Афинитор таблетки отзывы при онкологии

Описание актуально на 11.08.2016

Латинское название: Afinitor
Код АТХ: L01XE10
Действующее вещество: Эверолимус (Everolimus)
Производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)

В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.

Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.

Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1, который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.

При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.

нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии);
гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы);
субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет;
ангиомиолипомапочки и туберозный склероз.

повышенная чувствительность;
беременность;
лактация;
возраст до 18 лет;
одновременное применение с индукторами CYP3A4.

С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью. Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.

Часто встречаемые побочные реакции:

Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.

При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.

Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.

На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином. Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: кетоконазола, позаконазола, итраконазол, вориконазол, кларитромицина, ритонавира, нефазодона, саквинавира, атазанавира, индинавира.

Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с кетоконазолом. С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента: эритромицин, циклоспорин, верапамил, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, дилтиазем. При применении вместе с ними дозу нужно уменьшать. Концентрация действующего вещества снижается при назначении с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, зверобой, преднизолон, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, невирапин, эфавиренз), которые повышают его метаболизм, поэтому дозу препарата следует увеличить. Применение с аторвастатином, симвастатином и правастатином значимого взаимодействия не вызывало. In vitro активное вещество препарата ингибировало метаболизм циклоспорина.

Результаты исследований эффектов Афинитора при различных новообразованиях показали перспективность его применения в монотерапии и в различных комбинациях. Он успешно зарекомендовал себя при лечении рака почки в качестве препарата 2-й линии. Позже был разрешен при лечении гигантоклеточных астроцитом и почечной ангиолипомиомы. Последним показанием к его применению стал метастатический РМЖ после проведенного курса лечения ингибиторами ароматазы. Введение в практику этого препарата позволило расширить возможности лечения. Во всех случаях он потенциально улучшал качество жизни больных. Вот некоторые из отзывов.

«… У дочери туберозный склероз. Справиться с опухолями помог этот препарат».
«… Рак почки, выявлены метастазы в легких, костях таза, позвонках. В течение 5 лет принимал различные противоопухолевые препараты, но метастатический процесс в легких прогрессировал. На седьмом году болезни назначена четвертая линия – Афинитор. Пью 19 месяцев и метастатический процесс остановился».
«… После удаления почки по поводу рака принимала Авастин, Роферон. В виду плохой переносимости назначили этот препарат. За 2 месяца приема исчезли метастазы в поджелудочной железе и легких. Из побочных явлений беспокоят постоянные ячмени и кожный зуд».
«… Моему папе прописали, пьет уже почти месяц. В последнее время появилась икота».
«… У меня редкое заболевание ангиомиолипома почки и туберозный склероз. Принимала этот препарат 10 месяцев — опухоль уменьшилась наполовину».

Купить Афинитор можно во многих аптеках. Стоимость 30 таблеток 10 мг составляет 174443 руб.

источник

Афинитор: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Afinitor

Действующее вещество: эверолимус (everolimus)

Производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)

Актуализация описания и фото: 26.07.2018

Цены в аптеках: от 127000 руб.

Афинитор – лекарственный препарат противоопухолевого действия, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Афинитор выпускается в следующих формах:

таблетки диспергируемые: плоские, круглые, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской; на одной стороне имеется тиснение «D2», «D3» или «D5» (для таблеток 2 мг, 3 мг или 5 мг соответственно), на другой – NVR (по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3 блистера);
таблетки: продолговатые, плоские, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской; на одной стороне имеется тиснение LCL, «5» или UHE (для таблеток 2,5 мг, 5 мг или 10 мг соответственно), на другой – NVR (таблетки 2,5 мг – по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3 блистера; таблетки 5 мг и 10 мг – по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3, 6 или 9 блистеров).

Состав 1 таблетки диспергируемой:

действующее вещество: эверолимус – 2 мг, 3 мг или 5 мг;
вспомогательные компоненты: маннитол, кремния диоксид коллоидный, бутилгидрокситолуол, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, кросповидон.

