Меню

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

Прандиальные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 в клинической практике Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Полубояринова Ирина Владимировна, Фадеев Валентин Викторович

Метаболические эффекты агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 ( АР ГПП-1 ) являются результатом усиления стимулируемой глюкозой секреции инсулина, ингибирования высвобождения глюкагона, замедления опорожнения желудка и усиления чувства насыщения. Эти свойства делают агонисты рецепторов ГПП-1 вариантом лечения при сахарном диабете типа 2 (СД2). Несмотря на то что различные препараты АР ГПП-1 обладают одинаковыми базовыми механизмами действия, различия их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик приводят к различным эффектам в отношении параметров гликемии. Поэтому для оптимизации выбора препарата необходимо детальное понимание эффектов АР ГПП-1 в отношении гомеостаза глюкозы у людей с СД2. Прямые сравнения между длительно действующими, непрандиальными и короткодействующими прандиальными АР ГПП-1 подтверждают различие их эффектов в отношении уровня глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии. Доказательства свидетельствуют, что АР ГПП-1 , которые нацелены преимущественно на прандиальные колебания уровня глюкозы, такие как эксенатид 2 раза в день и ликсисенатид 1 раз в день прандиально, лучше использовать в составе комбинированной терапии с базальным инсулином , и они будут формировать новую важную возможность лечения для людей с СД2.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Полубояринова Ирина Владимировна, Фадеев Валентин Викторович,

Glucagon-like pept >Metabolic effects glucagon-like peptide-1 receptor agonists ( GLP-1 RA ) are the result of glucose-stimulated insulin secretion enhancement, inhibition of glucagon secretion, slowing gastric emptying and increased satiety. These properties indicate that GLP-1 RA may be appointed as treatment option in diabetes mellitus type 2 . Despite the fact that different GLP-1 medications have similar basic mechanisms of drug actions, differences in their pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics lead to different effects on glycemic parameters. Therefore, for medication selection optimization it is necessary to understand (in details) GLP-1 RA effects on glucose homeostasis in people with diabetes mellitus type 2 . Direct comparisons between long-acting non-prandial and shortacting prandial GLP-1 RA confirm their different effects on fasting plasma glucose (FPG) and postprandial blood glucose (PPG). Ev >GLP-1 RA mainly targeted on postprandial fluctuations of blood glucose (exenat >basal insulin . In that case they will form a new important opportunity for diabetes mellitus type 2 treatment.

Текст научной работы на тему «Прандиальные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 в клинической практике»

Прандиальные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 в клинической практике

И.В. Полубояринова, В. В. Фадеев

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Метаболические эффекты агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) являются результатом усиления стимулируемой глюкозой секреции инсулина, ингибирования высвобождения глюкагона, замедления опорожнения желудка и усиления чувства насыщения. Эти свойства делают агонисты рецепторов ГПП-1 вариантом лечения при сахарном диабете типа 2 (СД2). Несмотря на то что различные препараты АР ГПП-1 обладают одинаковыми базовыми механизмами действия, различия их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик приводят к различным эффектам в отношении параметров гликемии. Поэтому для оптимизации выбора препарата необходимо детальное понимание эффектов АР ГПП-1 в отношении гомеостаза глюкозы у людей с СД2. Прямые сравнения между длительно действующими, непрандиальными и короткодействующими прандиальными АР ГПП-1 подтверждают различие их эффектов в отношении уровня глюкозы натощак и постпрандиаль-ной гликемии. Доказательства свидетельствуют, что АР ГПП-1, которые нацелены преимущественно на прандиальные колебания уровня глюкозы, такие как эксенатид 2 раза в день и ликсисенатид 1 раз в день прандиально, лучше использовать в составе комбинированной терапии с базальным инсулином, и они будут формировать новую важную возможность лечения для людей с СД2.

агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, АР ГПП-1, базальный инсулин, прандиальная регуляция гликемии, сахарный диабет

Prandial glucagon-like peptide-1 receptor agonists in clinical practice

I.V. Poluboyarinova, V.V. Fadeev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Metabolic effects glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RA) are the result of glucose-stimulated insulin secretion enhancement, inhibition of glucagon secretion, slowing gastric emptying and increased satiety. These properties indicate that GLP-1 RA may be appointed as treatment option in diabetes mellitus type 2. Despite the fact that different GLP-1 medications have similar basic mechanisms of drug actions, differences in their pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics lead to different effects on glycemic parameters. Therefore, for medication selection optimization it is necessary to understand (in details) GLP-1 RA effects on glucose homeostasis in people with diabetes mellitus type 2. Direct comparisons between long-acting non-prandial and short- acting prandial GLP-1 RA confirm their different effects on fasting plasma glucose (FPG) and postprandial blood glucose (PPG). Evidence suggests that GLP-1 RA mainly targeted on postprandial fluctuations of blood glucose (exenatide twice daily and once-daily prandial lixisenatide) is better to use in combination therapy with basal insulin. In that case they will form a new important opportunity for diabetes mellitus type 2 treatment.

glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RA, basal insulin, prandial glucose regulation, diabetes mellitus type 2

Патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета (СД), не ограничивается нарушением секреции инсулина и инсулино-резистентностью. Согласно R.D. De Fronzo (2009), помимо мышечной ткани, печени и ß-клеток («правящий триумвират»), в патогенезе СД типа 2 (СД2) не менее важную роль играют адипоциты (активация липолиза), желудочно-кишечный тракт (дефицит инкретинов либо резистентность к их действию), а-клетки поджелудочной железы (гиперпродукция глюкагона), почки (усиление реабсорб-ции глюкозы) и головной мозг (повышение аппетита вследствие дисбаланса нейротрансмиттеров на фоне ин-сулинорезистентности). В целом все эти ткани и органы образуют «зловещий октет», предопределяющий более жесткие требования к тактике лечения СД2 [1].

Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД2 является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы. Кроме того, у больных СД2 наблюдается снижение реакции ß-клеток в ответ на другие секретаго-ги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина. На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, главенствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений ß-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистент-ность, липо- и глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние провоспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.

С учетом всего этого клиницисты возлагают большие надежды на разработанные в последние годы принципиально новые сахароснижающие средства, механизм действия которых тесно связан с эффектами инкретинов.

В 1973 г. J.C. Brown и J. Dupre обнаружили важное свойство выделенного ранее желудочного ингибирующе-го полипептида (ЖИП) — глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина — и предложили назвать его глюко-зозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП). В 1983 г. из гена проглюкагона хомяка была выделена последовательность двух глюкагоноподобных пептидов, которые впоследствии были названы глюкагоноподоб-ный пептид-1 (ГПП-1) и глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-2). Основные инкретиновые гормоны (ГИП и ГПП-1) высвобождаются из расположенных главным образом в проксимальной и дистальной частях тонкой кишки L-

и K-клеток после попадания в пищеварительный тракт питательных веществ [2]. Оба инкретина способствуют секреции инсулина, хотя ГПП-1 в этом отношении более эффективен. Кроме того, он ингибирует высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка и усиливает чувство насыщения, проводя к снижению массы тела [3]. Быстрая инактивация и недостаточный эффект нативного инкретина при СД2 привели к разработке препаратов на основе его действия. Существуют два подхода к использованию инкретинового пути для лечения гипергликемии у людей с СД2 [3]:

1) пероральный прием ингибиторов дипептидилпеп-тидазы-4 (ДПП-4), которая присутствует во всех тканях и вызывает быстрое расщепление ГПП-1 in vivo;

2) парентеральное введение инкретиновых мимети-ков, устойчивых к разрушению ДПП-4 (агонистов рецепторов ГПП-1).

Агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) в настоящее время широко используются для лечения СД2. Метаболические эффекты АР ГПП-1, дополненные потенциальными эффектами (кардиопротектор-ным и сосудорасширяющим), особенно актуальны для пациентов с СД2. Поскольку действие АР ГПП-1 проявляется только в условиях гипергликемии, риск развития гипогликемии сведен к минимуму (при отсутствии сопутствующей терапии препаратами, способствующими секреции инсулина или дополнительного введения инсулина). Основными проблемами применения АР ГПП-1 являются непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тошнота и рвота. Эти явления обычно носят преходящий характер и редко возникают после первых нескольких недель терапии, хотя их частота при применении различных АР ГПП-1, по-видимому, варьирует [4].

В настоящее время в мировой клинической практике для лечения СД2 применяются 6 АР ГПП-1: эксенатид, эксенатид медленного высвобождения, лираглутид, лик-сисенатид [5], дулаглутид. Помимо этого разработаны и другие АР ГПП-1, включая албиглутид, семаглутид [6]. При этом в России используются пока только 3 АР ГПП-1: эксенатид, лираглутид и ликсисенатид.

Для оптимизации выбора препарата необходимо детально понимать эффекты АР ГПП-1 в отношении гомео-стаза глюкозы у людей с СД2. Хотя различные препараты АР ГПП-1 обладают одинаковыми базовыми механизмами действия, различия фармакокинетических/фармакоди-намических характеристик приводят к различным эффектам в отношении параметров гликемии (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

Препарат Длительность действия Воздействие на фазы секреции инсулина Режим приема

Эксенатид Короткого действия Прандиальный 2 раза в день

Эксенатид медленного высвобождения Длительного действия Непрандиальный 1 раз в неделю

Лираглутид Длительного действия Непрандиальный 1 раз в день

Ликсисенатид Короткого действия Прандиальный 1 раз в день

Албиглутид Длительного действия Непрандиальный 1 раз в неделю

Семаглутид Длительного действия Непрандиальный 1 раз в неделю

ВЛИЯНИЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГПП-1 НА ПАРАМЕТРЫ ГЛИКЕМИИ

ГПП-1 в нормальных физиологических условиях вырабатывается в ответ на прием пищи и стимулирует секрецию инсулина, регулируя постпрандиальные колебания глюкозы. Таким образом, инкретиновая система в норме предотвращает чрезмерную постпрандиальную гликемию и ее потенциально неблагоприятное воздействие на эндотелий сосудов, предшествующее развитию сердечнососудистых заболеваний.

