Авастин 100 мг 4 мл

Концентрат для приготовления раствора для инфузий , прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

1 фл. (4 мл)
бевацизумаб	100 мг

Вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат — 240 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат — 23.2 мг, натрия гидрофосфат безводный — 4.8 мг, полисорбат 20 — 1.6 мг, вода д/и — до 4 мл.

4 мл — флаконы стеклянные (1) — пачки картонные.

Противоопухолевый препарат. Авастин ® (бевацизумаб) — гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) и нейтрализует его. Препарат Авастин ® ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата Авастин ® не изучался.

При введении животным препарата Авастин ® наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие.

У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата Авастин ® ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины.

Изучалась фармакокинетика препарата Авастин ® после в/в введения в различных дозах (0.1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью.

Распределение препарата Авастин ® характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (V с ) и длительным периодом полувыведения (T 1/2 ), что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

V с составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (V р ) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин V с на 20% больше, чем у женщин.

После однократного в/в введения 125 I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный T 1/2 .

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сут у женщин и 0.220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели T 1/2 для женщин составляет 18 дней, для мужчин – 20 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между V d и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. почки и печень не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Метастатический колоректальный рак:

в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ):

в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;
в монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины;
в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF;
в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Препарат Авастин ® вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя!

Препарат Авастин ® не предназначен для интравитреального введения.

Препарат Авастин ® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Необходимое количество препарата Авастин ® разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл.

Начальную дозу препарата вводят в/в в виде инфузии в течение 90 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение препаратом Авастин ® следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак

В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Рекомендуется проводить терапию препаратом Авастин ® до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Авастин ® , после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Авастин ® при условии изменения режима химиотерапии:

при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авастин ® : 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно;
при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Авастин ® : 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы

Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Препарат Авастин ® назначают дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин ® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;
15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ)

При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата Авастин ® возобновляют в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом — до 6 циклов. Далее введение препарата Авастин продолжают в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины

В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин ® продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авастин ® — 15 месяцев. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании:

— чувствительном к препаратам платины — 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата Авастин ® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

— резистентном к препаратам платины — 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при еженедельном режиме введения топотекана — т.е. в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином

15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели.

Режим дозирования у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлены.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению препарата

Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.

Препарат Авастин ® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от +2° до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора (в 0.9% растворе натрия хлорида) сохраняются в течение 48 ч при температуре от +2° до +30°С. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

Наиболее серьезные побочные реакции: перфорации ЖКТ, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

У пациентов, получавших препарат Авастин ® , наиболее часто наблюдались: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших препарат Авастин ® в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%- ® . При применении препарата Авастин ® в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином возможно повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто — анемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто — инсульт, синкопе, сонливость.

Со стороны органа зрения: очень часто — нарушение зрения, повышенное слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД; часто — хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение (в т.ч. легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и опухоли).

Со стороны дыхательной системы : очень часто — одышка, носовое кровотечение, ринит; часто — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто — перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника (в т.ч. обтурационная), боль в животе, гастроинтестинальные расстройства.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто — недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес и более (концентрация ФСГ≥30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека в сыворотке)).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — протеинурия; часто — инфекция мочевыводящих путей.

Местные реакции: очень часто — боли, в т.ч. в месте введения препарата.

Прочие: очень часто — астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации; часто — летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, присоединение вторичных инфекций, дегидратация.

Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение MHO.

Со стороны нервной системы: редко — синдром задней обратимой энцефалопатии; очень редко — гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота возникновения неизвестна — тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией.

Со стороны органов дыхания: часто — дисфония; частота возникновения неизвестна — перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Со стороны ЖКТ: частота возникновения неизвестна — гастроинтестинальная язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота возникновения неизвестна — перфорация желчного пузыря.

Аллергические и инфузионные реакции: частота возникновения неизвестна — реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы/покраснение/сыпь, снижение или повышение АД, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее).

Прочие: редко — некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы.

повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;
почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены);
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; пациентам в возрасте старше 65 лет; при врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии препаратом Авастин ® ; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ИБС или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период кормления грудью.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин ® и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Авастин ® может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии препаратом Авастин ® . Отдаленные эффекты терапии препаратом Авастин ® на фертильность неизвестны.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авастин ® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авастин ® .

Препарат противопоказан при печеночной недостаточности (эффективность и безопасность применения не установлены).

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Авастин ® ). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данном описании, относится только к препарату Авастин ® .