действующее вещество: эверолимус – 2,5 мг, 5 мг или 10 мг;
вспомогательные компоненты: кросповидон, лактозы моногидрат, бутилгидрокситолуол, лактоза безводная, магния стеарат, гипромеллоза.

Эверолимус ингибирует передачу пролиферативного сигнала. Данное вещество избирательно ингибирует мишень рапамицина млекопитающих – серин-треониновую протеинкиназу mTOR, специфически воздействуя на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина. Комплекс mTORC1 регулирует синтез белка в дистальной части PI3K7AKT-зависимого каскада, нормальная функция которого нарушена при развитии большинства злокачественных опухолей. Действующее вещество препарата Афинитор отличается высокоаффинным взаимодействием с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. За счет связи комплексов РКВР12-эверолимус и mTORC1 ингибируется сигнальная функция последнего.

Способность mTORC1 к передаче сигналов реализуется посредством модулирования фосфорилирования дистальных эффекторов: киназы рибосомального белка S6 (S6K1), фактора инициации эукариотных клеток и 4Е-связывающего белка (4Е-ВР1). Вследствие ингибирования mTORC1 нарушается функция белков 4Е-ВР1 и S6K1 и, соответственно, трансляция основных белков, кодируемых мРНК и регулирующих клеточный цикл, гликолиз и адаптацию клеток к пониженному уровню кислорода (гипоксии). Вследствие этого подавляется рост опухоли и экспрессия индуцируемых гипоксией факторов (к примеру, транскрипционного фактора HIF-1), что уменьшает экспрессию факторов (к примеру, сосудистого эндотелиального фактора роста), которые обеспечивают усиление ангиогенеза – процесса образования новых кровеносных сосудов в опухоли. Сигнальную передачу через mTORC1 регулируют гены-супрессоры опухолевого роста – гены туберозного склероза TSC1 и TSC2. При наличии туберозного склероза, который является генетически обусловленным заболеванием, инактивирующие мутации в обоих или одном из генов TSC1 и TSC2 вызывают образование множественных гамартом с различной локализацией.

Эверолимус – активный ингибитор роста и пролиферации фибробластов, опухолевых, эндотелиальных и гладкомышечных тканей кровеносных сосудов.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом, после полугода терапии эверолимусом у пациентов зафиксировано статистически значимое снижение объема опухоли (у 75% пациентов сокращение объема опухоли составило не менее 30%, у 32% пациентов – не менее 50%). Вследствие приема препарата у пациентов отсутствовали новые очаги, не наблюдались усиление гидроцефалии и признаки повышения внутричерепного давления, а также отсутствовала необходимость в хирургическом лечении субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом. Устойчивая эффективность эверолимуса подтверждена в ходе продолжительного наблюдения за пациентами с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами, ассоциированными с туберозным склерозом.

После перорального приема 5–70 мг препарата (натощак либо с небольшим объемом нежирной пищи) время достижения максимальной концентрации (С_mах) в крови составляет от 1 до 2 часов. С_mах при ежедневном приеме Афинитора изменяется пропорционально принимаемой дозе в диапазоне 5–10 мг. В случае однократного приема эверолимуса в дозе 20 мг и выше увеличение его максимальной концентрации происходит в меньшей степени, при этом значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) при приеме 5–70 мг препарата возрастают пропорционально дозе.

При пероральном приеме 10 мг эверолимуса совместно с пищей, имеющей высокое содержание жиров, С_mах и AUC препарата уменьшались, соответственно, на 54% и 22%.

Прием с пищей, имеющей низкое содержание жиров, приводил к снижению С_mах и AUC, соответственно, на 42% и 32%. У здоровых добровольцев при однократном приеме 9 мг эверолимуса (в форме диспергируемых таблеток по 3 мг) вместе с пищей с низким и высоким содержанием жиров С_mах уменьшалось, соответственно, на 50,2% и 59,8%, а AUC снижалась, соответственно, на 29,5% и 11,7%.

Показатели элиминации препарата в течение 1 суток не имели значимой связи с приемом пищи.