Абсолютный вклад постпрандиальной глюкозы в гипергликемию при СД2 довольно постоянен при различном уровне гликемического контроля, однако в относительном выражении ее вклад становится все более актуальным по мере снижения значений гликозилированного гемоглобина [7, 8]. Таким образом, достижения целевых значений только глюкозы плазмы натощак (ГПН) недостаточно, и лишь дополнительное внимание кпостпрандиальной гипергликемии может повысить шансы на достижение, а не просто приближение к рекомендуемым целевым значениям HbA1c 7. Кроме того, существуют доказательства, что достижение целевых значений постпран-диальной глюкозы имеет потенциальное независимое благотворное влияние на риск развития поздних осложнений СД [10]. Традиционные пероральные сахаросни-жающие препараты (ПССП), такие как препараты сульфо-нилмочевины (ПСМ), не оказывают непосредственного воздействия на постпрандиальную гликемию (ППГ). Лишь ингибиторы альфа-глюкозидазы и короткодействующие глиниды способны ограничивать ее колебания.

Важным моментом при оценке АР ГПП-1 в лечении гипергликемии у людей с СД2 является их способность ослаблять постпрандиальные колебания уровня глюкозы. Различия в фармакокинетических и фармакодинамиче-ских характеристиках препаратов этого класса обусловливают разницу в эффектах в отношении параметров контроля гликемии: в потенциальном влиянии на уровень глюкозы натощак и снижении ППГ. Выделяют прандиальные и непрандиальные АР ГПП-1 (табл. 1).

Прандиальные АР ГПП-1: эксенатид и ликсисенатид

Структуры предназначенных для ежедневного применения эксенатида и ликсисенатида аналогичны. Эксенатид является синтетической формой эксендина-4, пептида из 39 аминокислотных остатков, выделенных из секрета слюнных желез аризонского ядозуба (Gila monster). Он сохраняет частичную гомологию последовательности с ГПП-1 и является мощным агонистом рецептора ГПП-1 [3]. Период полувыведения эксенатида составляет около 2 ч, что требует введения дозы 2 раза в день. Ликсисенатид представляет собой аналог эксендина-4 из 44 аминокислотных остатков с более длинной С-концевой последовательностью [11]. Период полувыведения ликсисенатида составляет 2,8 ч [5]. Оба агониста являются короткодействующими: время до достижения пиковой концентрации [Tmax] составляет около 2 ч [12].

Аффинность связывания ликсисенатида срецепто-рами ГПП-1 человека в 4 раза выше по сравнению с на-тивным ГПП-1, тогда как эксенатид обладает аналогичным человеческому ГПП-1 сродством к рецепторам [13].

Непрандиальные АР ГПП-1: эксенатид замедленного высвобождения, лираглутид, албиглутид и семаглутид

К непрандиальными агонистами ГПП-1 относятся эксенатид замедленного высвобождения, лираглутид, албиглутид и семаглутид. При помощи различных механизмов происходит задержка всасывания этих веществ из подкожной ткани, что в результате увеличивает продолжительность их действия.

Эксенатид замедленного высвобождения представляет собой лекарственную форму, в которой эксенатид инкапсулирован в микросферах из поли-фЛ-лактид-ко-гликолида), медицинского полимера, который распадается в биологической среде и обеспечивает возможность контролируемой доставки лекарственного препарата на протяжении продолжительного периода времени. Препарат обладает 2-не-дельным периодом полувыведения, что допускает введение 1 раз в неделю для обеспечения непрерывной экспозиции, превышающей порог терапевтического действия [14].

Лираглутид представляет собой аналог ГПП-1 человека с 97% гомологией последовательности. Для увеличения продолжительности его действия лираглутид содержит С16-боковую цепь пальмитиновой жирной кислоты у остатка Lys26, а также остаток лизина заменен в нем на аргинин в положении 34. Добавление цепи жирной кислоты позволяет лираглутиду образовывать гептамеры при подкожной инъекции, что в сочетании со связыванием с альбумином замедляет его всасывание [15]. Препарат достигает максимальной концентрации через 9-12 ч после введения дозы, а уровни в плазме после однократной подкожной инъекции остаются стабильными на протяжении до 13 ч [16].

Албиглутид является димером ГПП-1, соединенным с альбумином человека [17]. Аминокислота в 8-м положении каждой субъединицы ГПП-1 подвергнута замене, повышающей устойчивость к расщеплению под действием ДПП-4. Подобно лираглутиду албиглутид обладает 97% гомологией с нативным ГПП-1. Препарат достигает максимальной концентрации через 3-5 дней после введения и обладает периодом полувыведения 6-7 дней, что делает возможным его введение 1 раз в неделю.

Семаглутид является моноацилированным аналогом ГПП-1 человека. Механизм действия, лежащий в основе снижения уровня глюкозы крови и снижения массы тела, следует принципам, идентичным лираглутиду, но с более длительным собственным периодом полувыведения, равным приблизительно 6-7 дням [6]. Следовательно, молекула семаглутида обладает фармакокинетическим профилем, подходящим для подкожного введения 1 раз в неделю.

Различия эффектов АР ГПП-1

Прандиальные АР ГПП-1 короткого действия подавляют секрецию глюкагона и снижают перистальтику и опорожнение желудка во время приема пищи, приводя к замедле-

Новый путь в интенсификации инсулинотерапии

В сравнении с базально-болюсной терапией сопоставимая эффективность легко управляемое2 и более безопасное лечение

Прандиальный агонист рецепторов ГПП-1 для применения 1 раз в день у пациентов с СД 2 типа4

рецепторов агонист. Форма i а: сахарный диг

прозрачная бесцветная жидкость. Раствор для подкожного введения 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 0,1 мг/мл (20 мкг/доза). По 3 мл препарата в картридже из бесцветного стекла, Картридж вмонтирован в одноразовую шприц-ручку. П

к раствор для подкожного bi

i: гнпогликемическое средство — глюкагоноподобного пегттида (ГПП-1)

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ МЕДИЦИНСКОГО ПРЕПАРАТА ЛИКСУМИЯ®

Регистрационной номер: ЛП 002737-180515. Торговое название препарата: Ликсумия®. ИН№ ликсисенатид. Л

цкость. Раствор для подкожного введения 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 0,1 мг/мл (20 мкг/доза). По 3 мл препарата в картридже из бесцветного стекла, Картри^ харный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией. Препарат ЛиксумияН )м группы сульфонилмочевины, комбинацией этих лекарственных средств. Препарат Ликсуин® показан пмочевины. Противопоказания: гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогатель чного тракта, включая гастропарвз, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/к

Лин раз в сутки в течение 14 дней. Затем доза препарата Ликсумия® должна быть увеличена до 20 мкг один раз в сутки. Эта доза является поддерживаю! препарат Ликсумия® добавляется к уже проводимой терапии пероральным гипогпикомическим препаратом группы сульфонилмочевины или к терапии комбинацией перорального гипогпикомического препарата группы сульфонилмочевины и базального инсулина,

диабет 2-го типа у взрослых для достижения гликемического контроля у пациентов, сахарный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией.

метформином, пероральным гнпогл и комическим препаратом группы сульфонилмочевины, комбинацией этих лекарственных средств,

в комбинации с метформином. в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины. вскармливания, сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз, тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая панкреатите в анамнезе. Способ цмменвния и дозы: начальная доза составляет 10 мкг препарата Ликсумия0 один раз в сутки в течение

ртином: в монотерапии, шость, период грудного

для уменьшения риска развития гипогликемии можно рассмотреть вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина. Препарат Ликсумия0 вводится 1 раз в сутки в течение 1 ч. до первого приема пищи или в течение 1 ч. до вечернего приема пищи. Побочное действие: гипогликемия, протекающая с клинической симптоматикой (когда препарат Ликсумия0 применяется в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и/или базальным инсулином). Тошнота, рвота, диарея. Диспепсия. Иммуногенность: возможно образование антител к ликсисенатиду. Большинство реакций в месте введения были слабовыраженными, независимо от наличия или отсутствия антител к ликсисенатиду. Отсутствовала перекрестная иммунологическая реактивность с нативным глюкагоном или эндогенным ГПП-1. Аллергические реакции, возможно, связанные с применением ликсисенатида (такие как анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивница) в течение основного 24-недельного периода лечения, наблюдались у 0,4% пациентов, получавших препарат Ликсумия®, по сравнению с менее чем 0,1% пациентов в группе плацебо. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может повлиять на скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Для принимаемых внутрь лекарственных препаратов, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, пациентам следует рекомендовать принимать эти лекарственные препараты как минимум за 1 ч. до или спустя 11 ч. после инъекции ликсисенатида. Фармакологические свойства: ликсисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков в ответ на ги пер гликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость повышения концентрации глюкозы в крови после приема пищи. Влияние на опорожнение желудка может также способствовать снижению массы тела. Лечение препаратом Ликсумия19, независимо от сопутствующей терапии, приводило к снижению концентрации глюкозы в крови через 2 ч. после стандартного приема пищи, статистически превосходящему таковое при приеме плацебо (от-4,51 до -7,96 ммоль/л). В плацебо-контролируемых исследованиях лечение препаратом Ликсумия® в комбинации с метформином, инсулином пролонгированного действия и/или пероральным гипогликемическим средством группы сульфонилмочевины приводило к среднему снижению массы тела до 2,96 кг к концу 24-недельного периода лечения, которое сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2 лет, Снижение массы тела не зависело от возникновения тошноты и рвоты. Условия хранен«: хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8’С. Не замораживать. Срок годности: 2 года. Перед выпиской препарата Ликсумия® всегда смотрите полную инструкцию по медицинскому применению.

Читайте также:  Депренорм аналоги инструкция по применению

: 1.75th Scientific Sessions ADA 2015, poster 107-LB. 2. Ликсумия не требует расчета дозы или специального мониторинга концентрации глюкозы в крови. 3. Меньше риск гипогликемии1.4. Owens DR et ai. Diabetes Metab. 2013 Dec; 39(6): 485-96.

I Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция)

! 125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22. Тел.: (495) 721-14-00, факс: (495) 721-14-11, www.sanofi.ru

нию всасывания глюкозы в тонкой кишке и, опосредованно, к умеренному снижению постпрандиальной секреции инсулина. Непрандиальные АР ГПП-1 длительного действия непосредственно влияют на поджелудочную железу, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона. При этом непрандиальные АР ГПП-1 способствуют умеренному снижению постпрандиальной гликемии и значительному уменьшению гликемии натощак за счет подавления секреции глюкагона и снижения аппетита. Эффекты нативного ГПП-1, а также прандиальных и непрандиальных АР ГПП-1 в различных системах организма показаны на рис. 1.

Как эксенатид (при введении 2 раза в день), так и ликсисенатид (1 раз в день) ассоциированы с выраженным, дозозависимым снижением ППГ, что было исходно описано в исследованиях II фазы по подбору дозы, а также подтверждено результатами рандомизированных исследований для обоих средств. Это и позволяет рассматривать эти препараты как прандиальные АР ГПП-1.

При применении эксенатида 2 раза в день снижение уровня ППГ через 2 ч после приема пищи варьирует от 1,7 до 6,6 ммоль/л в зависимости от схемы терапии (монотерапия или применение в сочетании с другими ПССП по отдельности либо в различных комбинациях). Добавление эксенатида 2 раза в день к инсулину гларги-ну снижало колебания гликемии через 2 ч после завтрака на 2,0 ммоль/л по данным самоконтроля глюкозы [18]. Ликсисенатид, 1 раз в день, позволял достигать снижения ППГ через 2 ч на 5,5-6,2 ммоль/л относительно исходного уровня у пациентов как на монотерапии, так и у получавших метформин ± ПСМ. Добавление ликси-сенатида к базальному инсулину приводило к снижению ППГ через 2 ч в диапазоне от 3,1 (GetGoaL-Duo-1) до 8,0 ммоль/л (GetGoal-L-Asia). Более умеренное снижение в исследовании GetGoal-Duo-1, по всей вероятности, отражает относительно лучший исходный гликемический контроль в данной популяции (HbA 7,6% на момент рандомизации) [19]. В исследовании GetGoal-X при прямом сравнении эксенатида иликсисенатида препараты продемонстрировали сходную эффективность в отношении

Перистальтика желудка Опорожнение желудка

Секреция инсулина Секреция глюкогона

] Нативный ГПП-1 ] АР короткого действия

Рис. 1. Эффекты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на различные системы организма и влияние прандиальных (короткого действия) и непрандиальных (длительного действия) агонистов рецепторов ГПП-1 в постпрандиальном состоянии

Адаптировано из: Owens et al. // Diabetes Metab. 2013; Vol. 39 (6): 485-96.

гликированного гемоглобина, глюкозы плазмы натощак (ГПН) и массы тела, однако сравнения значений ППГ, к сожалению, не проводилось [20].

При прямом сравнении эксенатида 2 раза в день и эксенатида 1 раз в неделю применение препарата короткого действия приводило к меньшему эффекту в отношении ГПН, но более выраженному снижению ППГ в сравнении с препаратом длительного действия (рис. 2) [21]. Замедление опорожнения желудка было более выражено под действием эксенатида 2 раза в день, что приводило к снижению значений Cmax и AUC уровня глюкозы крови на 21 и 20% соответственно, в сравнении с 5 и 4% при применении эксенатида 1 раз в неделю. Стабильное повышение концентрации эксенатида в плазме, отмеченное при применении лекарственной формы длительного

источник

Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Галстян Гагик Радикович, Каратаева Евгения Анатольевна, Юдович Екатерина Александровна

Агонисты рецепторов (АР) глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) представляют собой класс сахароснижающих препаратов, разрабатываемых в течение последних 15 лет. ГПП-1 это пептид, синтезируемый в желудочно-кишечном тракте человека, который вносит значимый вклад в контроль постпрандиальной гликемии, стимулируя глюкозозависимую секрецию инсулина. При сахарном диабете 2 типа (СД2) отмечается снижение «инкретинового эффекта» за счет недостаточности секреции ГПП-1 или ответа на него, что может быть компенсировано применением АР ГПП-1. Эти препараты также оказывают другие эффекты, типичные для ГПП-1, которые включают глюкозозависимое снижение секреции глюкагона, задержку скорости опорожнения желудка, снижение потребления пищи, улучшение функции левого желудочка и снижение артериального давления. АР ГПП-1 короткого действия вводят 1 р/сут (ликсисенатид) или 2 р/сут (эксенатид); АР ГПП-1 длительного действия вводят 1 р/сут (лираглутид) или 1 р/нед (эксенатид с медленным высвобождением, дулаглутид, албиглутид). Все АР ГПП-1 значимо снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). По сравнению с другими сахароснижающими препаратами АР ГПП-1 обеспечивают лучший гликемический контроль, обладая дополнительным преимуществом в виде снижения массы тела. В рамках данного класса АР ГПП-1 длительного действия более эффективны, чем АР ГПП-1 короткого действия, характеризуясь сходным или более низким риском гипогликемии и более низкой частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Результаты прямых сравнительных исследований и данные обзорного метаанализа показывают, что лираглутид, вводимый 1 р/сут, является АР ГПП-1, наиболее эффективно снижающим уровень HbA1c. Дулаглутид это единственный АР ГПП-1, вводимый 1 р/нед, который продемонстрировал не меньшую эффективность в сравнении с лираглутидом. Использование в клинической практике АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, предлагает пациентам дополнительные преимущества в виде меньшего количества инъекций и простых в использовании предзаполненных шприц-ручек. Несмотря на относительно недавнюю разработку АР ГПП-1, международные руководства по терапии сахарного диабета признают преимущества этого класса препаратов и рекомендуют их в качестве варианта лечения пациентов с СД2.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Галстян Гагик Радикович, Каратаева Евгения Анатольевна, Юдович Екатерина Александровна,

Evolution of glucagon-like pept > Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists (GLP-1RAs) are a >type 2 diabetes, but can be restored by GLP-1RAs. These drugs also exert other GLP-1 effects, including reducing glucagon secretion, delaying gastric emptying, reducing food intake, improving cardiac ventricular function, and lowering blood pressure. Short-acting GLP-1RAs are administered once daily (lixisenat >type 2 diabetes whose glycemic control is inadequate with oral ant >type 2 diabetes.

Текст научной работы на тему «Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа»

Diagnosis, control, treatment

Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа

© Г.Р. Галстян1, Е.А. Каратаева2, Е.А. Юдович2

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России, Москва

Агонисты рецепторов (АР) глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) представляют собой класс сахароснижающих препаратов, разрабатываемых в течение последних 15лет. ГПП-1 — это пептид, синтезируемый в желудочно-кишечном тракте человека, который вносит значимый вклад в контроль постпрандиальной гликемии, стимулируя глюкозозависимую секрецию инсулина. При сахарном диабете 2 типа (СД2) отмечается снижение «инкретинового эффекта» за счет недостаточности секреции ГПП-1 или ответа на него, что может быть компенсировано применением АР ГПП-1. Эти препараты также оказывают другие эффекты, типичные для ГПП-1, которые включают глюкозозависимое снижение секреции глюкагона, задержку скорости опорожнения желудка, снижение потребления пищи, улучшение функции левого желудочка и снижение артериального давления. АР ГПП-1 короткого действия вводят 1 р/сут (ликсисенатид) или 2 р/сут (эксенатид); АР ГПП-1 длительного действия вводят 1 р/сут (лира-глутид) или 1 р/нед (эксенатид с медленным высвобождением, дулаглутид, албиглутид). Все АР ГПП-1 значимо снижают уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). По сравнению с другими саха-роснижающими препаратами АР ГПП-1 обеспечивают лучший гликемический контроль, обладая дополнительным преимуществом в виде снижения массы тела. В рамках данного класса АР ГПП-1 длительного действия более эффективны, чем АР ГПП-1 короткого действия, характеризуясь сходным или более низким риском гипогликемии и более низкой частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Результаты прямых сравнительных исследований и данные обзорного метаанализа показывают, что лираглутид, вводимый 1 р/сут, является АР ГПП-1, наиболее эффективно снижающим уровень НЬА1с. Дулаглутид — это единственный АР ГПП-1, вводимый 1 р/нед, который продемонстрировал не меньшую эффективность в сравнении с лираглутидом. Использование в клинической практике АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, предлагает пациентам дополнительные преимущества в виде меньшего количества инъекций и простых в использовании предзаполненных шприц-ручек. Несмотря на относительно недавнюю разработку АР ГПП-1, международные руководства по терапии сахарного диабета признают преимущества этого класса препаратов и рекомендуют их в качестве варианта лечения пациентов с СД2. Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа; глюкагоноподобный пептид-1; рецептор(ы) глюкагоноподобного пеп-тида-1; гипогликемические препараты; инкретины

Evolution of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes

Gagik R. Galstyan1, Evgeniya A. Karataeva2, Ekaterina A. Yudovich2

‘Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia 2Lilly Pharma Ltd, Moscow, Russia

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists (GLP-lRAs) are a class of antidiabetic drugs developed over the past 15 years. GLP-1, a gastrointestinal peptide hormone that contributes to the postprandial «incretin effect», stimulates glucose-dependent insulin secretion. The incretin effect is greatly diminished in type 2 diabetes, but can be restored by GLP-1RAs. These drugs also exert other GLP-1 effects, including reducing glucagon secretion, delaying gastric emptying, reducing food intake, improving cardiac ventricular function, and lowering blood pressure. Short-acting GLP-1RAs are administered once daily (lixisenatide) or twice daily (exenatide); long-acting GLP 1RAs are administered once daily (liraglutide) or once weekly (slow-release exenatide, dulaglutide, albiglutide). All GLP-1RAs significantly reduce glycated hemoglobin (HbA1c) in patients with type 2 diabetes whose glycemic control is inadequate with oral antidiabetic drugs. Compared with other antidiabetic medications, GLP-1RAs provide better glycemic control with the additional benefit of weight loss. Within this class, long-acting GLP-1RAs are more efficacious than short-acting GLP-1RAs, with similar or lower risk of hypoglycemia and lower incidence of gastrointestinal adverse effects. Head-to-head trials and a network meta-analysis suggest that once daily liraglutide is the most effective GLP-1RA in reducing HbA1c. Dulaglutide is the only once-weekly GLP 1RA demonstrated to be noninferior to liraglutide. The once-weekly GLP-1RAs offer additional advantages to patients, including fewer injections and easy-to-use,

© Russian Association of Endocrinologists, 2017

Received: 04.07.2017. Accepted: 23.08.2017.

