ЛЕКЦИЯ № 14. Гистамин и антигистаминные препараты
1. Гистамин. Гистаминомиметики
Гистамин является одним из медиаторов, участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний. Обычно гистамин находится в организме в связанном, неактивном состоянии. Количество гистамина увеличивается при различных патологических состояниях организма: травмах, стрессе, аллергических реакциях. Тогда наряду с гистамином освобождаются и другие биологически активные вещества: серотонин, брадикинин, ацетилхолин, субстанция анафилаксии, простагландины и др. Количество гистамина увеличивается и при введении в организм различных ядов (растительных, животных, бактериальных), пищевых продуктов (земляники, яичного белка, др.), а также некоторых лекарственных веществ – холинолитиков, новокаина, антибиотиков и др. В организме существуют специфические рецепторы, названные гистаминовыми, или Н-рецепторами, медиатором которых является гистамин. Гистаминовые рецепторы (Н1 и Н2) имеют различную локализацию в организме. При стимуляции Н1-рецепторов повышается тонус гладких мышц кишечника, бронхов, мочевого пузыря, стимуляция Н2-рецепторов повышает секрецию желез желудка, регулирует работу слюнных желез, расслабляет гладкую мускулатуру матки. Через Н1– и Н2-рецепторы осуществляется регуляция уровня артериального давления, проницаемости капилляров, коронарных сосудов. Все гистаминергические средства делятся на две основные группы:
1) стимуляторы Н1– и Н2-рецепторов – гистаминомиметики;
2) блокаторы Н1– и Н2-рецепторов – антигистаминные средства.
Гистаминомиметики.
Эти вещества возбуждают Н1– и Н2-гистаминовые рецепторы и вызывают характерные для гистамина эффекты. Как лекарственное средство гистамин имеет ограниченное применение. Его получают из гистидина путем бактериального расщепления или синтетическим путем.
Гистамин (Histaminum).
В медицинской практике применяют гистамина дигидрохлорид. Вызывает спазм гладкой мускулатуры, расширение капилляров и снижение АД, учащение сердечных сокращений, усиление секреции желудочного сока.
Применение: полиартриты, ревматизм, боль, вызванная поражением периферических нервов, аллергические заболевания, для диагностики и инструментальных исследований.
Способ применения: вводят в/к, п/к и в/м по 0,2–0,5 мл 0,1 %-ного раствора, для электрофореза – 0,1 %-ный раствор.
Побочные действия: при передозировке – коллапс, шок.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,1 %-ного раствора № 10. В качестве диагностических средств для определения секреторной функции желудка применяют гисталог (Gystalog), бетазол (Betazol), тидазин (Tytazin), проявляющие большую избирательную активность в отношении Н2-рецепторов.
Антигистаминные препараты.
Подразделяются на две группы:
1) вещества прямого действия;
2) вещества непрямого действия, эффект которых реализуется через медиатор, синтез или выделение которого изменяется при введении этих веществ.
Антигистаминные препараты прямого действия.
Среди этой группы препаратов можно выделить вещества, блокирующие Н1-рецепторы (Н1-блокаторы) и Н2-рецепторы (Н2-блокаторы).
источник
1. Гистамин. Гистаминомиметики
Гистамин является одним из медиаторов, участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний. Обычно гистамин находится в организме в связанном, неактивном состоянии. Количество гистамина увеличивается при различных патологических состояниях организма: травмах, стрессе, аллергических реакциях. Тогда наряду с гистамином освобождаются и другие биологически активные вещества: серотонин, брадикинин, ацетилхолин, субстанция анафилаксии, простагландины и др. Количество гистамина увеличивается и при введении в организм различных ядов (растительных, животных, бактериальных), пищевых продуктов (земляники, яичного белка, др.), а также некоторых лекарственных веществ – холинолитиков, новокаина, антибиотиков и др. В организме существуют специфические рецепторы, названные гистаминовыми, или Н-рецепторами, медиатором которых является гистамин. Гистаминовые рецепторы (Н1 и Н2) имеют различную локализацию в организме. При стимуляции Н1-рецепторов повышается тонус гладких мышц кишечника, бронхов, мочевого пузыря, стимуляция Н2-рецепторов повышает секрецию желез желудка, регулирует работу слюнных желез, расслабляет гладкую мускулатуру матки. Через Н1– и Н2-рецепторы осуществляется регуляция уровня артериального давления, проницаемости капилляров, коронарных сосудов. Все гистаминергические средства делятся на две основные группы:
1) стимуляторы Н1– и Н2-рецепторов – гистаминомиметики;
2) блокаторы Н1– и Н2-рецепторов – антигистаминные средства.
Эти вещества возбуждают Н1– и Н2-гистаминовые рецепторы и вызывают характерные для гистамина эффекты. Как лекарственное средство гистамин имеет ограниченное применение. Его получают из гистидина путем бактериального расщепления или синтетическим путем.
В медицинской практике применяют гистамина дигидрохлорид. Вызывает спазм гладкой мускулатуры, расширение капилляров и снижение АД, учащение сердечных сокращений, усиление секреции желудочного сока.
Применение: полиартриты, ревматизм, боль, вызванная поражением периферических нервов, аллергические заболевания, для диагностики и инструментальных исследований.
Способ применения: вводят в/к, п/к и в/м по 0,2–0,5 мл 0,1 %-ного раствора, для электрофореза – 0,1 %-ный раствор.
Побочные действия: при передозировке – коллапс, шок.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,1 %-ного раствора № 10. В качестве диагностических средств для определения секреторной функции желудка применяют гисталог (Gystalog), бетазол (Betazol), тидазин (Tytazin), проявляющие большую избирательную активность в отношении Н2-рецепторов.
Подразделяются на две группы:
1) вещества прямого действия;
2) вещества непрямого действия, эффект которых реализуется через медиатор, синтез или выделение которого изменяется при введении этих веществ.
Антигистаминные препараты прямого действия.
Среди этой группы препаратов можно выделить вещества, блокирующие Н1-рецепторы (Н1-блокаторы) и Н2-рецепторы (Н2-блокаторы).
2. Антигистаминные препараты
Оказывает противогистаминное, холинолитическое и седативное действие.
Применение: аллергические заболевания (крапивница, сенная лихорадка, аллергический конъюнктивит, отек Квинке и др.), паркинсонизм, хорея, болезнь Меньера, в качестве успокаивающего и снотворного средства.
Способ применения: назначают внутрь, в/м, в/в, местно (накожно, в виде глазных капель, на слизистую оболочку носа), ректально.
Под кожу не вводят из-за раздражающего действия. Назначают внутрь по 0,025—0,05 г 1–3 раза в день, в/м и в/в – по 1–5 мл 1 %-ного раствора, в виде глазных капель (0,2–0,5 %-ный раствор). В. Р. Д. – 0,1 г, В. С. Д. – 0,25 г, в/м – 0,05 и 0,15 г соответственно.
Побочные действия: головокружение, головная боль, сухость во рту, тошнота, сонливость, общая слабость.
Противопоказания: лицам, профессия которых требует быстрой реакции.
