике стандарты лечения рака яичников.

После широкого внедрения почти 20 лет назад, с середины 1980-х годов, препаратов платины в лечение рака яичников следующим наиболее важным классом препаратов становятся таксаны (паклитаксел, доцетаксел), крупномасштабные клинические испытания которых были начаты в 1990-х годах.

Первоначально таксаны рассматривались как препараты II линии монохимиотерапии с высокой частотой объективного эффекта (до 20-30%, с продолжительностью от 3 до 6 мес) у больных с прогрессированием опухолевого процесса на фоне препаратов платины. Первые результаты Национального ракового института США по применению паклитаксела (таксол 135 мг/м 2 24 ч) у 1000 больных раком яичников, рефрактерных к платине, продемонстрировали общий ответ у 22%: у 4% — полные ремиссии и у 18% — частичные [I]. В Европейско-Канадском рандомизированном исследовании (407 больных) сравнивали высокую дозу (175 мг/м 2 ) и низкую дозу (135 мг/м 2 ) паклитаксела (таксола), а также длительность инфузии (3-часовой и 24-часовой). Общий ответ был несколько выше при 175 мг/м 2 (20%), чем при 135 мг/м 2 (15%), но без статистической достоверности, при этом эффективность 3-часового и 24-часового введения была одинаковой. Трехчасовая инфузия ассоциировалась с меньшей нейтропенией [2]. Результаты последующих исследований по применению паклитаксела (таксол) в монорежиме при рефракторном к платиновой терапии раке яичника представлены в табл. 1. Медиана выживаемости больных колебалась от 9,6 до 13,2 мес. Многоцентровое рандомизированное исследование (208 платинорефрактерных больных раком яичников) показало, что еженедельное введение гаксола 67 мг/м 2 идентично по эффекту 200 мг/м 2 каждые 3 нед (31% против 32%), но вызывает меньшее число нейтропений (19% против 43%), нейропатий (10% против 25%), алопеций (45% против 76%) и артралгий (5% против 7%) [З].

Следующим этапом было изучение таксанов в комбинированной химиотерапии I линии у больных диссеминированным раком яичников. К настоящему времени опубликованы результаты четырех рандомизированных исследований по применению паклитаксела (таксола) (GOG 111, OV-10, GOG-132, ICON3) [1, 4-6J. Дизайн и результаты этих исследований представлены в табл. 2. В американском исследовании GOG-111 388 больных раком яичников III, IV стадий i юсле оптимальных циторедуктивных операций получали б циклов цисплатин 75 мг/м 2 +циклофосфамид 750 мг/м 2 или паклитаксел (таксол) 135 мг/м 2 24 ч + цисплатин 75 мг/м 2 . В группе с паклитакселом (таксолом) были значительно выше общий ответ (73% против 60%) и частота полных клинических ремиссий (51% против 20%). Хотя частота патоморфологических полных ремиссий была одинаковой, по данным операций «second-look» (26% против 20%). Значительно длиннее были медианы без прогрессирования опухоли (18 мес против 13 мес) и общей выживаемости (38 мес против 24 мес), а 5-летияя выживаемость составила 27% против 16%. Побочные проявления при двух режимах химиотерапии были примерно одинаковы, но несколько выше была частота нейтропений при паклитакселе. Рассчитанный относительный риск прогрессии и смерти в группе паклитаксел (таксол) + цисплатин составил 0,6 в сравнении с цисплатин + цикло4зосфан, принятым за 1, Европейско-Канадское исследование OV-10, включавшее 680 пациенток, подтвердило результаты GOG-111 по показателям общего ответа, безрецидивной и общей выживаемости (5-летняя выживаемость составила 34% против 23%). Некоторое отличие второго исследования было н его дизайне. Доза паклитаксела (таксол) составляла 175 мг/м 2 3 ч, 9 циклов, и в исследование были включены больные ПЬ стадии после оптимальных циторедуктивных операций. Третье рандомизированное исследование (GOG-132) было направлено на оценку роли каждого агента в комбинированной химиотерапии паклитаксел (таксол) + цисплатин. Из 614 пациенток часть получала 6 циклов монотерапиии цисплатином 100 мг/м 2 , другая — 6 циклов монотерапии паклитакселом (таксолом) 200 мг/м 2 24 ч, третья — 6 циклов паклитаксел (таксол) 135 мг/м 2 24 ч с последующим введением цисплатина 75 мг/м 2 . По показателям общей выживаемости не было получено существенных различий (30, 26 и 26 мес соответственно), хотя в группе с паклитакселом отмечен более низкий общий ответ и более короткая медиана без прогрессирования опухолевого процесса. В 1999 г. были представлены результаты международного исследования ICON3, включавшего более 2000 пациенток. Сравнивали три режима химиотерапии: паклитаксел (таксол) 175 мг/м 2 3 ч + карбоплатин AUC 6 с монохимиотерапией карбоплатином AUC 6 и трехкомпонентной химиотерапией цисплатин 50 мг/м 2 + доксорубицин 50 мг/м 2 + циклофосфамид 500 мг/м 2 . Предварительные результаты данного многоцентрового исследования не показали существенных преимуществ таксанов в комбинированной химиотерапии по сравнению с двумя другими режимами, Медианы без прогрессии опухоли и общей выживаемости были примерно одинаковые в трех исследуемых группах (16,2-16,7 и 36-38 мес соответственно). Данное исследование продемонстрировало еще раз высокую эффективность препаратов платины как в комбинированном введении цисплатина с циклофосфаном и доксорубицином, так и в монорежимс препаратом П поколения платины карбоплатином. Хотя. необходимо упомянуть о критических замечаниях в адрес данного исследования в отношении объективности рандомизации и наличия того факта, что более 30% больных с прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии карбоплатином или CAP в дальнейшем получали паклитаксел (таксол).