Diagnosis, control, treatment

single-dose pen devices. Despite the relatively recent development of GLP-1RAs, international diabetes guidelines recognize

the benefits of this class of drugs and recommend them as a treatment option for patients with type 2 diabetes.

Keywords: diabetes mellitus, type 2; glucagon-likepeptide-1;glucagon-likepeptide-1 receptor; hypoglycemic agents; incretins

Прогресс в понимании патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития сахарного диабета 2 типа (СД2), привел к появлению новых классов сахароснижающих препаратов. Одним из таких классов являются агонисты рецепторов (АР) глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Использование АР ГПП-1 рекомендовано действующими национальными и международными руководствами по терапии сахарного диабета [1—3]. Так, согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов [4], использование АР ГПП-1 рассматривается в качестве варианта медикаментозного лечения СД2 как в монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП); например, метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, при ненадлежащем гликемическом контроле на фоне монотерапии или комбинированной терапии. АР ГПП-1 короткого действия вводят 1 р/сут

(ликсисенатид) или 2 р/сут (эксенатид); АР ГПП-1 длительного действия вводят 1 р/сут (лираглутид) или 1 р/нед (эксенатид с медленным высвобождением, дулаглутид, албиглутид).

Настоящий обзор посвящен описанию физиологии и механизмов действия ГПП-1, разработке АР ГПП-1 для лечения СД2, а также сравнению характерных для различных АР ГПП-1 показателей эффективности, безопасности и анализу предпочтений пациентов. При обобщении эффективности и безопасности АР ГПП-1 мы решили сосредоточиться на их использовании в качестве средств дополнительной терапии у пациентов с ненадлежащим гликемическим контролем на фоне приема ПССП, поскольку эта ситуация является основным показанием к применению данного инновационного класса препаратов. В тоже время, было показано, что АР ГПП-1 эффективны в качестве средств монотерапии и дополнения к инсулинотерапии [1—3].

t1/2=l-2 мин Расщепление ДПП-4

Эксенатид ^/2=2,4 часа; 2 раза в день 1 раз в неделю (длительного высвобождения)

Ликсисенатид tl/2=3 часа l раз в день

Лираглутид tl/2=l3 часов l раз в день

C-l6 свободная жирная кислота (нековалентное связывание с альбумином)

Дулаглутид t1/2=5 дней 1 раз в неделю

Албиглутид t1/2=5 дней 1 раз в неделю

Человеческий ^с (CH2) Человеческий ^с (CH3)

Человеческий ^с (CH2) Человеческий ^с (CH3)

к расщеплению ДПП-4 растворимости

Ж Резистентность » Резистентность

к расщеплению ДПП-4 к расщеплению ДПП-4

Рис. 1. Структура глюкагоноподобного полипептида-l (ГПП-l) и агонистов рецепторов ГПП-l. Сокращения: ДПП-4 — дипептидилпептидаза-4.

7 Сахарный диабет. 2017;20(4):286-298 doi: 10.14341/DM8804 Diabetes Mellitus. 2017;20(4):286-298

Diagnosis, control, treatment

| Кардиопротекции | Модуляции (трансформации) перикардиальной жировой ткани

|Секреции инсулина ¿Секреции глюкагона

Замещение секреции ГПП-1, сниженного из-за микробиоты

¿Скорости опорожнения желудка

Рис. 2. Физиологические эффекты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1

Физиология глюкагоноподобного пептида-1

Секреция инсулина в ответ на пероральный прием глюкозы является более выраженной, чем в ответ на внутривенное введение эквивалентного количества глюкозы [5]. Этот феномен показывает, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) определенным образом передает информацию о приеме пищи поджелудочной железе, что способствует секреции инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в плазме. Позднее было показано, что данный эффект опосредуется гормонами, секретиру-емыми в ЖКТ, в частности ГПП-1 и глюкозозависимым инсулинотропным пептидом (ГИП), этот эффект был назван «инкретиновым эффектом» [6]. Приблизительно 50% нормального инсулинового ответа на пероральный прием глюкозы объясняется именно инкретиновым эффектом [6]. Важно отметить, что инкретиновый эффект заметно снижен у пациентов с СД2 [7].

Хотя механизмы снижения инкретинового эффекта при сахарном диабете не совсем понятны, скорее всего, это не обусловлено уменьшением секреции ГИП или ГПП-1 [7], хотя существуют предварительные свидетельства того, что нарушение микробиоты кишечника при сахарном диабете способно уменьшать секрецию ГПП-1 [8]. Важно отметить, что ГПП-1 (но не ГИП) оста-

ется по меньшей мере частично эффективным у пациентов с СД2 [7]. Как следствие, было доказано, что ГПП-1 имеет потенциальную терапевтическую ценность при СД2.

Структура, секреция и метаболизм ГПП-1

ГПП-1 секретируется Ь-клетками эпителия дисталь-ных отделов кишечника в ответ на прием пищи, особенно глюкозы, других углеводов и жиров [6]. Секреция ГПП-1 также модулируется гормонами, включая ГИП, и блуждающим нервом, который, как считается, опосредует влияние ГИП в организме человека [6]. ГПП-1 представляет собой пептид, состоящий из 30 или 31 аминокислоты, образующийся из полипептидного предшественника, из которого также образуются глюкагон, ГПП-2 и некоторые другие биологически активные пептиды (рис. 1). Хотя предшественник экспрессиру-ется в нескольких тканях, включая Ь-клетки, альфа-клетки поджелудочной железы и нейроны ствола мозга и гипоталамуса, то какие активные пептиды продуцируются из него, зависит от тканеспецифической экспрессии различных протеолитических ферментов [6, 9]. В Ь-клетках ГПП-1 главным образом преобразуется до амидированного с С-конца пептида — ГПП-1 (7-36) КН2 [6, 9] (см. рис. 1). Эти формы ГПП-1 одинаково эффективно стимулируют секрецию инсулина [6], хотя амидированная форма может быть немного более устойчива к С-концевой деградации [9].

Diagnosis, control, treatment

Как и в случае многих пептидных гормонов, период полувыведения ГПП-1 из кровотока очень короткий (1—2 минуты) [6, 9] (см. рис. 1). Основным этапом деградации ГПП-1 является удаление двух К-концевых аминокислот под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (см. рис. 1). Образуемый после воздействия ДПП-4 ГПП-1(9—36) КН2 связывается с рецепторами ГПП-1 с аффинностью, которая составляет лишь 1% от аффинности интактного ГПП-1 [6]; таким образом, воздействие фермента ДПП-4 эффективно инактивирует ГПП-1. Как и АР ГПП-1, препараты группы ингибиторов ДПП-4, такие как ситаглиптин, в последние годы успешно разрабатывались в качестве потенциальных са-хароснижающих препаратов для терапии СД2.

Эффекты ГПП-1 опосредованы трансмембранными рецепторами ГПП-1, связанными с G-белком [9]. Активация рецептора ГПП-1 стимулирует внутриклеточный сигнальный каскад аденилатциклаза-циклической АМФ-киназы А, в результате чего реализуется большинство эффектов ГПП-1 [9]. Тем не менее в функционировании ГПП-1 и его рецепторов также участвуют другие внутриклеточные сигнальные пути [9].

Основным эффектом ГПП-1 является стимуляция секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы (рис. 2). Важно отметить, что стимуляция секреции инсулина под действием ГПП-1 строго зависит от уровня глюкозы крови, и при отсутствии повышения уровня глюкозы в плазме пептид оказывает минимальный эффект [9]. Повышение уровня глюкозы в плазме увеличивает поглощение глюкозы бета-клетками, что приводит к закрытию калиевых каналов, деполяризации бета-клетки и открытию потенциалзависимых кальциевых каналов. Последующий приток кальция в бета-клетку вызывает секрецию инсулина. При активации под действием ГПП-1 проте-инкиназа А дополнительно ингибирует калиевые каналы, продлевая деполяризацию клетки и увеличивая секрецию инсулина. Как уже упоминалось, стимулирующее влияние ГПП-1 на секрецию инсулина остается практически интактным при СД2.

ГПП-1 также способствует транскрипции и синтезу инсулина в бета-клетках, которые опосредуются протеинки-назой А и другими сигнальными путями [6]. Это действие ГПП-1 увеличивает количество инсулина, доступного для стимулируемой глюкозой секреции даже в отсутствие ГПП-1. Доклинические данные свидетельствуют о том, что ГПП-1 также может увеличивать массу бета-клеток, стимулируя регенерацию и пролиферацию, а также ингибируя апоптоз [10]. Хотя этот эффект еще не подтвержден в исследованиях с участием людей, в случае его наличия использование АР ГПП-1 может способствовать замедлению потери массы бета-клеток, что является важным аспектом терапии с учетом прогрессирующего течения СД2 [10].