Форма выпуска: порошок, таблетки по 0,05 г № 10, по 0,02 № 6 для детей, ампулы по 1 мл 1 %-ного раствора № 10, суппозитории ректальные по 0,01 г № 10 для детей, палочки по 0,05 г № 10.
Синоним: Pipolphen. Обладает сильной противогистаминной активностью, более активен, чем димедрол. Оказывает седативное действие.
Применение: аллергические заболевания, ревматизм с выраженным аллергическим компонентом, аллергические осложнения, вызванные лекарственными средствами, зудящие дерматозы, болезнь Меньера и др.
Способ применения: назначают внутрь по 0,025 г 2–3 раза в день, в/м – 1–2 мл 2,5 %-ного раствора; в/в (в составе литических смесей) – до 2 мл 2,5 %-ного раствора. Детям – в соответствии с возрастом. В. Р. Д. – 0,075 г, В. С. Д. – 0,5 г; в/м разовая – 0,05 г, суточная – 0,25 г.
Побочные действия: сухость во рту, тошнота. При в/м введении – болезненные инфильтраты, при в/в – резкое понижение АД.
Противопоказания: алкогольное опьянение, лицам, работа которых требует быстрой реакции.
Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой, по 0,025 и 0,005 № 10, ампулы по 2 мл 2,5 %-ного раствора № 10.
Синоним: Сlemastinum. Антигистаминный препарат пролонгированного действия с умеренным седативным эффектом, усиливает действие снотворных и алкоголя.
Применение: такое же, как у дипразина.
Способ применения: назначают внутрь по 0,001 г 2 раза в день, при необходимости – до 0,004 г. Детям от 6 до 12 лет – 0,0005—0,001 г 2 раза в день.
Побочные действия: головная боль, запор, сухость во рту.
Противопоказания: лицам, работа которых требует напряженной физической и психической деятельности.
Форма выпуска: таблетки по 0,001 г № 20, по 2,5 мг № 20, ампулы по 2 мл 0,1 %-ного раствора (2 мг) № 5.
Применение, побочное действие и противопоказания: как у димедрола.
Форма выпуска: таблетки по 0,025 № 20, ампулы по 1 мл 2 %-ного раствора № 5.
В отличие от димедрола и дипразина не оказывает седативного и снотворного эффекта.
Применение: как и к других препаратов этой группы, можно назначать лицам, работа которых требует быстрой реакции.
Способ применения: назначают внутрь по 0,025—0,05 г 3–4 раза в день, но с осторожностью больным тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени и язвенной болезни, i-й триместр беременности.
Форма выпуска: таблетки по 0,025 и 0,01 г № 20. Список Б.
К этой группе относится и диазолин ( Diazolinum ) , не оказывающий седативного и снотворного действия, но из-за раздражения слизистой оболочки желудка лучше применять после еды в драже.
Форма выпуска: таблетки и драже по 0,05 и 0,1 № 20. Список Б.
3. Другие препараты группы антигистаминов
Н2-блокаторы избирательно блокируют Н2-рецепторы, оказывая угнетающее действие на секрецию желудка, вызванную гистамином, и частично устраняя гистаминовую гипотензию. Они находят применение в лечении язвенной болезни желудка.
Синоним: Cimetidin. Блокатор Н2-рецепторов. Антигистаминное средство, уменьшает секрецию хлористо-водородной кислоты в желудке.
Применение: для лечения доброкачественной опухоли желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагита, синдрома Золлингера—Эллисона, неактивной фазы эрозивных желудочных геморрагий.
Способ применения: назначаюто внутрь по 200 мг 3 раза в день во время еды и по 400 мг перед сном (1 г в сутки). Можно также вводить в/м или в/в медленно в дозе 200 мг, при необходимости повторить через 4–6 ч.
Побочные действия: головокружение, утомляемость, сыпь, редко нефрит или острый панкреатит, проходящий при отмене препарата.
Противопоказания: с осторожностью при беременности, лактации, заболеваниях печени, почек, систем кровообращения.
Форма выпуска: таблетки по 200 мг № 50, ампулы по 2 мл 10 %-ного раствора № 10.
Синоним: Ranisan. Мощный блокатор Н2-гистаминовых рецепторов.
Показания к применению, побочное действие, противопоказания: как у циметидина.
Способ применения: принимают по 1 таблетке 2 раза в день (утром и вечером) независимо от приема пищи. Курс лечения – 4–6 недель.
Для профилактики – по 1 таблетке вечером перед сном в течение 12 месяцев, каждые 4 месяца – эндоскопия. При синдроме Золлингера—Эллисона – по 1 таблетке 3 раза в день, при необходимости – до 4–6 таблеток в день. Больным с ограниченной почечной функцией (уровень креатина в сыворотке крови превышает 3,3 мг (100 мл)) – ежедневно 1/2 таблетки 2 раза в день.
Форма выпуска: таблетки по 150 мг № 20, 50.
Антигистаминные средства непрямого действия.
Эти препараты действуют опосредованно, нарушая синтез гистамина и уменьшая количество свободного гистамина.
Синоним: Zaditen. Противоаллергическое средство, тормозит высвобождение гистамина в организме, препятствуя тем самым возникновению анафилаксии, отеку слизистых оболочек, бронхоспазму и другим проявлениям аллергической реакции.
Применение: профилактика и лечение бронхиальной астмы аллергического происхождения. Аллергический ринит.
Способ применения: принимают по 1 таблетке утром и вечером во время еды. Больным, чувствительным к седативному действию препарата, вначале назначают по 1/2 таблетки в день, постепенно повышая дозу до 2 мг в день. При необходимости суточная доза увеличиваться до 4 мг (по 2 таблетки 2 раза в день). Детям старше 3 лет – 0,025 мг/кг массы тела 2 раза в день.
Побочные действия: в начале лечения – седативный эффект, иногда сухость во рту, легкое головокружение. Эти явления проходят без прекращения лечения.
Противопоказания: беременность, пероральные антидиабетические и другие препараты, вызывающие тромбоцитопению.
Форма выпуска: капсулы и таблетки по 0,001, сироп, содержащий в 1 мл 0,2 мг препарата. Список Б.
Кромолин-натрий (Cromolyn Sodium).
Синоним: Intal. Препятствует высвобождению гистамина из тучных клеток, предупреждает спазмы бронхов.
Применение: бронхиальная астма.
Способ применения: для ингаляций (1 капсула 3–4 раза в день) с помощью турбохалера. Можно применять в сочетании с бронхорасширяющими средствами и кортикостероидами. Ингаляции проводят ежедневно. Начинают с 4 капсул в сутки (с промежутками в 6 ч). В тяжелых случаях – до 8 капсул в сутки (каждые 3 ч по 1 капсуле). После улучшения состояния количество ингаляций постепенно уменьшают, подбирая эффективную поддерживающую дозу.
Побочные действия: в отдельных случаях раздражение гортани и горла, особенно в период респираторных заболеваний, иногда кашель и кратковременный бронхоспазм. Кашель успокаивают приемом стакана воды сразу после ингаляции, а в случае повторного бронхоспазма делают предварительную ингаляцию бронхорасширяющего средства.
Противопоказания: беременность, возраст до 5 лет, с осторожностью больным с поражением печени и почек.