Лечение препаратом Авастин ® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

У пациентов, получающих препарат Авастин ® , существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ и желчного пузыря . Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в т.ч. и фатальные (у 0.2-1% всех пациентов, получавших препарат Авастин ® ). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала в зависимости от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом Авастин ® не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом Авастин ® следует прекратить.

При терапии препаратом Авастин ® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей , включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (≥0.1- ® , но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии.

При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин ® следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата Авастин ® у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин ® .

У пациентов, получающих препарат Авастин ® , повышен риск возникновения кровотечений , особенно кровотечений из опухоли. Препарат Авастин ® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении препарата Авастин ® по всем показаниям составляет 0.4-6.5%. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение).

Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 мин, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования препарата Авастин ® . Частота небольших кровотечений со стороны слизистой оболочки и кожи зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений.

Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать препарат Авастин ® .

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.

Редко наблюдались кровотечения, в т.ч. внутричерепные кровоизлияния, у пациентов с метастатическим поражением ЦНС или с глиобластомой.

Необходимо проводить мониторинг симптомов внутричерепных кровоизлияний, в случае их возникновения отменить терапию препаратом Авастин ® .

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин ® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших препарат Авастин ® и варфарин.

Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин ® . Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Препарат Авастин ® не предназначен для интравитреального введения.

У пациентов, получавших Авастин ® , наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 42.1%). По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4%-17.9%; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов.

Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба.

Препарат Авастин ® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии препарата Авастин ® у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин ® до достижения нормализации АД.

В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов медленных кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии препаратом Авастин ® или госпитализация требовались редко.

Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией препаратом Авастин ® , не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией.

Терапию препаратом Авастин ® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

При терапии препаратом Авастин ® зарегистрированы единичные случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга (предпочтительно с помощью МРТ). В случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить препарат Авастин ® . Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения препарата Авастин ® у таких пациентов не установлена.

При терапии препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии , включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3.8%. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин ® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин ® . При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Во время лечения препаратом Авастин ® имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2.8% до 17.3%.

Терапию препаратом Авастин ® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающего явления (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии, включая ТЭЛА, а при степени тяжести венозной тромбоэмболии ≤3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникала при применении препарата Авастин ® по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСН, потребовавшая терапии или госпитализации.

ХСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3.5% пациентов, получавших препарат Авастин ® . У пациентов, получавших препарат Авастин ® в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ХСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении.

Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II-IV класса по классификации NYHA в анамнезе отсутствуют.

В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин ® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН.

У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении препарата Авастин ® и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами.

У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м 2 наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP+ бевацизумаб.

Препарат Авастин ® может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат Авастин ® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата Авастин ® также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в т.ч. с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . Данное осложнение, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации ЖКТ или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита препарат Авастин ® должен быть отменен и незамедлительно начато соответствующее лечение.

Протеинурия наблюдалась у 0.7-38% пациентов, получавших препарат Авастин ® . По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и у 1.4% пациентов до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших препарат Авастин ® по различным показаниям. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены терапии препаратом Авастин ® . Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы препарата Авастин ® .

При развитии протеинурии 4 степени препарат Авастин ® необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин ® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию.

В большинстве случаев при протеинурии ≥2 г/сут терапия препаратом Авастин ® временно приостанавливалась до снижения протеинурии ® в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших препарат Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Авастин ® . При возникновении инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности.

Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших Авастин ® . Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты в/в ранее или в качестве сопутствующей терапии; остеонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Авастин ® и бисфосфонатов в/в. Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала лечения препаратом Авастин ® следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты в/в.

Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин ® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами ≤65 лет. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин ® (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами ≤65 лет не отмечено.

Утилизация неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или нарушение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели в/в у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление перечисленных дозозависимых побочных явлений.

Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин ®

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин ® при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин ® у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших препарат Авастин ® в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние препарата Авастин ® на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Препарат Авастин ® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38), капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины), интерферона альфа-2а, цисплатина.

Достоверных данных о влиянии препарата Авастин ® на фармакокинетику гемцитабина нет.

Комбинация препарата Авастин ® и сунитиниба

При применении препарата Авастин ® (10 мг/кг 1 раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

При применении препарата Авастин ® в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой профиль безопасности препарата остается неизменным.

Безопасность и эффективность препарата Авастин ® в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлена.

Препарат Авастин ® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

источник

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
бевацизумаб	100 мг
400 мг
вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат; динатрия фосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций

во флаконах по 4 или 16 мл, в пачке картонной 1 флакон.

Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Авастин ® (бевацизумаб) — рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным VEGF и нейтрализует его. Авастин ® ингибирует VEGF с его рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Изучалась фармакокинетика препарата Авастин ® в различных дозах (0,1–10 мг/кг каждую неделю; 3–20 мг/кг каждые 2 или 3 нед; 5 мг/кг каждые 2 нед или 15 мг/кг каждые 3 нед) у пациентов с различными сóлидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин ® характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения (V_с) и длительным T_1/2, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2–3 нед.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.

Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

V_с составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (V_р) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом веса у мужчин V_с на 20% больше, чем у женщин.

После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба, его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF). Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствуют метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный T_1/2.

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин.

После коррекции дозы с учетом веса у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели T_1/2 для женщин составляет 18 дней, а для мужчин — 20 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Дети и подростки. Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.

Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;

местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с химиотерапией на основе таксанов;

распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;

распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a;

глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы.

повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;

детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);

почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

артериальная тромбоэмболия в анамнезе;

при заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, желудочно-кишечной перфорации (в анамнезе);

клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или застойная сердечная недостаточность в анамнезе;

врожденный геморрагический диатез;

прием высоких доз антикоагулянтов;

синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии.

Авастин ® вводят только в/в капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!

Авастин ® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Необходимое количество препарата Авастин ® разводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4–16,5 мг/мл.

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин ® следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак

В качестве терапии первой линии: 5 мг/кг 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.

В качестве терапии второй линии: 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ)

10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

Авастин ® назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии — 6 циклов), далее прием препарата Авастин ® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

— 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;

— 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

10 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ)

10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин ® следует прекратить.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Дети и подростки. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.

Авастин ® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре 2–8 °C, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 ч при температуре от 2–30 °C в 0,9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

Наиболее серьезные побочные действия: перфорации ЖКТ, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

У пациентов, получавших Авастин ® , наиболее часто наблюдаются: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречающиеся у пациентов, получавших только Авастин ® или комбинированное лечение с химиотерапией по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1– ® с или без химиотерапии: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Co стороны нервной системы: очень редко — гипертензивная энцефалопатия, в некоторых случаях с летальным исходом; редко — синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включающий эпилептический припадок, головную боль, психические нарушения, нарушение зрения, поражение зрительных центров коры головного мозга, артериальную гипертензию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна).

Со стороны органов дыхания: часто — дисфония; перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна).

Симптомы: при назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 нед в/в у нескольких пациентов отмечена головная боль высокой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин ®

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин ® при совместном применении с химиотерапией. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин ® у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин-паклитаксел, капецитабин/доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние препарата Авастин ® на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Авастин ® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.

Достоверных данных о влиянии препарата Авастин ® на фармакокинетику гемцитабина нет.

При комбинированном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и препарата Авастин ® увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

При применении препарата Авастин ® (10 мг/кг 1 раз в 2 нед) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия (включая гипертонический криз). Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Безопасность и эффективность препарата Авастин ® в комбинации с лучевой терапией не установлена.

Авастин ® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

У пациентов, получающих Авастин ® , существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в т.ч. и фатальные (у 0,2–1% всех пациентов, получавших Авастин ® ). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков наличия свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ с приемом препарата Авастин ® не установлена. Однако необходимо проявлять осторожность при лечении препаратом Авастин ® пациентов с признаками внутрибрюшинного воспаления. При развитии перфорации лечение препаратом Авастин ® следует прекратить.

При терапии препаратом Авастин ® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (≥0,1– ® , но возможно как через 1 нед, так и через 1 год и позже после начала терапии.

При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин ® следует отменить. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене препарата Авастин ® решается индивидуально.

У пациентов, получающих Авастин ® , повышен риск возникновения кровотечений, особенно, связанных с опухолью. Авастин ® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести. Общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени тяжести при приеме препарата Авастин ® по всем показаниям составляет 0,4–5,0%. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение). Частота небольших слизисто-кожных кровотечений зависит от дозы препарата. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения в ЖКТ, связанные с опухолью (в т.ч. ректальное кровотечение и мелена).

Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей, включающие случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой.

Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин ® в случае возникновения внутричерепного кровотечения.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин ® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин ® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза.

У пациентов, получавших Авастин ® , наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии, при этом частота всех степеней тяжести составила 34%. Артериальная гипертензия 4 степени тяжести наблюдалась у 1% пациентов.

Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин ® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин ® до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Прием препарата Авастин ® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

При терапии препаратом Авастин ® зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать артериальное давление и отменить Авастин ® . Безопасность повторного назначения препарата Авастин ® у таких пациентов не установлена.

При терапии препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3,8%.

При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин ® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин ® . При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Во время лечения препаратом Авастин ® имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2,8 до 17,3%. Терапию препаратом Авастин ® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении препарата Авастин ® по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин ® .

Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ЗСН, потребовавшая терапии или госпитализации.

В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития ЗСН, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксичная терапия.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин ® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием ЗСН в анамнезе.

Авастин ® может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин ® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием препарата Авастин ® также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Протеинурия наблюдалась у 0,7–38% пациентов, получавших Авастин ® . По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и, редко (у 1,4% пациентов), до нефротического синдрома. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. При развитии протеинурии 4 степени Авастин ® необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин ® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию.

При терапии препаратом Авастин ® в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин ® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3–4-й степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин ® (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения), у пожилых пациентов не отмечено.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин ® и, как минимум, в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется, как минимум, в течение 6 мес после окончания терапии препаратом Авастин ® .

Метастатический колоректальный рак

Авастин ® в комбинации с иринотеканом, фторурацилом и лейковорином (ИФЛ) в качестве первой линии терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком статистически значимо увеличивает общий период выживания во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастатического заболевания. Добавление препарата Авастин ® к химиотерапии ИФЛ увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания, общую частоту ответа на лечение и продолжительность ответа на лечение.

При назначении препарата Авастин ® (5 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с фторурацилом (ФУ) и лейковорином (ЛВ) (ФУ/ЛВ) в качестве первой линии терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом отмечены: более высокая частота объективного ответа на лечение, статистически значимое увеличение периода выживания без прогрессирования и тенденция к увеличению периода выживания по сравнению с назначением только химиотерапии ФУ/ЛВ.

При назначении препарата Авастин ® (7,5 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с капецитабином перорально и оксалиплатином в/в (XELOX) или при назначении препарата Авастин ® (5 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с лейковорином и фторурацилом болюсно, а затем фторурацилом инфузионно и оксалиплатином в/в (FOLFOX-4) отмечено статистически значимое увеличение периода выживания без прогрессирования по сравнению с назначением только химиотерапии. Авастин ® в комбинации с XELOX и Авастин ® в комбинации с FOLFOX-4 обладают эквивалентными показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.

При назначении препарата Авастин ® (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с лейковорином и фторурацилом болюсно, а затем фторурацилом инфузионно и оксалиплатином в/в (FOLFOX-4) пациентам, ранее получавшим терапию (вторая линия терапии), с распространенным колоректальным раком, отмечено статистически значимое увеличение общей выживаемости, выживания без прогрессирования и более высокая частота объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы

Авастин ® (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с паклитакселом в качестве первой линии терапии у пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Авастин ® (7,5 или 15 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с доцетакселом в качестве первой линии терапии у пациентов HER2-негативным метастатическим или местно рецидивирующим раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатической болезни, статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Авастин ® (15 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (карбоплатин и паклитаксел в/в) в качестве первой линии терапии у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого статистически значимо увеличивает общую выживаемость, период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Авастин ® (7,5 или 15 мг/кг каждые 3 нед) дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (цисплатин и гемцитабин в/в) в качестве первой линии терапии у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

Авастин ® (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с интерфероном альфа-2а (9 млн МЕ 3 раза в неделю) в качестве первой линии терапии у пациентов с распространенным и/или метастатическим почечноклеточным раком статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только интерферона альфа-2а.

Комбинация препарата Авастин ® с интерфероном альфа-2а приводит к снижению риска смерти на 22% по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2а.

Снижение дозы интерферона, вводимого 3 раза в неделю, с 9 до 6 или 3 млн МЕ при применении в комбинации с препаратом Авастин ® не привело к снижению эффективности комбинированной терапии согласно показателям беcсобытийной выживаемости.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности)

При монотерапии препаратом Авастин ® (10 мг/кг каждые 2 нед) пациентов (n=85) с глиобластомой с первым или вторым рецидивом после проведения лучевой терапии (закончившейся как минимум за 8 нед до начала терапии препаратом Авастин ® ) и терапии темозоломидом 6-месячный период выживаемости без прогрессирования достигнут у 42,6% пациентов, частота объективного ответа составила 28,2%, медиана выживаемости без прогрессирования — 4,2 мес, медиана продолжительности объективного ответа — 5,6 мес, медиана показателя общей выживаемости — 9,3 мес. При применении препарата Авастин ® в сочетании с иринотеканом у аналогичной группы пациентов (n=82) 6-месячный период выживаемости без прогрессирования достигнут у 50,3% пациентов, частота объективного ответа составила 37,8%, медиана выживаемости без прогрессирования — 5,6 мес, медиана продолжительности объективного ответа — 4,3 мес, медиана показателя общей выживаемости составила 8,8 мес.

источник