ГПП-1 также действует на альфа-клетки поджелудочной железы, ингибируя секрецию глюкагона. Глюкагон поддерживает или повышает уровень глюкозы в плазме посредством ряда механизмов, реализуемых главным об-

разом в печени и включающих усиление распада гликогена и увеличение синтеза глюкозы из аминокислот [11]. Секреция глюкагона регулируется непосредственно уровнем глюкозы в плазме крови и косвенно уровнем инсулина [11]. При сахарном диабете недостаточная секреция инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в плазме крови приводит к недостаточному подавлению секреции глюкагона [11]. ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона натощак и после приема пищи, что приводит к снижению концентраций глюкозы в крови натощак [5]. В отличие от ГПП-1, ГИП не ингибирует (а в некоторых случаях может усиливать) секрецию глюкагона [7].

Читайте также:  Сироп эдас 306 для детей инструкция

ГПП-1 замедляет скорость опорожнения желудка, что способствует уменьшению колебаний постпран-диальной гликемии [5, 9, 12]. Угнетение моторики желудочно-кишечного тракта и замедление скорости опорожнения желудка, вероятно, опосредовано блуждающим нервом [12]. ГПП-1 также усиливает чувство насыщения и уменьшает потребление пищи, что может быть отчасти связано с задержкой опорожнения желудка, обеспечивая пролонгированную стимуляцию механических (растяжение) и распознающих питательные вещества рецепторов насыщения в желудочно-кишечном тракте [13]. Однако влияние ГПП-1 на потребление пищи также отмечается у здоровых добровольцев, которые не принимали пищу недавно [13]. Уменьшение потребления пищи может быть опосредовано прямым воздействием ГПП-1 на сенсорные нейроны, расположенные в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, или на печеночно-воротный кровоток, хотя точные механизмы не установлены [13]. Также возможно прямое воздействие на центральную нервную систему [9, 13]. Рецепторы ГПП-1 присутствуют в центрах гипоталамуса, которые регулируют потребление пищи, инфузия ГПП-1 в желудочки мозга крыс уменьшает потребление пищи. Гематоэнцефалический барьер в этих центрах может быть достаточно проницаем, чтобы позволить циркулирующему периферически секретированному ГПП-1 поступать к этим нейронам. ГПП-1 также синтезируется в стволе головного мозга, хотя потенциальная роль центрально продуцируемого ГПП-1 в регуляции аппетита и чувства насыщения окончательно неясна.

ГПП-1 может оказывать благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему. Доклинические и клинические исследования показывают, что ГПП-1 может оказывать широкий спектр эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы, включая повышение частоты сердечных сокращений, улучшение функции желудочков после острой ишемии миокарда или в случае дилатаци-онной кардиомиопатии, а также возможные кардио-протективные эффекты [14]. Часть этих положительных эффектов может быть опосредована модуляцией жировой ткани внутри и вокруг сердца и его сосудов, при которой этот жир приобретает фенотип бурой жировой ткани, которая ослабляет местное воспаление и атероге-нез [15]. Кроме того, последние клинические исследования показывают, что АР ГПП-1 снижают риск развития сердечно-сосудистых событий [16—18].

289 Сахарный диабет. 2017;20(4):286-298 doi: 10.14341/DM8804 Diabetes Mellitus. 2017;20(4):286-298

Diagnosis, control, treatment

Преимущества и недостатки АР ГПП-1 при использовании у пациентов с СД2 и недостаточным контролем гликемии на фоне терапии

АР ГПП-1 в сравнении с ПССПа Лучший контроль гликемии Снижение массы тела Сравнимая безопасность и переносимость Потенциальные преимущества в отношении сердечно-сосудистой системы Требуется инъекционное введение Преходящие тошнота, рвота

АР ГПП-1 в сравнении с инсулином Сравнимый (препараты короткого действия) или лучший (препараты длительного действия) гликемический контроль Более выраженный эффект в отношении контроля постпрандиальной гликемии Более низкий риск гипогликемии Снижение, а не повышение массы тела Меньшая частота инъекций (препараты длительного действия) Потенциальные преимущества в отношении сердечно-сосудистой системы Менее выраженный эффект в отношении контроля гликемии натощак Преходящие тошнота, рвота

АР ГПП-1 длительного действия в сравнении с АР ГПП-1 короткого действия Сравнимый или лучший гликемический контроль Более выраженный эффект в отношении контроля гликемии натощак Сравнимое или большее снижение массы тела Сравнимый или более низкий риск гипогликемии Более низкая частота тошноты, рвоты Меньшая частота инъекции Большая приверженность лечению Менее выраженный эффект в отношении контроля постпрандиальной гликемии

Примечания: аВключают производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Сокращения: АР ГПП-1 — агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; ПССП — пероральные сахароснижающие препараты.

Наконец, ГПП-1 может ослаблять воспаление и иммунные реакции, дисрегуляторная роль которых при СД2 получает все более широкое признание [8, 9, 14]. Доклинические и клинические исследования начальных фаз показывают, что ГПП-1 и АР ГПП-1 оказывают противовоспалительное действие, воздействуя либо непосредственно на иммунные клетки, либо косвенно — через влияние на обмен веществ и снижение массы тела [8, 9, 14].

Клинические преимущества АР ГПП-1 в сравнении с другими противодиабетическими препаратами

В целом АР ГПП-1 при добавлении их к терапии ПССП (как правило, к метформину в комбинации с ПССП или без) обеспечивают лучший гликемиче-ский контроль, чем интенсификация сахароснижающей терапии с использованием производных сульфонил-мочевины, тиазолидиндионов и ингибиторов ДПП-4 (табл. 1). Терапия АР ГПП-1 также обладает преимуществом в виде большего снижения массы тела, чем в случае ПССП. Снижение массы тела, скорее всего, связано с задержкой скорости опорожнения желудка и уменьшением потребления пищи под влиянием АР ГПП-1, как описано выше. Применение АР ГПП-1, как правило, хорошо переносится, хотя часто бывает сопряжено с тошнотой и другими побочными эффектами со стороны ЖКТ. Данные побочные эффекты, как правило, являются легкими и преходящими и обусловлены прямым и косвенным действием АР ГПП-1 на ЖКТ.

Эффективность АР ГПП-1 в сравнении с другими сахароснижающими препаратами была подтверждена в рамках системного метаанализа, который показал, что АР ГПП-1 (при добавлении к терапии метформи-ном) обеспечивают более эффективный контроль гли-

кированного гемоглобина (HbA1c; среднее изменение от исходного уровня в сравнении с плацебо [95% доверительный интервал (ДИ)]: -1,02% [-1,17%, -0,86%]), чем производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и ингибиторы ДПП-4 (среднее изменение от исходного уровня в диапазоне от -0,66% до -0,82%) [19]. Гликемический контроль при применении АР ГПП-1 был сопоставим с контролем гликемии на терапии базальным инсулином или готовыми смесями инсулина [19]. Снижение массы тела при применении АР ГПП-1 также было значимо большим (среднее [95% ДИ] по сравнению с исходным уровнем: -1,66 кг [-2,26 кг, -1,09 кг]), чем при применении любых других классов сахароснижающих препаратов, за исключением ингибиторов альфа-глюкозидазы; применение большинства других классов препаратов сопровождалось повышением массы тела [19]. Если говорить о безопасности, то АР ГПП-1 не повышают риск гипогликемии в сравнении с плацебо (отношение шансов (odds ratio) [95% ДИ]: 0,92 [0,42, 2,07]), риск гипогликемии при применении АР ГПП-1 был значимо ниже, чем при применении производных сульфонилмочевины, глинидов, базального инсулина и готовых смесей инсулина [19].

На сегодняшний день отсутствуют данные прямых сравнительных исследований АР ГПП-1 и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2), еще одного нового класса сахароснижающих препаратов. Результаты метаанализа демонстрируют, что 12-24-не-дельная терапия ингибиторами НГЛТ-2 в комбинации с метформином приводила к изменению среднего (95% ДИ) уровня HbA1c от исходного уровня на -0,47% (-0,66%, -0,27%) и массы тела на -2,28 кг (-2,67 кг, -1,88 кг) в сравнении с плацебо [20]. Хотя эти результаты нельзя непосредственно сравнивать с результатами метаанализов по изучению АР ГПП-1, они в целом по-

Diagnosis, control, treatment

зволяют предполагать, что АР ГПП-1 эффективнее контролируют гликемию, чем ингибиторы НГЛТ-2, но при менее выраженном снижении массы тела. Эта мысль дополнительно подкрепляется результатами недавно проведенного системного метаанализа, в ходе которого был сделан вывод, что лираглутид (особенно в дозе 1,8 мг/сут) приводит к значимо большему снижению уровня HbA1c и глюкозы плазмы натощак, чем ингибиторы НГЛТ-2, при аналогичном снижении массы тела [21].

Учитывая, что и АР ГПП-1, и ингибиторы ДПП4 являются препаратами с инкретиновым механизмом действия, полезно сравнить эффективность и безопасность этих двух классов препаратов. В двух последних метаанализах АР ГПП-1 были значимо более эффективны, чем ингибиторы ДПП4 в снижении уровня HbA1c и влиянии на динамику массы тела при использовании в комбинации с метформином или другими ПССП [22, 23]. Однако частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ при применении АР ГПП-1 была выше, чем при применении ингибиторов ДПП4 [22, 23]. Хотя и АР ГПП-1, и ингибиторы ДПП4 модулируют одни и те же физиологические пути, АР ГПП-1 обладают большей эффективностью, скорее всего, потому что ингибиторы ДПП4 повышают концентрацию ГПП-1 только в 2—3 раза [24]. Кроме того, действие ингибиторов ДПП4 зависит от эндогенной секреции ГПП-1, которая имеет место главным образом после еды, тогда как АР ГПП-1 сохраняют относительно высокие концентрации в плазме в течение дня, что обусловливает более выраженный эффект в отношении контроля уровня глюкозы плазмы натощак [24].

Несмотря на некоторые опасения относительно потенциального повышения риска развития панкреатита, рака поджелудочной железы и рака щитовидной железы при использовании АР ГПП-1, несколько последних метаанализов [22, 25] и крупных когортных исследований [26, 27] пришли к выводу, что АР ГПП-1 не ассоциированы с повышенным риском данных осложнений. АР ГПП-1 также не ассоциированы с каким-либо повышением смертности или частоты тяжелых сердечно-сосудистых явлений [28]. Действительно, последние данные свидетельствуют о том, что АР ГПП-1 могут снижать частоту сердечно-сосудистых исходов, включая смертность, у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском 17.

Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

Учитывая физиологические эффекты ГПП-1, использование его в качестве сахароснижающего препарата представляется перспективным. Однако его клинический потенциал ограничивается быстрым разрушением ферментом ДПП-4. Было показано, что природный 39-аминокислотный амидированный пептид, называе мый эксендином-4 (присутствует в яде аризонского ядозуба), связывается с рецептором ГПП-1 и активирует его in vitro [29]. Эксендин-4 имитировал физиоло-

гические эффекты ГПП-1, включая глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, задержку скорости опорожнения желудка и уменьшение потребления пищи [29]. Эксендин-4 на 53% гомологичен нативному ГПП-1 (см. рис. 1) и, что наиболее важно, устойчив к действию ДПП4 вследствие замещения глицина аланином в положении 8 [29]. Таким образом, эксендин-4 был идентифицирован в качестве потенциального АР ГПП-1 с более длительным периодом полувыведения, чем ГПП-1, что непосредственно привело к разработке первого АР ГПП-1 эксенатида.

АР ГПП-1 короткого действия

Эксенатид является синтетической формой эксен-дина-4 и был первым АР ГПП-1 (Баета®, «Астра-Зенека» [АБ^а/епеса], зарегистрирован в России в 2006 г.), успешно разработанным для терапевтического применения при СД2 [30]. Устойчивость эксенатида к действию ДПП4 удлиняет период его полувыведения приблизительно до 2,4 ч при подкожном введении [30]. Учитывая этот средний по продолжительности период полувыведения, эксенатид необходимо вводить 2 р/сут (10 мкг 2 р/сут): перед утренним и вечерним приемами пищи [30]. Многие АР ГПП-1, разработанные впоследствии, имеют более длительный период полувыведения, чем эксенатид 2 р/сут (см. ниже); таким образом, эксе-натид считается АР ГПП-1 короткого действия.

Ликсисенатид (Ликсумия®, «Санофи-Авентис», зарегистрирован в России в 2014 г.) также является АР ГПП-1 короткого действия с периодом полувыведения 3 ч, подобно эксенатиду [30]. Несмотря на относительно короткий период полувыведения, ликсисенатид (20 мкг) вводится только 1 р/сут, до еды [30]. Ликсисенатид представляет собой 44-аминокислотный аналог эксендина-4 с нитью лизиновых остатков на С-конце (см. рис. 1).

АР ГПП-1 длительного действия

Необходимость в двукратном введении эксе-натида способствовала разработке лекарственной формы эксенатида длительного действия (Баета® Лонг, «АстраЗенека», зарегистрирован в Европе в 2011 г., зарегистрирован в России в 2017 г.), в которой пептид инкапсулирован в биологически деградирующие микросферы. Хотя период полувыведения активного пептида, эксенатида, остается неизмененным, его постепенное высвобождение из микросфер снижает частоту введения до 1 р/нед (2 мг 1 р/нед) [31]. Однако частота выработки антител к лекарственному средству при введении эксенатида 1 р/нед намного выше, чем при его введении 2 р/сут [32].

Лираглутид (Виктоза®, «Ново Нордиск», зарегистрирован в России в 2010 г.) является аналогом ГПП-1 с длинной боковой цепью жирных кислот, присоединенной к лизину в положении 26, и замещением аргинина лизином в положении 34 (см. рис. 1). Эти модификации приводят к нековалентному связыванию с альбумином, который стабилизирует молекулу, препятствуя деграда-

Diagnosis, control, treatment

Резюме прямых сравнительных открытых рандомизированных исследований 3-й фазы, в которых проводилось сравнение различных АР ГПП-1 в терапии пациентов с СД2, некомпенсированных на терапии ПССП

Исследование Продолжи-тель-ность N Фоновая терапия Препараты сравнения Изменения уровня значения НЬА1с, 1.БМ (БЕ), если не указано иное % достижения целевого уровня НЬА1с Изменения массы тела, ЬБМ (БЕ), если не указано иное Частота гипогликемии Частота тошноты

Препараты короткого действия в сравнении с препаратами короткого действия

GetGoal-X [36] 24 нед 634 Мет Эксенатид 2 Р/сУТ Ликсисенатид 1 Р/сУТ -0,96% (0,05) -0,79% (0,05) Не меньшая эффективность i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Примечания: а Скорректированное значение Р. Сокращения: 2 р/сут — два раза в сутки; ЬБМ — среднее, рассчитанное методом наименьших квадратов; Мет — метформин; НЗ — не значимо; Пио — пиоглитазон; 1 р/сут — один раз в сутки; 1 р/нед — один раз в неделю; БЭ — стандартное отклонение; БЕ — стандартная ошибка; СМ — производные сульфонилмочевины; ТЗД — тиазолидиндионы.

ции под действием ДПП-4, и способствует агрегации в гептамеры [7]. Период полувыведения лираглутида составляет 13 ч, что позволяет вводить его 1 р/сут (обычно 1,2 мг) независимо от приема пищи [30].

Дулаглутид (наряду с албиглутидом) был одним из первых разработанных ГПП-1 действительно длительного действия. Дулаглутид (Трулисити®, «Эли Лилли энд Компани», зарегистрирован в России в 2016 г.) состоит из двух аналогов ГПП-1, ковалентно связанных посредством линкера с Fc-фрагментом модифицированной тяжелой цепи иммуноглобулина G4 человека, и производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, была модифицирована для повышения устойчивости к расщеплению ДПП4, увеличения растворимости и снижения иммуноген-ности [33]. Действительно, частота выработки антител к дулаглутиду ниже, чем к другим АР ГПП-1 [32]. Связывание активных пептидов с крупным рекомбинант-ным белком значимо удлинило период полувыведения дулаглутида — примерно до 5 дней [30]. Учитывая это удлинение периода полувыведения, дулаглутид (обычно 1,5 мг) вводят 1 р/нед [30].

Подобно дулаглутиду, албиглутид (Эперзан®, «ГлаксоСмитКляйн», зарегистрирован в Европе в 2014 г., еще не зарегистрирован в России) состоит из двух копий аналога ГПП-1, слитого с крупным белком, в данном случае альбумином человека, и производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Период полувыведения (5 дней) и частота введения (1 р/нед, 30 мг) албиглутида очень сходны с данными показателями, характерными для дулаглутида [34].

Несмотря на общий механизм действия препаратов АР ГПП-1 короткого и длительного действия, существуют некоторые заметные различия в их эффективности и безопасности. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) 3-й фазы проводилось прямое сравнение АР ГПП-1 (табл. 2); результаты данных прямых сравнений были недавно проанализированы [32, 35] и кратко излагаются.

Сравнение АР ГПП-1 короткого действия

В исследовании GetGoal-X ликсисенатид обеспечивал гликемический контроль, который не уступал гликеми-ческому контролю на фоне терапии эксенатидом 2 р/сут (среднее, рассчитанное по методу наименьших квадратов, ЬБМ [стандартная ошибка, ББ], изменение уровня НЬА1с от исходного: -0,79% [0,05%] и -0,96% [0,05%] соответственно) (табл. 2) [36]. Ликсисенатид одинаково эффективно контролировал уровень глюкозы плазмы натощак, как и эксенатид, вводимый 2 р/сут (ЬБМ [ББ] изменение от исходного уровня: -1,22 [0,12] ммоль/л и -1,45 [0,12] ммоль/л соответственно). Снижение массы тела и профиль безопасности были сходными, за исключением значимо более низкой частоты гипогликемии и тошноты при применении ликсисенатида, которая, возможно, была связана с меньшим количеством инъекций в сутки [36].

Сравнение АР ГПП-1 длительного действия

В нескольких прямых сравнительных исследованиях проводилось сравнение АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, с лираглутидом, вводимым 1 р/сут В исследовании DURATION-6 применение лираглутида сопровождалось лучшим гликемическим контролем, чем применение эксенатида 1 р/нед (ЬБМ [ББ] изменение уровня НЬА1с от исходного: -1,48% [0,05%] и -1,28% [0,05%] соответственно; Р=0,0018), но большим снижением массы тела и более высокой частотой тошноты (см. табл. 2) [37]. Лираглутид также более эффективно, чем эксенатид, вводимый 1 р/нед, снижал уровень глюкозы плазмы натощак (ЬБМ [ББ] изменение от исходного уровня: -2,12 [0,12] ммоль/л и -1,76 [0,11] ммоль/л соответственно; Р = 0,02) [37]. Таким образом, эксенатид, вводимый 1 р/нед, не соответствовал критериям не меньшей эффективности в сравнении с лираглутидом [37]. Изменения артериального давления, уровней липидов в сыворотке и других сердечно-сосудистых маркеров были сходны между группами лираглутида и эксенатида, вводимого 1 р/нед; это касается также сообщаемых пациентами показателей удовлетворенности лечением и психического здоровья[37].

В исследовании HARMONY-7 среднее изменение уровня НЬА1с при использовании албиглутида

Сахарный диабет. 2017;20(4):286-298 doi: 10.14341/DM8804 Diabetes Mellitus. 2017;20(4):286-298

Diagnosis, control, treatment

1 р/нед (-0,78%) было меньше, чем на терапии лира-глутидом (-0,99%): не меньшая эффективность терапии албиглутидом не была продемонстрирована (Р=0,0846) (табл. 2). Кроме того, процент пациентов, достигших целевых значений НЬА1с, в группе лираглутида был выше, чем в группе албиглутида [38]. Лираглутид снижал уровень глюкозы плазмы натощак в значительно большей степени, чем албиглутид (ЬБМ [95% ДИ] изменение от исходного уровня: -1,68 [-1,91, -1,46] ммоль/л и -1,22 [-1,45, -1,00] ммоль/л соответственно; Р = 0,0048), и был ассоциирован с большим снижением массы тела и большей частотой тошноты [38].