Форма выпуска: капсулы по 0,02 г № 30 и турбохалер.
Серотонин и серотонические и антисеротониновые препараты.
Серотонин, или 5-окситриптамин, является биогенным амином, образующимся в организме в результате превращения аминокислоты l-триптофана. Накапливается в синаптических пузырьках и выделяется под влиянием нервных импульсов, взаимодействуя со специфическими рецепторами, обозначаемыми как серотониновые (серотонинергические). Различают 5-НТ1 (или S1-) – рецепторы, 5-НТ2 (или S2-) – рецепторы, 5-НТ3 (или S3-) – рецепторы. 5-НТ2-рецепторы содержатся в гладких мышцах стенок сосудов, в бронхах и тромбоцитах. 5НТ1– и 5НТ3-рецепторы содержатся в гладкой мускулатуре и слизистой оболочке ЖКТ. 5НТ3-рецепторы содержатся в периферических тканях и в ЦНС. Серотонин играет роль медиатора в ЦНС. В патогенезе депрессий и механизме действия антидепрессантов отводится большая роль серотонину. Предполагают, что развитие тошноты и рвоты может быть обусловлено стимуляцией серотониновых 5НТ3-рецепторов, локализующихся в области рвотного центра. Периферическое действие серотонина характеризуется сокращением гладких мышц матки, кишечника, бронхов и других гладкомышечных органов, сужением кровеносных сосудов. Серотонин является одним из медиаторов воспаления. При местном применении он оказывает выраженное отечное действие, обладает способностью укорачивать время кровотечения, повышать агрегацию тромбоцитов, при которой высвобождается серотонин. В медицинской практике применяются серотонин и его производные, а также некоторые его антагонисты.
источник
Гистамин был открыт и синтезирован в начале ХХ века. Вскоре была установлена его роль в развитии аллергических реакций. Еще в 1910 г. было показано, что внутривенное введение гистамина вызывает расширение сосудов и бронхоспазм. Позднее было установлено, что эти эффекты Г опосредуются через Н1-рецепторы. Первые препараты были получены в 40-х г прошлого века, многие используются по сей день. Г – это естественный амин, синтезируемый из аминокислоты гистидина, и содержащийся в тучных клетках (90%)и базофилах (10%) в неактивной связанной форме. В ЦНс г находится в пресинаптических окончаниях гистаминергических нейронов и является неромедиатором.
Механизм действия. Существуют 1,2,3 рецепторы. Воздействуя на Н1-рецепторы, Г активирует в клеточной мембране фосфолипазу С, расщепляющую фосфатидилинозитол с освобождением инозитол-3-фосфата и диацетилглицерола, способствующих освобождению кальция из ретикулума гладкомышечных клеток, что приводит к сокращению.
Воздействуя на Н2-рецепторы, Г активирует аденилатциклазу, увеличивается содержание цАМФ.
Н3-рецепторы в ЦНС, пресинаптические, при их возбуждении снижается высвобождение из нервных окончания ряда медиаторов.
Н1-рецепторы (эффекты см. в таблице) + сокращение матки.
Сокращение гладкой мускулатуры бронхов, артериол, венул, кишечника, матки. Возникает бронхоспазм, ограничивается возврат крови к сердцу, уменьшается сердечный выброс и МОК, усиливается трансудацияжидкой части плазмы, сгущается кровь, уменьшается ОЦК, понижается АД, кожный зуд, жжение и боль (раздражение чувствительных рецепторов кожи).
Либераторы гистамина – Блокаторы Н2-рецепторов, морфин, кодеин, омнопон, этанол, рентгеноконтрастные вещества, атропин, тубокурарин. Псевдоаллергические реакции.
Блокаторы Н1 являются неоднородной группой, отличающейся построению, фармакокинетике и фармакодинамике.
Делятся на 3 поколения. 1 – в 40-х годах, 2 – в начале 80-х, 3 – в 90-х. Блокаторы Н1 обладают высокой блокирующей активностью, поэтому основанием для выделения поколений послужили особенности ФК и ФД.
Первое поколение является конкурентными блокаторами рецепторов. Написаны в старом учебнике. Эффект их обратим и зависит от концентрации препарата в плазме. Кроме этого они имеет в большинстве более короткую продолжительность действия и блокирующее влияние на другие рецепторы (неизбирательность) – N-рецепторы ганглиев (димедрол), М-холиноблокада (дипразин, супрастин), альфа-блокада (дипразин). Проникают в ЦНС и вызывают седативный или снотворный эффект. Их нельзя назначать водителям, они влияют на учебу, не сочетаются с алкоголем и др. Раздражающее и анестезирующее действия в месте введения. В учебнике хорошая таблица по сравнительной характеристике. Может развиваться привыкание при длительном применении, препараты чередовать. Индуцируют миросомальные ферменты печени (димедрол и супрастин) – привыкание.
Дифенгидрамин (димедрол, бенадрил)
Прометазин (дипразин, пипольфен)
Извращенная реакция на димедрол – возбуждение, что связано с абсолютной или относительной передозировкой.
Второе поколение связывается с рецепторами медленно и неконкурентным способом и гистамин не вытесняет эти препараты из связи с рецептором. Они подвергаются активной биотрансформации в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Являются липофобными. Эти препараты обычно с большой продолжительностью действия, не влияют на ЦНС и на другие рецепторы. Могут влиять на серотониновые рецепторы, что полезно при аллергии (астемизол). Фексофенадин разрешено применять у пилотов. Благодаря лучшей переносимости их можно применять в более высоких дозах и длительно.
азеластин (аллергодил, ринопласт)
К третьему поколению отнесены активные метаболиты препаратов второго поколения, практически не подвергающиеся биотрансформации в печени.
Классификация по химическому строению.
Этаноламины –димедрол, тавегил.
пиперидины – терфенадин, лоратидин
Аллергия (димедрол и тавегил), к пр. фенотиазина относятся антипсихотические средства (аминазин и пр.), следовательно при аллергии на эту группу нельзя назначать дипразин. К гр. этилендиаминов относится эуфиллин, следовательно не применять супрастин.
Механизм действия: у всех блокада рецепторов (конкурентная и неконкурентная) + у фенкарола – активирует в тканях гистаминазу, которая разрушает гистамин, поэтому его продолжительность несколько больше, чем у димедрола 8 часов. + супрастин уменьшает высвобождение Г из тучных клеток и увеличивает связывание Г с белками плазмы крови. Сродство гистамина к рецепторам выше, чем у препаратов, поэтому более эффективны для профилактики аллергии.
Вводят в/м, в/в капельно или внутрь. П/к не вводят – раздражающее действие (кроме тавегила). Хорошо всасываются в ЖКТ. Действие проявляется через 30 мин. Биоусвояемость 1 поколения 40%. Биотрансформируются в печени под действием цитохрома Р450 путем метилирования. Поэтому не назначать вместе с макролидами и кетоконазолом или при нарушенной функции печени. Второе поколение – биоусвояемость 95%, мало подвергаются пресистемной элиминации, а метаболиты сохраняют активность. Третье поколение не подвергается биотрансформации, так как являются метаболитами второго поколения и выводятся в неизмененном виде (5% трансформируется). Связь с белками плазмы 90%. Максимальная концентрация через 2 часа. 1 поколение короткие 3-4 раза, тавегил -2 раза, диазолин — до 2 суток. Второе и 3 поколение 1-(2) раза в сутки. Хорошо проникают в разные ткани (2 поколение лучше, чем первое). Но 2 поколение за счет химической структуры не проникает в ЦНС (кроме цетиризина 10%). Из 1 поколения диазолин не проникают в ЦНС. Цетиразин выводится в неизмененном виде с мочой и желчью (коррекция доз при почечной недостаточности).