Таблица 1. Эффективность паклитаксела при платинорефрактерном раке яичников
Автор

Общий ответ (%)

Активное внедрение таксола (паклитаксел) в комбинированную химиотерапию по результатам протоколов GOG 111 и OV-10 послужило основанием для проведения исследований по замещению цисплатина менее токсичным карбопланином. По результатам трех рандомизированных исследований (Dutch/Danish, GOG-158, AGO), в которых сопоставлялись режимы паклитаксел (таксол) + цисплатин и паклитаксел (таксол) + карбоплатин, предпочтение может быть отдано при равной эффективности режиму паклитаксел (таксол) + карбоплатин ввиду его меньшей токсичности (табл. 3) [7, 8].

Таблица 2. Результаты рандомизированных исследований по изучению роли таксанов в химиотерапии 1 линии у больных раком яичников (GOG 111, OV-10, GOG 132, ICON3)

Исследование

Число больных

Стадия

Режим химиотерапии (мг/м 2 )

Время до прогрессии (мес)

Медиана выживаемости (мес)

Пятилетняя выживаемость (%)

GOG 111

I-IV

CP (750/75)
ТР(135-24 ч/75)
CP (750/75)
ТР (175-200-3 ч/75)
P(100)
Т(200-24 ч)
ТР (135-24 ч/75)
CAP или Cb
TCb(175-3 ч/AUC6)

Общий ответ (%)

Optimal stage III

В настоящее время в США и странах Европы комбинированная химиотерапия таксол 175 мг/м 2 +карбоплатин AUC 5-7 признана стандартом в I линии терапии больных раком яичников.

Необходимо отметить, что все представленные результаты рандомизированных исследований по паклитакселу проводились с препаратом «Таксол»™ фирмы «Бристол-Майерс Сквибб» — первым его производителем из коры тихоокеанского тиса. В будущем запланированы и уже осуществляются международные клинические исследования по изучению паклитаксела (таксола) в комбинированной химиотерапии рака яичников, дизайн которых представлен в табл. 4.

Таблица З. Результаты комбинированной химиотерапии паклитаксел/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин при распространенном раке яичников (рандомизированные исследования Dutch/ Danish, AGO, GOG 158)
Исследование	Число больных	Стадия	Режим химиотерапии (мг/м 2 )	ТР (175-3 ч/75) ТСЬ(175-З ч/АЦС5) ТР(185-3 ч/75) TCb (185-3 ч/AUC5) ТР(135-24 ч/75) TCb (175-3 ч/AUC7,5)