В исследовании AWARD-6 терапия дулаглутидом 1,5 мг была ассоциирована со сходным снижением уровня HЬA1c и сходными показателями частоты гипогликемии и тошноты, но отмечено меньшее снижение массы тела в сравнении с лираглутидом (см. табл. 2) [39]. Исследование достигло своей первичной конечной точки — не меньшая эффективность дулаглутида в сравнении с лираглутидом по показателю изменения уровня HЬA1c от исходного была продемонстрирована (ЬБМ [ББ]: -1,42% [0,05%] и -1,38% [0,05%] соответственно, не меньшая эффективность, Р i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Описанные выше исследования показывают, что дулаглутид — это единственный АР ГПП-1, вводимый 1 р/нед, который продемонстрировал не меньшую эффективность в отношении гликемического контроля в сравнении с лираглутидом. Хотя прямые сравнительные исследования АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, не проводились, системный метаанализ показал, что контроль HЬA1c, уровня глюкозы плазмы натощак и динамика массы тела при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг или эксена-тида 1 р/нед были значимо больше, чем при применении албиглутида [40]. Влияние этих АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, на артериальное давление, уровни липидов и гипогликемию были в целом сходными [40].

Сравнение АР ГПП-1 короткого действия с АР ГПП-1 длительного действия

Наиболее яркие различия внутри группы АР ГПП-1 наблюдаются между агонистами короткого и длительного действия. В 30-недельном исследовании DURATION-1 и 24-недельном исследовании DURATION-5 эксенатид длительного действия, вводимый 1 р/нед, характеризовался большим снижением уровня HbA1c (среднее [95% ДИ] различие в изменении уровня HbA1c от исходного: DURATION-1 -0,33% [-0,54%, -0,12%], DURATION-5 -0,7% [-0,9%, -0,4%]), большим процентом пациентов, достигших целевых уровней HbA1c, большим или сходным снижением массы тела, сходной частотой гипогликемии и более низкой или сравнимой частотой тошноты в сравнении с эксенатид ом короткого действия, вводимым 2 р/сут (см. табл. 2) [41, 42]. Эксенатид, вводимый 1 р/нед, также более эффективно, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, снижал уровень глюкозы плазмы натощак (LSM [SE] изменение от исходного уровня: DURATION-1 -2,3 [0,2] ммоль/л и -1,4 [0,2] ммоль/л соответственно; P i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Читайте также:  Амоксициллин суспензия 125 дозировка для детей

Сравнительная характеристика средств введения АР ГПП-1

Характеристики средств введения

АР ГПП-1 Предварительно заполненная шприц-ручка Однодозо-вое Многодо-зовое Предустановленная доза Предварительно собранное устройство Предварительно смешанный препарат Предварительно прикрепленная игла

Баета® (эксенатид 2 р/сут) У У У У

Ликсумия® (ликсисенатид) У У У У У

Виктоза® (лираглутид) У У У У

Баета Лонг® (эксенатид 1 р/нед), шприц-ручка У У У У

Баета Лонг® (эксенатид 1 р/нед), контурная упаковка У

Трулисити® (дулаглутид) У У У У У У

Эперзан® (албиглутид) У У У У

Примечания: 2 р/сут — два раза в сутки; АР ГПП-1 — агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; 1 р/нед — один раз в неделю.

ром ДПП-4 (ситаглиптином) и АР ГПП-1, вводимыми 1 р/сут (т.е. лираглутидом), выявили противоречивые результаты [53—55]. Эти опросы показывают, что способ применения (пероральный или инъекционный) является основной причиной предпочтения ситаглип-тина, тогда как влияние на уровень HЬA1c и массу тела являются главными причинами предпочтения лираглу-тида [53—55]. Соответственно, пациенты с ожирением, избыточной массой тела или более высокими уровнями HЬA1c, как правило, предпочитают лираглутид, тогда как другие пациенты, особенно пожилые, склонны предпочитать ситаглиптин [53—55]. Насколько нам известно, предпочтения пациентов при выборе между АР ГПП-1, вводимым 1 р/нед, и ингибитором ДПП-4 или другими пероральными препаратами не изучались ни в одном из исследований.

В нескольких исследованиях изучались предпочтения пациентов и простота использования средств для введения АР ГПП-1. В небольшом открытом пилотном исследовании удовлетворенность пациентов при применении ликсисенатида и лираглутида была выше, чем при применении шприц-ручки эксенатида 2 р/сут; шприц-ручка ликсисенатида также была быстрее в использовании и характеризовалась меньшим количеством ошибок при использовании в сравнении со шприц-ручкой эксенатида [56]. В неконтролируемом открытом исследовании шприц-ручки дулаглутида большинство пациентов, ранее не выполнявших инъекции, сообщили, что использование шприц-ручки было «простым» или «очень простым» (99%) и удобным (98,1%), и что они были удовлетворены проведением инъекций (97,1%) [57]. Характеристики шприц-ручки дулаглутида, получившие наивысшие оценки, были связаны с наличием предварительно прикрепленной иглы, автоматическим введением дозы, что устраняло необходимость дополнительных манипуляций с иглой, пациент не вводит себе иглу под кожу, игла скрыта от глаз пациента [57]. В экспериментальном исследовании дискретного выбора, в котором использовались гипотетические препараты, смоделированные по типу дулаглутида и лираглутида, пациенты с СД2

без предшествующего опыта применения инъекционных препаратов отдавали явное предпочтение однодозовым шприц-ручкам перед многодозовыми [58]. Тип средства для введения препарата пациенты оценивали как второй по важности аспект терапии после частоты дозирования.

Введение АР ГПП-1 длительного действия 1 р/нед является очевидным преимуществом в сравнении с их аналогами короткого действия. Как отмечалось выше, пациенты в эксперименте с дискретным выбором оценивали частоту дозирования как наиболее важный аспект АР ГПП-1, отдавая явное предпочтение препаратам с введением 1 р/нед [58]. Менее частое введение также ассоциировано с лучшей приверженностью лечению, что продемонстрировано в исследованиях, в которых приверженность терапии АР ГПП-1 длительного действия была выше, чем приверженность терапии АР ГПП-1 короткого действия [59, 60].

АР ГПП-1 являются новым классом сахароснижаю-щих препаратов, основанных на воспроизведении ин-кретинового эффекта, который часто снижен при СД2. Помимо основного эффекта — глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина — АР ГПП-1 воздействуют на ряд тканей-мишеней, включающих желудочно-кишечный тракт, головной мозг, сердечно-сосудистую и иммунную системы. Эти эффекты не только приводят к улучшению гликемического контроля, но также улучшают сердечно-сосудистые исходы и приводят к снижению массы тела, особенно в сравнении с большинством других сахароснижающих препаратов. АР ГПП-1 длительного действия демонстрируют значимо лучший гликемический контроль при аналогичном или меньшем риске развития гипогликемии и нежелательных эффектов в отношении ЖКТ, чем их аналоги короткого действия. Кроме того, лекарственные формы, вводимые 1 р/нед, предлагают пациентам удобство в виде меньшего количества инъекций и простоту в использовании одно-дозовых устройств, что обусловливает большую удовлет-

Diagnosis, control, treatment

воренность пациентов и их приверженность лечению. Эти преимущества АР ГПП-1 были признаны в международных руководствах по терапии сахарного диабета, которые рекомендуют их в качестве терапевтической опции для пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне ПССП 1.

Написание рукописи осуществлялось при спонсорской поддержке компании «Эли Лилли энд Компани», которая является производителем/лицензиатом дулаглутида.

Каратаева Е.А. и Юдович Е.А. являются сотрудниками компании ООО «Лилли Фарма», Галстян Г.Р. сотрудничал с компа-

ниями «Лилли Фарма Лтд.», «Ново Нордиск», «АстраЗенека», «МСД» [MSD], «Берингер Ингельхайм» [Boehringer Ingelheim], «Но-вартис» [Novartis], «Такеда» [Takeda], «Санофи» и «Сервье» [Servier] в качестве консультанта, члена консультативного совета и/или докладчика.

Помощь в написании медицинского текста была предоставлена Rebecca Lew, PhD, CMPP и Mark Snape, MB BS, CMPP из «Про-Скрайб — Энвижн Фарма Груп» [ProScribe — Envision Pharma Group] и финансировалась «Эли Лилли энд Компани». Услуги «ПроСкрайб» соответствовали международным рекомендациям по надлежащей публикационной практике (GPP3).

Все авторы участвовали в подготовке, критическом пересмотре и утверждении окончательного варианта рукописи.