1. аллергические реакции немедленного типа (ринит, конъюнктивит, крапивница, кожный зуд, атопический дерматит, сенная лихорадка, ангионевротический отек), но не анафилактический шок, потому что…Клариназе (лоратидин + псевдоэфедрин) – табл. при рините.
2. заболевания с повышенным выделением гистамина (нефрит, миокардит) – не имеют самостоятельного значения
3. вестибулярная рвота, центральная рвота, вызванная морфином (наркотическими анальгетиками) и послеоперационная (наркоз) – но мало эффективны.
4. для профилактики аллергии перед введением рентгеноконтрастных веществ или гистамина перед исследованием желудочной секреции.
5. седативное и снотворное – редко, не используются самостоятельно.
6. пермедикация – усиливают действие средств для наркоза и профилактика ПД, вызванных выделением Г во время операции.
Применение при БА малоэффективно, т. к. большую роль в возникновении бронхоспазма играет не Г, но может применяться ….- самостоятельного значения не имеет. При приступе астмы не эффективны, так как Г уже выделился. Для предупреждения лекарственной аллергии…. Для лечения ОРЗ.
1. Угнетение ЦНС (атаксия, звон, двоение), У второго поколения — цетиризин
4. Раздражение ЖКТ (рвота, тошнота, боли) – после еды
5. Терфенадин, астемизол, эбастин – кардиотоксическое действие. Блокада К-каналов, задержка реполяризации желудочков, удлинение интервала Q-T, полиморфные ЖЭ и тахикардия. Редко и может привести к смерти, поэтому в ряде стран применение их запрещено или ограничено. Лоратидин и 3 поколение не оказывают такого действия.
6. Астемизол – повышение аппетита
7. Привыкание – у 2 поколения медленнее, у 1 поколения на 5-7 сутки (чередуют каждые 5 дней или назначать 2 поколение при длительном лечении)
8. Аллергия (также на 5-7 сутки)
1. Хорошо проникают в молоко и угнетают ЦНС
2. Могут вызвать возбуждение ЦНС и судороги
3. Тремор и диарея (фетотоксичность – димедрола)
Эффекты при возбуждении в таблице. Слизистая желудка, кардиомиоциты и пейсмекеры (тахикардия, увеличение силы), тучные клетки, базофилы (угнетение дегрануляции, саморегуляция выделения Г), нейтрофилы, Т-лимфоциты, нейроны ЦНС, угнетение сократительной активности миометрия, снижение тонуса артериол.
Делятся на 3 поколения. Больше избирательность действия, меньше ПД, больше продолжительность действия
1 – циметидин (гистодил, тагамет, беломет, циномет)
2 – ранитидин (зантак, гертокалм, ранисан)
3 — фамотидин (гастер, ульфамид, гастросидин, квамател), низатидин (аксид, низакс),
относят к следующему поколению — роксатидин (алтат) – но нет еще полной клинической оценки.
По химическому строению пр. имидазолина (похожи на Г)
Блокируют рецепторы конкурентно. Сродство выше у 2, 3 поколения. Следовательно, последние назначаются в меньших дозах. Подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. Увеличивают продукцию простогландина Е2 – цитопротективный эффект. Устраняют боль, изжогу, ускоряют заживление. Блокируя рецепторы на тучных клетках они способствуют выделению Г. Могут давать брадикардию или гипотонию.
Внутрь или в/в капельно или болюсно. Биоусвояемость 50 (ранитидин, фамотидин) – 70 (циметидин)%. Связь с белками крови 20%. Максимальная концентрации через 1-2-3 часа (фамотидин). Слабо липофильны. Проходят через плацетарный барьер, в молоко. Цеетидин проникает в ЦНС, остальные мало. Продолжительность дйствия:
циметидин – 6 часов (3 р. после еды и на ночь).
ранитидин – 8-12 часов (2р. за 30 мин до еды и на ночь)
фамотидин – 12-24 часа (1 раз на ночь)
Биотрансформация в печени:
Поэтому при печеночной недостаточности….
При почечной недостаточности корригируют дозу.
1. Больше у цемитидина на Н2 в ЦНС (утомляемость, гол. боль). Новорожденные и пожилые – дезориентация, диплопия, дизартрия, галлюцинации, судороги.
2. на Н2 в тучных клетках — псевдоаллергические реакции – диарея, кожная сыпь. (больные БА….)
3. блокада андрогеновых рецепторов (импотенция, нарушение половой функции, мальчики …., при беременности – адрено-генитальный синдром). Снижение секреции гонадотропных гормонов и увеличение пролактина (гинекомастия, галакторея, задержка полового развития мальчиков)
4. угнетение микросомальных ферментов печени (потенцирует ….). Повышение уровня печеночных трансаминаз.
5. на Н2 в клетках крови – лейкопения, тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия
6. в/в – гипотония, брадикардия, аритмия
7. Синдром отмены – отменять постепенно
8. Длительное изменение среды желудка располагает к канцерогенезу
· ранитидин – нет блокады андрогеновых рецепторов, угнетение микросомальных ферментов в меньшей степени, нет сидрома отмены
· фамотидин и низатидин редко псевдоаллергические реакции
Пилорид (ранити динвисмут субцитрат) – комбинированный препарат
1. Нарушается половое созревание у подростков
2. П/п – беременность, могут вызвать тератогенный эффект или недоношенность
3. П/п – лактация, увеличение молочных желез у детей
4. До 7 лет не назначают, низатидин — до 15лет
5. у мужчин на сперматогенез (мутагенное действие) и на плод
Терапевтическая концентрация (нг/мл)
источник
Противоаллергические средства (фармакология)
При действии на организм антигенов активируется система гуморального иммунитета и образуются антитела класса Е, которые фиксируются на тучных клетках.
При повторном поступлении в организм антиген взаимодействует с антителами. Это ведет к дегрануляции тучных клеток, выделению из них медиаторов аллергии (гистамин и др.) и развитию аллергических реакций.
По тяжести течения аллергические реакции делят на:
1) легкие — крапивница, зуд, сенная лихорадка;
2) средней тяжести — ангионевротический отек, сывороточная болезнь;
3) тяжелые — анафилактический шок.
В качестве противоаллергических средств используют:
1) антигистаминные средства, блокирующие Н1-рецепторы;
2) средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток;
4) симптоматические средства.
26.1. Антигистаминные средства, блокирующие Н1-рецепторы
Гистамин — биогенное вещество, которое принимает участие в развитии аллергии, воспаления; стимулирует секрецию НС1.