GOG 157
GOG 175
SWOG
Италия
EORTC-GCG
EORTC-GCG
EORTC-GCG

Таблица 4. Планируемые и проводимые рандомизированные исследования по индукционной химиотерапии рака яичников паклитакселом
Исследовательская группа	Группы больных	Дизайн
Ранние стадии с высоким риском рецидива (II, IC, I GIII) Ранние стадии с высоким риском рецидива (II, IC, I GIII) Диссеминированный рак, после достижения полной ремиссии Диссеминированный рак, после достижения полной ремиссии Диссеминированный рак Диссеминированный рак III C-IV	TCb (175-3 ч/AUC7,5)·3TCb (175-3 ч/AUC7,5)·6 TCb (175-3 ч/AUC6)·3 Т (40)·24 нед Т·3 нед Т·12 нед Наблюдение Т · еженедельно TECb TCb ТорР·4+ТР·4 TCb·8 ТР·3-интервальная операция+ТР·3 Циторедуктивная операция+ТР·6

Доцетаксел (таксотер™) является вторым препаратом из группы таксанов и представляет собой полуеинтетичсский агент на основе баккатина, получаемого из биомассы игл европейского тиса. Эффективность доцетакссла во II линии химиотерапии платинорезистентных форм рака яичников (в 32%) послужило основанием для проведения многоцентрового рандомизированного исследования (SCOTROC) по изучению доцетаксела 75 мг/м 2 в сопоставлении с паклитакселом (таксолом) 175 мг/м 2 в комбинациях с карбоплатином AUC 5 в химиотерапии I линии у 1077 больных раком яичников. Предварительные данные продемонстрировали сходные результаты по лечебному эффекту (общий ответ 62 и 66%). Различия отмечены по побочным проявлениям. Комбинация доцетаксел + карбоплатин обладала большей миелотоксичностью (частота фебрильной нейтропении, потребовавшей госпитализации, составила 10% и 2% соответственно), но достоверно меньшей нейротоксичиостью (55% против 77%) [9]. Полученные первые предварительные результаты SCOTROC показали, что доцетаксел в дальнейшем может применяться в I линии химиотерапии рака яичников. Однако необходимо дождаться данных по общей выживаемости и времени до прогрессирования, сравнимых с уже имеющимися отдаленными результатами GOG-111 и OV-10 по применению паклитаксела (таксола).

Большой интерес вызывают препараты, которые в настоящее время пока отнесены ко II линии химиотерапии рака яичников: топотекан, гемцитабин, этопозид, винорельбин, иринотекан, эпирубицин, гексаметилмеламин, оксалиплатин. В настоящее время запланированы и осуществляются рандомизированные исследования по включению данных препаратов в комбинированную терапию диссеминированного рака яичников. Уже опубликованы обнадеживающие результаты II фазы некоторых клинических испытаний, по которые, как правило, бывают лучше более реалистичных результатов дальнейших многоцеитровых испытаний, проводимых в рамках III фазы.

Помимо расширения арсенала достаточно эффективных цитостатических препаратов в лечении рака яичников за последние годы изменилась стратегия в назначении химиотерапии при различной степени распространения опухолевого процесса.

Лечение ранних стадий рака яичников
Под ранними стадиями рака яичников (FIGO I-IIA) подразумевается распространение опухоли в пределах яичников, фаллопиевых труб, полости матки, а также возможно наличие асцита, но исключаются опухолевые сращения с другими структурами малого таза. Очень важным в уточнении стадии заболевания является адекватное хирургическое стадированис, которое включает нс только биопсию подозрительных на опухолевое поражение участков брюшины, но и биопсию парааортальных лимфатических узлов, что, к сожалению, не имеет широкого распространения в практике. Только у 20% больных раком яичников заболевание диагностируется на ранних стадиях. При анализе прогностических факторов пациентки, имеющие ранние стадии заболевания, могут быть разделены на две группы: а) с низким риском рецидива заболевания и б) с высоким риском. В группу низкого риска включены: IA и IB стадии, высокая и умеренная дифференцировка опухоли (G1 и G2), несветлоклеточный гистотип опухоли. К группе высокого риска отнесены: IIA стадия, 1С и опухоли низкой дифференцировки (G3), светлоклеточного гистотипа IA и IB стадии. Несколько последних, большей частью не рандомизированных исследований по изучению ранних стадий рака яичников с низким риском свидетельствуют о том, что при точном хирургическом стадировании в дальнейшем после операции больные не нуждаются в дополнительном лечении. У молодых пациенток не исключается возможность выполнения консервативных операций для сохранения фертил ыюсти. Пятилетняя выживаемость в этой группе пациенток превышает 90% [10].