1. American Diabetes Association. Pharmacologic approaches to glycemic treatment. Diabetes Care. 201 7;40(Suppl 1 ):64-74. doi: 10.2337/dc17-S011

2. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm—201 6 executive summary. Endocr Pract. 201 6;22(1 ):84-1 1 3. doi: 10.4158/EP151126.CS

3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149. doi: 10.2337/dc14-2441

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. — 8-й выпуск // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. №1S. — C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 201 7;20(1 S):1-121. (in Russ.)] doi: 10.14341/DM20171S8

5. D’Alessio DA, Vahl TP. Utilizing the GLP-1 signaling system to treat diabetes: sorting through the pharmacologic approaches. Curr Diab Rep. 2005;5(5):346-352. doi: 10.1007/s11892-005-0092-2

6. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. doi: 10.1210/edrv.20.6.0385

7. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 201 6;1 8(3):203-21 6. doi: 10.1111/dom.12591

8. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the beta-cell-centric classification schema. Diabetes Care. 201 6;39(2):1 79-1 86. doi: 10.2337/dc15-1585

9. de Graaf C, Donnelly D, Wootten D, et al. Glucagon-like peptide-1 and its class B G protein-coupled receptors: a long march to therapeutic successes. Pharmacol Rev. 2016;68(4):954-1013. doi: 10.1124/pr.115.011395

10. Buteau J. GLP-1 signaling and the regulation of pancreatic ß-cells mass/function. Avances en Diabetologi a. 2015;31 (3):3-8. doi: 10.1016/S1134-3230(11)70002-3

1 1. Cryer PE. Minireview: Glucagon in the pathogenesis of hypoglycemia and hyperglycemia in diabetes. Endocrinology. 2012;153(3):1039-1048. doi: 10.1210/en.2011-1499

12. Nauck MA, Kemmeries G, Holst JJ, Meier JJ. Rapid tachyphylaxis of the glucagon-like peptide 1-induced deceleration of gastric emptying in humans. Diabetes. 2011;60(5):1561-1565. doi: 10.2337/db10-0474

13. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409-1439. doi: 10.1152/physrev.00034.2006

14. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2016;24(1):15-30. doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.009

15. Aldiss P, Davies G, Woods R, et al. ‘Browning’ the cardiac and peri-vascular adipose tissues to modulate cardiovascular risk. Int J Cardiol. 2017;228:265-274. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.074

16. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141

1 7. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med. 201 6;375(4):31 1-322. doi: 10.1056/NEJMoa1603827 1 8. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. New Engl J Med. 2015;373(23):2247-2257. doi: 10.1056/NEJMoa1509225

19. Liu SC, Tu YK, Chien MN, Chien KL. Effect of antidiabetic agents added to metformin on glycaemic control, hypoglycaemia and weight change in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9):810-820. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01606.x

20. Zhang Q, Dou J, Lu J. Combinational therapy with metformin and sodium-glucose cotransporter inhibitors in management of type 2 diabetes: systematic review and meta-analyses. Diabetes Res Clin Pract. 2014;105(3):313-321. doi: 10.1016/j.diabres.2014.06.006

21. Lorenzi M, Ploug UJ, Langer J, et al. Liraglutide versus SGLT-2 inhibitors in people with type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabetes Ther. 2017;8(1):85-99. doi: 10.1007/s13300-016-0217-4

22. Karagiannis T, Liakos A, Bekiari E, et al. Efficacy and safety of once-weekly glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 201 5;1 7(1 1 ):1 065-1 074. doi: 10.1111/dom.12541

23. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 201 6;1 64(1 1 ):740-751. doi: 10.7326/M15-2650

24. Pratley RE, Nauck M, Bailey T, et al. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet. 2010;375(9724):1447-1456. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60307-8

25. Guo X, Yang Q, Dong J, et al. Tumour risk with once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes mellitus patients: a systematic review. Clin Drug Investig. 2016;36(6):433-441. doi: 10.1007/s40261-016-0389-8

26. Azoulay L, Filion KB, Platt RW, et al. Association between incretin-based drugs and the risk of acute pancreatitis. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1464-1473. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.1522

27. Azoulay L, Filion KB, Platt RW, et al. Incretin based drugs and the risk of pancreatic cancer: international multicentre cohort study. BMJ. 2016;352:i581. doi: 10.1136/bmj.i581

28. Monami M, Dicembrini I, Nardini C, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 201 4;1 6(1 ):38-47. doi: 10.1111/dom.12176

Diagnosis, control, treatment

29. Bhavsar S, Mudaliar S, Cherrington A. Evolution of exenatide as a diabetes therapeutic. Curr Diabetes Rev. 2013;9(2):161 -193.

doi: 10.2174/1573399811309020007 45.

30. State Register of Medicinal Products. Available at: http://grls.rosminzdrav. ru/Default.aspx. Accessed 21 Mar 2017.

31. Bydureon (exenatide extended-release) [summary of product characteristics]: Södertälje, Sweden: AstraZeneca AB, 2016.Available at: 46. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/002020/WC500108241.pdf. Accessed 28

32. Madsbad S. Review of head-to-head comparisons of glucagon-like 47. peptide-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2016;18(4):317-332.

33. Jendle J, Grunberger G, Blevins T, et al. Efficacy and safety of dulaglutide in

the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide 48. clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(8):776-790. doi: 10.1002/dmrr.2810

34. Eperzan (albiglutide) [summary of product information]: Cork, Ireland: 49. GlaxoSmithKline, 2015. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002735/ WC500165117.pdf. Accessed 4 Jan 2017.

35. Trujillo JM, Nuffer W, Ellis SL. GLP-1 receptor agonists: a review of head- 50. to-head clinical studies. Ther Adv Endocrinol Metab. 2015;6(1 ):1 9-28.

36. Rosenstock J, Raccah D, Koranyi L, et al. Efficacy and safety of lixisenatide 51. once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X). Diabetes Care. 2013;36(10):2945-2951. 52. doi: 10.2337/dc12-2709

37. Buse JB, Nauck M, Forst T, et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): 53. a randomised, open-label study. Lancet. 201 3;381 (9861 ):1 1 7-1 24.

38. Pratley RE, Nauck MA, Barnett AH, et al. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled 54. on oral drugs (HARMONY 7): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(4):289-297.

doi: 10.1016/S2213-8587(13)70214-6 55.

39. Dungan KM, Povedano ST, Forst T, et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60976-4

40. Zaccardi F, Htike ZZ, Webb DR, et al. Benefits and harms of once-weekly 56. glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatments: a systematic review

and network meta-analysis. Ann Intern Med. 201 6;1 64(2):1 02-1 1 3. doi: 10.7326/M15-1432 57.

41. Blevins T, Pullman J, Malloy J, et al. DURATION-5: Exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310. doi: 10.1210/jc.2010-2081 58.

42. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250. 59. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61206-4

43. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374(9683):39-47. 60. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60659-0

44. Wysham C, Blevins T, Arakaki R, et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2

diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. doi: 10.2337/dc13-2760

Bettge K, Kahle M, Abd El Aziz MS, et al. Occurrence of nausea, vomiting and diarrhoea reported as adverse events in clinical trials studying glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a systematic analysis of published clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2017;19(3):336-347. doi: 10.1111/dom.12824 Abd El Aziz MS, Kahle M, Meier JJ, Nauck MA. A meta-analysis comparing clinical effects of short- or long-acting GLP-1 receptor agonists versus insulin treatment from head-to-head studies in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):216-227. doi: 10.1111/dom.12804 Xue X, Ren Z, Zhang A, et al. Efficacy and safety of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with exenatide and liraglutide in type 2 diabetes: a systemic review of randomised controlled trials. Int J Clin Pract. 2016;70(8):649-656. doi: 10.1111/ijcp.12847

Victoza (liraglutide) [prescribing information]: Plainsboro, NJ, USA: Novo Nordisk Inc., 2016. Available at: http://www.novo-pi.com/victoza.pdf. Accessed 4 Jan 2017.

Trulicity (dulaglutide) [prescribing information]: Indianapolis, IN, USA: Eli Lilly and Company, 2015. Available at: http://pi.lilly.com/us/trulicity-uspi.pdf. Accessed 4 Jan 2017.

Anderson BJ, Redondo MJ. What can we learn from patient-reported outcomes of insulin pen devices? J Diabetes Sci Technol. 201 1 ;5(6):1 563-1 571. doi: 10.1177/193229681100500633

DiBonaventura MD, Wagner J-S, Girman CJ, et al. Multinational Internet-based survey of patient preference for newer oral or injectable type 2 diabetes medication. Patient Prefer Adherence. 2010;4:397-406. doi: 10.2147/PPA.S14477

Evans M, McEwan P, O’Shea R, George L. A retrospective, case-note survey of type 2 diabetes patients prescribed incretin-based therapies in clinical practice. Diabetes Ther. 2013;4(1):27-40. doi: 10.1007/s13300-012-0015-6 Ludemann J, Dutting ED, Dworak M. Patient preference and tolerability of a DPP-4 inhibitor versus a GLP-1 analog in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: a 24-week, randomized, multicenter, crossover study. Ther Adv Endocrinol Metab. 2015;6(4):141-148. doi: 10.1177/2042018815595584

Stauder U, Enginee D, Elton H, et al. Comparative assessment of lixisenatide, exenatide, and liraglutide pen devices: a pilot user-based study. J Diabetes Sci Technol. 2014;8(1):123-131. doi: 10.1177/1932296813511733 Matfin G, Van Brunt K, Zimmermann AG, et al. Safe and effective use of the once weekly dulaglutide single-dose pen in injection-naive patients with type 2 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2015;9(5):1071-1079. doi: 10.1177/1932296815583059

Gelhorn HL, Poon JL, Davies EW, et al. Evaluating preferences for profiles of GLP-1 receptor agonists among injection-naive type 2 diabetes patients in the UK. Patient Prefer Adherence. 2015;9:1611-1622. doi: 10.2147/PPA.S90842 Johnston SS, Nguyen H, Felber E, et al. Retrospective study of adherence to glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy in patients with type 2 diabetes mellitus in the United States. Adv Ther. 2014;31(11):1119-1133. doi: 10.1007/s12325-014-0166-0

Qiao Q, Ouwens MJNM, Grandy S, et al. Adherence to GLP-1 receptor agonist therapy administered by once-daily or once-weekly injection in patients with type 2 diabetes in Germany. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016;9:201-205. doi: 10.2147/DMSO.S99732

Информация об авторах [Authors Info]

Галстян Гагик Радикович, д.м.н., профессор [Gagik R. Galstyan,MD, PhD, Professor]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036, Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.ors/0000-0001-6581-4521; eLibrary SPIN: 9815-7509; e-mail: salstyansasik964@smail.com Каратаева Евгения Анатольевна, e-mail: karataeva_evseniya@lilly.com. Юдович Екатерина Александровна [Ekaterina A. Yudovich, MD]; ORCID: http://orcid. ors/0000-0003-2688-5997; e-mail: yudovitch_ekaterina@lilly.com

Галстян Г.Р., Каратаева Е.А., Юдович Е.А. Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №4. — С. 286-298. doi: 10.14341/DM8804

Galstyan GR, Karataeva EA, Yudovich EA. Evolution of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes treatment. Diabetes mellitus. 2017;20(4):286-298. doi: 10.14341/DM8804

источник