Гистамин расширяет кровеносные сосуды, повышает их проницаемость, снижает артериальное давление, повышает тонус бронхов. Эти эффекты связаны в основном с возбуждением гистамино-вых Н1-рецепторов.
Лекарственные средства, блокирующие Н1-рецепторы, применяют при аллергических реакциях — крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отек Квинке), вазомоторном рините и др. Блокаторы Н1-рецепторов, проникающие в ЦНС, оказывают седативное действие.
Дифенгидрамин (димедрол) блокирует центральные и периферические Н1-рецепторы; эффективно ослабляет аллергические реакции. Действует 4-6 ч. В качестве противоаллергического средства дифенгидрамин назначают чаще всего внутрь 13 раза в день. Возможно внутримышечное или внутривенное капельное введение препарата. Под кожу дифенгидрамин не вводят в связи с раздражающим действием.
В связи с блокадой центральных Н1-рецепторов дифенгидрамин оказывает седативное, снотворное действие, снижает возбудимость центральных звеньев вестибулярного аппарата. Препарат применяют в качестве снотворного средства, а также для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезни).
Побочные эффекты дифенгидрамина: кратковременное онемение слизистой оболочки рта, сонливость, слабость.
При аллергических реакциях применяют клемастин (тавегил), который отличается от дифенгидрамина более продолжительным действием (около 12 ч).
Прометазин (дипразин, пипольфен) — производное фенотиази-на (с. 140). Высокоэффективное противоаллергическое средство. Оказывает также седативное, противорвотное действие; потенцирует действие средств для наркоза, снотворных и анальгетичес-ких веществ. Как и другие фенотиазины, обладает М-холино-блокирующими и а-адреноблокирующими свойствами. Действует 4-5 ч.
Применяют прометазин при аллергических реакциях (в том числе при контактном дерматите, нейродермите), при нарушениях вестибулярного аппарата, при подготовке к хирургическим операциям.
Препарат назначают внутрь 3-4 раза в день, а также вводят внутримышечно или внутривенно.
Побочные эффекты прометазина: онемение слизистой оболочки рта, сухость во рту, сонливость, артериальная гипотензия, констатация; при внутримышечном введении возможны инфильтраты.
Хлоропирамин (супрастин) помимо противоаллергических свойств, обладает М-холиноблокирующими, спазмолитическими свойствами. Оказывает умеренное угнетающее влияние на ЦНС. Длительность действия 4-6 ч.
В связи с тем, что седативное и снотворное действие указанных препаратов не всегда желательно, были синтезированы антигистаминные средства II поколения — астемизол, терфенадин, а затем — III поколения — азеластин, лоратадин (кларитин). В отличие от антигистаминных средств I поколения эти препараты практически не угнетают ЦНС и отличаются более продолжительным противоаллергическим действием. Так, астемизол и лоратадин назначают 1 раз в сутки.
26.2. Средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток (средства, стабилизирующие мембраны тучных клеток)
Препараты этой группы препятствуют высвобождению из тучных клеток медиаторов аллергии и применяются для предупреждения приступов бронхиальной астмы.
Недокромил применяют ингаляционно в виде дозированного аэрозоля по 2 дозы (4мг) 2-4 раза в сутки.
Кромоглициевая кислота (кромолин, интал) назначают ингаляционно в виде аэрозоля или порошка для ингаляций 4-6 раз в сутки.
Кетотифен стабилизирует мембраны тучных клеток и блокирует гистаминовые Н α -рецепторы. Назначают внутрь 2 раза в день.
Глюкокортикоиды (с. 266) обладают противовоспалительными и им-муносупрессивными свойствами. Угнетают продукцию антител. Кроме того, глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток.
В связи с этим глюкокортикоиды эффективны при различных аллергических реакциях. Применяют глюкокортикоиды в основном при тяжелых и средней тяжести проявлениях аллергии (анафилактический шок, отек Квинке, сывороточная болезнь и др.). В дерматологической практике глюкокортикоиды используют при аллергических поражениях кожи.
26.4. Симптоматические противоаллергические средства
Адреналин — средство выбора для купирования анафилактического шока (смертельно опасная аллергическая реакция, которая сопровождается падением артериального давления, бронхоспазмом, отеком гортани).
В связи со стимуляцией β 2-адренорецепторов адреналин расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм; в связи с активацией а-адренорецепторов — повышает артериальное давление.
Адреналин вводят внутримышечно (0,5мл 0,1% раствора), а в тяжелых случаях — внутривенно в изотоническом растворе натрия хлорида (5мл 0,01% раствора в течение 5 мин). Кроме адреналина, при анафилактическом шоке проводят ингаляцию кислорода, внутривенно вводят глюкокортикоиды.
Для купирования бронхоспазма ингаляционно применяют β 2-адреномиметики — сальбутамол, тербуталин, фенотерол, а также внутривенно водят аминофиллин (эуфиллин). Действующее начало ами-нофиллина — теофиллин относится к диметилксантинам и обладает миотропными спазмолитическими свойствами.
Помимо симптоматического эффекта, средства, стимулирующие β 2-адренорецепторы, и ксантины могут оказывать и этиотропное действие. Вещества этих групп повышают уровень цАМФ в цитоплазме тучных клеток (β2-адреномиметики активируют аденилатциклазу; ксантины ингибируют фосфодиэстеразу). В связи с этим Са 2+ депонируется в эндоплазматическом ретикулуме, уменьшается содержание Са 2+ в цитоплазме, поэтому уменьшается выделение медиаторов аллергии.
источник
Димедрол Дипразин Супрастин Тавегил
хорошо проникает через ГЭБ,
оказывает седативное и анксиолитическое действие,
используется только как транквилизатор
Циметидин Ранитидин Фамотидин Роксатидин
Гистамин у людей- важный медиатор аллергических реакций немедленного типа
играет важную роль в секреции желудочного сока
действует как нейромедиатор и нейромодулятор Присутствует в растительных и животных тканях,
компонент некоторых ядов и секретов (волоски крапивы, комары). Образуется при декарбоксилировании аминокислоты L-гистидина,
в тканях млекопитающих процесс катализируется декарбоксилазой, кофактор — пиридоксальфосфат.
После образования гистамин либо депонируется, либо быстро инактивируется.
В тканях распределяется очень неравномерно.
В связанном виде гистамин находится во внутриклеточных депо, не проявляет физиологической активности. . Там гистамин находится в 2 формах:
лабильно связанная — во многих тканях (и ЦНС) обеспечивает участие в физиологических реакциях (секреция желудочных желез, синтез белков в регенерирующей и растущей ткани, регуляция капиллярного кровотока, передача нервных импульсов в ЦНС, активация рецепторов боли и зуда)
относительно прочно связанная с гепарин-белковым комплексом в тучных клетках Эрлиха и базофилах освобождается при аллергии
Основная часть тканевого гистамина существует в связанном виде в гранулах тучных клеток.
Гистамин участвует в развитии воспалительного процесса любой природы. Вызывает: гиперемию тканей,
повышение сосудистой проницаемости для воды, белков, нейтрофилов, образование воспалительного отека.