В отношении больных раком яичников ранних стадий с неблагоприятными прогностическими факторами, когда риск рецидива составляет 30-40%, а смерти в течение первых 5 лет — 25-30%, вопрос решается в пользу назначения адъювантной химиотерапии.

По рекомендациям Европейского медицинского онкологического общества (ESMO, 2001, 2002) адъювантной химиотерапией выбора являются 6 циклов монохимиотерапии карбоплатином AUC 5-6 или в комбинации с таксолом (паклитакселом) [3, 11].

В настоящее время проводится рандомизированное исследование по определению оптимального числа циклов (3 или 6), а также завершаются два европейских исследования, целью которых является вопрос эффективности адъювантной химиотерапии у больных с высоким риском рецидива при ранних стадиях рака яичников, т.е. больные рандомизированы на получающих и не получающих химиотерапию после хирургического лечения. Предварительные результаты ACTION и ICON1 свидетельствуют в пользу назначения адъювантной химиотерапии при раннем раке яичников с высоким риском рецидива [12].

Лечение распространенных форм рака яичников
Стремление к выполнению оптимальных циторедуктивных операции (остаточная опухоль менее 1 см) — залог успеха дальнейшей химиоте рапии. Однако в связи с тем, что не всегда возможно выполнение такого рода операций, по результатам европейского рандомизированного исследования [13] обсуждается вопрос об осуществлении промежуточных операций после первичных субоптимальных циторедуктивных операций и 3 курсов химиотерапии. В группе пациенток, подвергавшихся промежуточным операциям, медиана выживаемости была на 6 мес больше, а общая выживаемость на 10% выше (56%).

Оптимальной химиотерапией является комбинированная платиновая химиотерапия (цисплатин или карбоплатин) в сочетании с таксолом (паклитакселом).

Рандомизированные исследования не показали преимуществ в увеличении числа циклов более 6. Однако у пациенток с частичной ремиссией или с сохраняющимися высокими уровнями СА-125 химиотерапия может быть продлена до 9 циклов (ESMO, 2001, 2002) [3,11]. По завершении лечения больные подлежат клиническому, ультразвуковому обследованию и определению СА-125 каждые 3 мес в течение первых 2 лет, каждые 4 мес на третьем году, далее каждые 6 мес до прогрессирования заболевания. Повышение СА-125 является доклиническим признаком рецидива, что может потребовать дополнительного обследования (компьютерной томографии).

Лечение рецидивов рака яичников
Несмотря на то что более 50% больных с расостраненным раком яичников достигают полной клинической ремиссии после современного комбинированного лечения, у большинства из них в течение первых 3 лет развивается рецидив. По времени развития рецидивов можно предположить, будет ли опухоль чувствительна к проводимой терапии. Рецидивы, развившиеся с интервалом более 6-12 мес после окончания химиотерапии I линии, рассматриваются как чувствительные к платиновой химиотерапии. В этих случаях рекомендуется возобновление предыдущей комбинированной платиновой химиотерапии или монотерапии таксолом (паклитакселом) или карбоплатином, а далее — назначение препаратов II линии (паклитаксел (таксол), доцетаксел, оксалиплатин, гемцитабин, этопозид, винорельбин, топотекан, иринотекан, эпирубицин гексаметилмеламин). Не исключается возможность повторных циторедуктивных операций при поздних (после 12 мес) локальных рецидивах. При ранних рецидивах (до 6 мес) или прогрессировании процесса на фоне первичного лечения терапией выбора являются цитостатики II линии, эффект которых оценивается после 2 циклов. Больные, рефрактерные к химиотерапии II линии, могут быть включены в клинические испытания (например, иммунотерапии).

Таким образом, несмотря на сохраняющуюся неблагоприятную ситуацию в диагностике рака яичников, за последние годы достигнуты значительные успехи в его лечении благодаря активной хирургической тактике и развитию более эффективной химиотерапии. На сегодняшний день оптимальными схемами эффективной химиотерапии рака яичников являются комбинации на основе платины и таксола (паклитаксел).

источник