Другие функции: медиатор нервной передачи в ЦНС —
участие в осуществлении вестибулярных рефлексов, в работе триггер-зоны рвотного центра в мобилизации симпато-адреналовой и гипофиз-адреналовой систем при стрессе в регуляции секреторной деятельности и трофики
слизистой желудка Различают Hi и Hi гистаминовые рецепторы.
Различаются: по силе и продолжительности пртивогистаминного действия
способности проникать в ЦНС и оказывать седативный эффект
наличию М-холинолитической активности.
По этим свойствами разделяются на препараты 1 и 2 поколения. Препараты 2 поколения (новые) отличаются:
большей избирательностью действия на Hi-гистаминовые рецепторы
отсутствием влияния на ЦНС
более длительным действием
Фармакологические эффекты Hi-антигистаминных средств определяются ролью гистамина в патогенезе расстройств.
Частичный антагонизм к сосудорасширяющему действию гистамина Стабилизация проницаемости сосудистой стенки.
уменьшение выхода жидкой части крови в ткани. Снятие бронхоспазма. индуцированного гистамином. Местноанестезирующая активность. М-холинолитическая активность. Центральное действие (угнетающий характер).
Выражено у препаратов 1 поколения — седативный и снотворный эффект. Нельзя принимать алкоголь на фоне приема этих препаратов в связи с угрозой остановки дыхания. Показания к применению:
Аллергические реакции немедленного типа
(крапивница, аллергический ринит, ангионевротический отек, нейродермит) Комплексное лечение бронхиальной астмы, анафилактического шока. Предупреждение эффектов гистамина, высвобождающегося при использовании лекарственных средств (морфин, тубокурарин). При обширных травмах кожи и мягких тканей. Для потенцирования действия неопиоидных анальгетиков при
болевом синдроме в послеоперационном периоде. Побочные эффекты:
Связаны с М-холинолитическими свойствами:
сухость во рту, тахикардия, нарушения зрения. С седативным действием:
сонливость, ухудшение внимания, работоспособности. Препараты:
Димедрол Слабое ганглиоблокирующее действие(При парентеральном введении может понижать АД)
Повышает судорожную готовность мозга Местноанестезирующее действие
Спазмолитическое действие (расслабляет гладкую мускулатуру) Седативное действие, снотворный эффект.
Внутрь, внутривенно, внутримышечно, мест Дипразин Сильный Н1-гистаминоблокатор
ai-адренолитическое действие (Понижение АД)
Раздражает желудок (тошнота, рвота).
Понижает температуру тела.
Холинолитическое действие (центральное и периферическое).
Выраженное влияние на ЦНС (седативное действие).
Внутрь, внутримышечно, внутривенно, подкожно нельзя (раздражающее действие)
Супрастин Холинолитическое периферическое действие Седативное действие Раздражает желудок
Внутрь, редко внутримышечно, внутривенно.
Тавегил По строению и фармакологическим свойствам близок к димедролу, но более активен и действует более продолжительно (8-12 часов). Умеренный седативный эффект. Не назначают при беременности и кормлении грудью. Внутрь
Фенкарол Отечественный препарат.
Не оказывает выраженного депримирующего (угнетающего) влияния на ЦНС.
Не только блокирует HI-рецепторы, но и уменьшает содержание гистамина
в тканях (в связи с тем, что активирует диаминоксидазу — фермент,
Нет адренолитической и холинолитической активности.
Не назначают в первые 3 месяца беременности.
Диазолин Нет выраженного депримирующего влияния на ЦНС.
Обычно хорошо переносится.
Длительность действия 24 часа.
Отсутствует выраженный седативный эффект.
Обычно хорошо переносится.
Противопоказан при кормлении грудью.
Высокая HI-блокирующая активность.
Большая длительность действия.
Отсутствует выраженный седативный эффект.
При беременности не назначают.
Возможно повышение аппетита с увеличением массы тела.
У детей при передозировке препаратов 1 поколения могут возникать
Иногда наблюдается аллергия к антигистаминным препаратам (особенно при местном применении)
Связываются с Н2-рецепторами париетальных клеток слизистой желудка.
Ингибируют секрецию НС1, вызываемую гистамином, гастрином, слабее — стимуляцией
Подавление базальной и стимулированной секреции НС1 и пепсина.
Ингибирование продукции пепсиногена.
Показания к применению: Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки
Лечение гиперацидных гастритов, дуоденита. Профилактика эрозивных и язвенных повреждений при множественных травмах, обширных ожогах. Неотложная терапия при кровоточащей язве желудка.
Побочные реакции: Циметидин диарея, боли в мышцах, аллергические реакции,
головная боль, депрессия, изменение активности трансаминаз, антиандрогенная активность, стимуляция секреции пролактина Противопоказан при беременности и кормлении грудью.
Другие препараты хорошо переносятся даже при длительном применении.
источник
По химической структуре «старые» антигистаминные препараты, или препараты первого поколения, делятся на следующие группы;
1. Производные аминоалкилэфиров – дифенгидрамин (димедрол, бенадрил), бромадрил, альфадрил и др.
2. Производные этилендиамина — супрастин, трипеленамин, дегистин, мепирамин и др.
3. Производные алкиламинов – триполидин (актидил), фенирамин (триметон), бромфенирамин (димотан), диментидин (феностил), поларамин и др.
4. Производные фенотиазинов – прометазин (фенерган, дипразин, пипольфен), терален, доксерган (имакол) и др.
5. Производные пиперазинов – циклизин, хлорциклизин, меклизин, гидроксизин и др.
6. Производные бензгидрилэфиров – клемастин (тавегил).
7. Производные ципрогептадинов – перитол, сандостен.
8. Производные хинуклидина – фенкарол (квифенадин)
К антигистаминным препаратам II поколения в настоящее время относятся (курсивом выделены химически активные вещества):
2. Астемизол – астемизол, астемисан, гисталонг, стемиз;
3. Цетиризин – зиртек, цетрин, летизен;
5. Диметиндин – фенистил, фенистил 24;
9. Лоратадин – кларитин, кларотадин, лоратин, ломилан, лоридин;
Активные метаболиты препаратов II поколения:
2. Фексофенадин – телфаст, фексадин;
Фармакодинамика. В основе механизма действия антигистаминных препаратов лежит конкурентное связывание с Н1-гистаминорецепторами, расположенных на поверхности клеток различных органов и тканей. Действуя на Н1-рецепторы, гистамин активирует расположенную на клеточной мембране фосфолипазу, которая расщепляет фосфатидилинозитол, освобождая ряд метаболитов, в том числе и фосфатиловую кислоту. Последняя способствует поступлению ионов кальция в клетку, где происходит его связывание с кальмодулином. Образующийся комплекс влияет на контрактильный аппарат клетки и применительно к обсуждаемой проблеме снижает проницаемость сосудов, что клинически проявляется снижением отечности мягких тканей, устранением гиперемии, снижением локальной гипертермии, уменьшением и исчезновением патологических элементов на кожном покрове, купированием кожного зуда. Блокада прочих эффектов гистамина, таких как спазмирование крупных артерий и расширение капилляров (снижение АД), уменьшение выделения надпочечниками адреналина и глюкокортикоидов, повышение тонуса гладких мышц бронхов, также предопределяет использование антигистаминных препаратов с целью влияния на аллергическое и неаллергическое воспаление. Однако следует напомнить, что для стабилизации системного АД, улучшения бронхиальной проводимости и восполнения запасов эндогенных катехоламинов и глюкокортикоидов активности только антигистаминных препаратов всегда недостаточно, в клинической практике, например при отеке Квинке, синдроме Лайела, анафилактическом шоке с этими целями дополнительно назначают глюкокортикостероиды, вазопрессоры и бронхолитики.
С точки зрения клинического использования идеальный антигистаминный препарат должен обладать высокой антигистаминной активностью, минимумом побочных эффектов (седативных, холинолитических), низким риском развития тахифилаксии, достаточно большим периодом полувыведения, разнообразием лекарственных форм, удобством применения, оптимальным соотношением цены-качества. В той или иной степени этим требованиям отвечают «новые» антигистаминные препараты (II и III поколения). Однако высокая селективность этих препаратов в отношении Н1гистаминчувствительных рецепторов, высокая степень абсорбции из ЖКТ, достаточно длительный период полувыведения, относительнонизкая липофильность и степень проникновения на территорию ЦНС, хотя и являются, безусловно, положительными характеристиками «новых» антигистаминных препаратов, все же не определяют их единоначалия в структуре рыночного потребления антигистаминных лекарственных средств. И вызвано это не только их высокой ценой, как принято думать. Плохая растворимость в воде и отсутствие парентеральных лекарственных форм исключает возможность реализации конкурентного механизма действия в борьбе с гистамином за агонизм с Н1-гистаминчувствительными рецепторами. Ситуации превышения пороговой концентрации молекул лекарственного вещества при достижении эффекторного рецептора и вытеснения гистамина из уже случившейся связи с гистаминчувствительным рецептором не происходит, следовательно, нет и проявления собственно « лечебного» действия. Справедливости ради, следует подчеркнуть, что латентный период у большинства «новых» антигистаминных препаратов относительно короткий, степень аффинитета к Н1гистаминорецепторам и сила противоаллергического действия очень высокие, поэтому при продолжающемся поступлении аллергена, например, при рецидивирующей крапивнице, круглогодичном рините их применение выглядит предпочтительным. В то же время при острой аллергической реакции, при выраженных клинических проявлениях аллергической реакции, требующих госпитализации больного, использование Н1-гистаминоблокаторов I поколения вполне оправдано. В экспериментальных исследованиях антигистаминые средства располагались в следующем пордке по степени убывания сродства к Н1-гистаминовым рецепторам: дезлоратадинхлорфенирамингидроксизинмизоластимтерфенадинцетиризинэбастинлоратадинфексофенадин.
Фармакокинетика. Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ, их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность эффекта развивается через 1-2 ч, длительность действия 4-12 ч. Препараты I генерации хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Наибольшие концентрации препаратов определяют в легких, печени, головном мозге, почках, селезенке, мышцах. Большинство антигистаминных препаратов метаболизируются в печени (70-90% дозы). Они являются индукторами микросомальных ферментов печени. Метаболиты выделяются в течение 24 ч. Антигистаминные препараты II и III поколений отличаются значительно меньшей липофильностью и поэтому не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают седативного эффекта.
Таблица 18. Фармакокинетические параметры антигистаминных
источник
ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ФАРМАКОЛОГИЯ)
Аллергия (от греч. alios — иной, ergon — действие) — состояние измененной реактивности организма, проявляющееся в виде повышения его чувствительности к повторным воздействиям определенных веществ. В основе аллергии лежит иммунный ответ, протекающий с повреждением тканей. Вещества, вызывающие аллергию, называют аллергенами. При действии на организм аллергенов формируется аллергическая реакция (реакция гиперчувствительности). Происходит это следующим образом.
При действии на организм чужеродных веществ — антигенов — активируется система гуморального иммунитета и образуются антитела (иммуноглобулины Е, IgE ), которые фиксируются на тучных клетках. При повторном попадании в организм этого антигена происходит его взаимодействие с антителами IgE на поверхности тучных клеток (рис. 35.1). Это вызывает дегрануляцию тучных клеток и выделению из них медиаторов аллергии и воспаления: гистамина, брадикинина простагландинов, медленно реагирующей субстанции анафилаксии (лейкотриенов С 4 , D 4 , E 4 ), фактора активации тромбоцитов и др.
В результате действия медиато-
ров аллергии на ткани и органы развиваются аллергические реакции, которые могут проявляться в виде бронхоспазма (см. разд. 17.4), расширения капилляров и покраснения кожи, увеличения проницаемости капилляров и развития отека, снижения артериального давления и т.д.
Реакции гиперчувствительности подразделяются на:
реакции немедленного типа (проявляются через несколько минут после повторного контакта с аллергеном). К этому типу реакций относятся анафилактический шок; ангионевротический отек, сывороточная болезнь, крапивница, зуд, сенная лихорадка.
реакции замедленного типа (проявляются через 2—3 сут и более). К этому типу реакций относятся реакция отторжения трансплантата, контактный дерматит, аутоиммунные реакции.
Лечение аллергических заболеваний (реакций немедленного типа) начинают с установления природы аллергена (пыльца растений, шерсть животных, лекарственные вещества, компоненты пищи) и прекращения контакта с ним.
Если природа аллергена не установлена и не удается избежать контакта с ним, используют лекарственные препараты, которые воздействуют на разные стадии развития аллергической реакции (противоаллергические средства).
В качестве противоаллергических средств назначают:
антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые Н,-рецепторы;
средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток;
Подавление иммуногенеза проводят препаратами из группы иммуносупрес-соров (при аллергических реакциях замедленного типа), см. разд. 35.1.
35.3.1. Антигистаминные средства
Гистамин является биогенным амином (образуется в организме путем декар-боксилирования аминокислоты гистидина). Содержится гистамин в тучных клетках, базофилах, лейкоцитах.
Гистамин является естественным лигандом специфических гистаминовых (Н) рецепторов, локализованных в различных органах и тканях. Выделяют 3 подтипа гистаминовых рецепторов: Н,-, Н 2 -, Н 3 -рецепторы.
Н,-рецепторы локализованы в бронхах и кишечнике (при их возбуждении происходит сокращение гладких мышц этих органов), в кровеносных сосудах (происходит расширение сосудов). Н 2 -рецепторы находятся на париетальных клетках желудка (при их стимуляции повышается секреция хлористоводородной кислоты). В ЦНС присутствуют Н,-, Н 2 — и Н 3 — рецепторы.
В обычных условиях гистамин находится в организме в неактивном (связанном) состоянии, но при различных патологических состояниях (аллергические реакции, ожоги, обморожения) количество свободного гистамина резко увеличивается.
При этом гистамин вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение кровеносных сосудов и снижение артериального давления, увеличение проницаемости капилляров и, вследствие этого, отек тканей. При внутри-кожном и подкожном введении гистамина через несколько секунд на месте инъекции развиваются покраснение, местный отек, появляется чувство боли и зуда. В основе этих симптомов лежат местное расширение капилляров, увеличение сосудистой проницаемости и раздражение чувствительных нервных окончаний. Эти эффекты связаны в основном с возбуждением гистаминовых Н,-рецепторов.
Антигистаминные средства, блокирующие Н,-рецепторы, применяются при аллергических реакциях немедленного типа: крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отеке Квинке), аллергическом рините и др.
Блокаторы Н,-гистаминовых рецепторов:
дифенгидрамина гидрохлорид (Димедрол), мебгидролин (Диазолин), квифе-надин (Фенкарол), хлоропирамин (Супрастин), прометазина гидрохлорид (Пи-польфен), клемастин (Тавегил);
астемизол (Гисталонг), цетиризин (Зиртек), лоратадин (Кларитин).
Эти препараты блокируют Н,-гистаминовые рецепторы в органах и тканях и делают их нечувствительными к свободному гистамину. На высвобождение свободного гистамина они практически не влияют.
Производные других химических структур:
Химическая структура большинства блокаторов Н,-гистаминовых рецепторов содержит группу диэтиламина:
Блокируя Н,-гистаминовые рецепторы, антигистаминные средства предупреждают, уменьшают или устраняют многие эффекты гистамина: увеличение проницаемости капилляров и развитие отека, гиперемию и зуд. На увеличение секреторной активности желез желудка эти препараты действия не оказывают.
По степени антигистаминной активности их можно расположить в следующем порядке: прометазин > клемастин > дифенгидрамин, хлоропирамин, ло-ратадин.
Антигистаминные препараты подразделяются на 3 поколения (табл. 35.1). Препараты 1-го поколения наряду с антигистаминным действием обладают выраженным седативным эффектом и относительно небольшой продолжительностью действия (исключение составляет мебгидролин). Препараты 2-го и 3-го поколения оказывают более избирательное действие на гистаминовые рецепторы,
Таблица 35.1. Сравнительная характеристика блокаторов Н^гистаминовых рецепторов
Снотворный Спазмолитический Противорвотный Местноанестезирующий
Потенцирование действия средств для наркоза, снотворных, анальгетиков
Противорвотный Потенцирование действия
угнетающих ЦНС Местноанестезирующий
действуют продолжительно и в более низких дозах; они отличаются меньшей ли-пофильностью, в меньшей степени проникают через гематоэнцефалический барьер и практически не угнетают ЦНС (не оказывают седативного эффекта).
Необходимо учитывать, что медиаторами аллергии и воспаления являются и другие физиологически активные вещества (лейкотриены, брадикинин, простаг-ландины и др.), в связи с чем антигистаминные препараты могут быть недостаточно эффективны. Антигистаминные препараты устраняют, в основном, острые проявления аллергических реакций, вызванных гистамином, и часто применяются в комплексе с другими лекарственными средствами.
Помимо антиаллергической активности антигистаминные препараты обладают рядом других свойств (см. табл. 35.1). В связи с этим их иногда используют в качестве седативных, снотворных средств.
Вводят препараты перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно. Следует иметь в виду, что некоторые из них обладают раздражающим действием при пероральном (квифенадин, мебгидролин), внутримышечном (дифенгидрамин, клемастин, хлоропирамин, прометазин) введениях
Блокаторы Н,-гистаминовых рецепторов, как правило, хорошо переносятся. При применении препаратов, обладающих холиноблокирующей активностью, возможно появление сухости во рту, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, а обладающих седативным эффектом — сонливости, заторможенности. Препараты противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, во время беременности и лактации.
35.3.2. Средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток (стабилизаторы мембран тучных клеток)
Препараты этой группы препятствуют высвобождению из тучных клеток ги-стамина и других медиаторов воспаления и аллергии (этот эффект связывают с угнетением трансмембранного тока ионов кальция и снижением их концентрации в тучных клетках). Применяются с профилактической целью в основном для предупреждения приступов бронхиальной астмы (см. разд. 17.4), а также при аллергическом рините. К препаратам этой группы относятся кромоглициевая кислота (Интал, Кромолин), недокромил натрий (Тайлед), кетотифен (Задитен).
Кислота кромоглициевая применяется в виде динатриевой соли, оказывает профилактическое действие у больных бронхиальной астмой. Для купирования острых приступов препарат неэффективен. Применяется для предупреждения приступов бронхиальной астмы, приступов бронхоспазма, вызванных холодом и физической нагрузкой, аллергических ринитов. Кромоглициевая кислота практически нерастворима в липидах и плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому ее применяют ингаляционно. Вводят 4-6 раз в сутки.
Недокромил натрий по действию и применению аналогичен кромог-лициевой кислоте. Вводится ингаляционно 2—4 раза в сутки.
Кетотифен тормозит высвобождение медиаторов воспаления и аллергии, подавляет накопление эозинофилов в дыхательных путях, а также блокирует Н,-гистаминовые рецепторы. Применяется для предупреждения приступов бронхиальной астмы, аллергических кожных реакций, сенной лихорадки, аллергических ринитов. Препарат хорошо и полностью всасывается при пероральном применении, применяется в капсулах и таблетках 2 раза в день во время еды. Кетотифен обладает седативным действием и поэтому может вызывать сонливость
и замедление психомоторных реакций. Из других побочных эффектов следует отметить головокружение, сухость во рту, тромбоцитопению. Препарат противопоказан при беременности.
Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов аллергии, в связи с чем они эффективны при аллергических реакциях немедленного типа (см. разд. 17.4 и 31.2.1). Применяют глюкокортикоиды в основном при тяжелых и средней тяжести аллергических реакциях (анафилактический шок, отек Квинке, сывороточная болезнь).
35.3.4. Симптоматические противоаллергические средства
Для купирования анафилактического шока (сопровождается падением артериального давления и бронхоспазмом) применяют эпинефрин (адреналин). Адреналин расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм (вследствие стимуляции β 2 -адренорецепторов бронхов), а также повышает артериальное давление (вследствие стимуляции альфа-адренорецепторов сосудов). При анафилактическом шоке адреналин вводят внутримышечно или внутривенно (см. разд. 9.1.1).
Для купирования бронхоспазма может использоваться аминофиллин (Эуфиллин), действующим началом которого является теофиллин, оказывающий миотропное спазмолитическое действие (см. разд. 17.4).
Взаимодействие противоаллергических средств с другими лекарственными средствами
Взаимодействующий препарат (группа препаратов)
Дифенгидрамин Хлоропирамин Клемастин Прометазин
Средства, угнетающие ЦНС (наркозные, снотворные, наркотические анальгетики, алкоголь)
Усиление угнетающего действия на ЦНС
Усиление гипотензивного эффекта
Средства, угнетающие ЦНС (наркозные, снотворные, наркотические анальгетики, алкоголь)
Усиление угнетающего действия на ЦНС
Международное непатентованное название
Патентованные (торговые) названия
Дифенгидрами-на гидрохлорид ( Diphenhydra — mini hydrochlo — ridum )
Таблетки по 0,02 г, 0,03 г, 0,05 г; ампулы и шприцы-тюбики по 1 мл 1% раствора; свечи, содержащие по 0,005, 0,01, 0,015 и 0,02 г
Таблетки принимают после еды. Во время лечения следует воздержаться от вождения автомобиля и других видов деятельности, требующих быстрых реакций; необходимо исключить прием алкогольных напитков
источник