В случаях перорального приема диспергируемых таблеток в форме водной суспензии и таблеток с немедленным высвобождением эверолимуса значения площади под кривыми «концентрация – время» были эквивалентны. Минимальное значение концентрации эверолимуса, достигаемое через 1 сутки после его приема, было сравнимо для обеих указанных лекарственных форм. При применении диспергируемых таблеток С_mах эверолимуса была несколько ниже (в диапазоне 64–80% от значений, характерных для приема таблеток с немедленным высвобождением).

У пациентов с раком, принимавших эверолимус в дозе 10 мг в сутки, концентрация вещества в плазме составила около 20% от его концентрации в цельной крови. Процентное соотношение содержания эверолимуса в крови к его содержанию в плазме крови является зависимым от содержания соединения в диапазоне 5–5000 нг/мл и изменяется в диапазоне 17–73% . Как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушениями функций печени средней степени тяжести около 74% препарата связывается с белками плазмы крови.

В ходе экспериментальных исследований показано, что в результате внутривенного введения эверолимуса зависимость его проникновения через гематоэнцефалический барьер от дозы носит нелинейный характер. Этот факт свидетельствует о предполагаемом насыщении насоса гематоэнцефалического барьера, который обеспечивает попадание действующего вещества в ткани мозга. О проникновении через гематоэнцефалический барьер также свидетельствуют данные исследований на животных, получавших эверолимус внутрь.

Эверолимус – субстрат Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. После перорального приема Афинитора эверолимус циркулирует в крови главным образом в неизмененном виде. Известны шесть основных метаболитов эверолимуса, среди которых три моногидроксилированных метаболита, фосфатидилхолиновый конъюгат и два продукта гидролитического превращения с открытым кольцом. Активность указанных метаболитов приблизительно в 100 раз уступает активности эверолимуса. Принято считать, что основная общая фармакологическая активность эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

После однократного введения эверолимуса, меченого радиоактивной меткой, 80% радиоактивности определяется в кале, а 5% – выводится почками. В кале и моче эверолимус в неизмененной форме не определялся.

При ежедневном или еженедельном приеме величины AUC_0-τ эверолимуса пропорциональны принятой дозе в диапазоне 5–10 мг в сутки или 5–70 мг Афинитора в неделю. При ежедневном приеме равновесное состояние достигается на протяжении 2 недель. При применении эверолимуса в дозе 5–10 мг в сутки или в неделю С_mах пропорциональна дозе. При приеме эверолимуса в дозе 20 мг в неделю и выше С_mах возрастает в меньшей степени. Время достижения С_mах в плазме крови составляет от 1 до 2 часов. В случае ежедневного приема эверолимуса после достижения равновесного состояния имеется достоверная корреляция между значением AUC_0-τ и содержанием эверолимуса в крови перед применением очередной дозы препарата. Период полувыведения составляет приблизительно 1,25 суток.

При нарушениях функции печени повышение системного воздействия Афинитора составляет:

у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А согласно классификации Чайлд – Пью) – в 1,6 раза;
у пациентов со средним нарушением функции печени (класс В согласно классификации Чайлд – Пью) – в 3,3 раза;
у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С согласно классификации Чайлд – Пью) – в 3,6 раза.

При нарушениях функции печени требуется коррекция дозы эверолимуса.

При посттрансплантационных нарушениях функции почек (КК 11–107 мл/мин) у пациентов после трансплантации органов фармакокинетика эверолимуса не изменялась. При прогрессирующих солидных опухолях существенная зависимость клиренса эверолимуса (CL/F) от клиренса креатинина (КК 25–178 мл/мин) не выявлена.

У пациентов в возрасте до 18 лет при субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах (СЭГА) значение индивидуальной равновесной минимальной терапевтической концентрации эверолимуса (C_min) было прямо пропорциональным суточной дозе и составляло от 1,35 до 14,4 мг/м 2 . У пациентов с СЭГА, не достигших возраста 18 лет, среднее геометрическое значение C_min, нормализованное к принятой дозе (в мг/м 2 ), значимо ниже в сравнении с взрослыми пациентами, что может свидетельствовать о повышенном клиренсе эверолимуса у детей.

У пациентов в возрасте 27–85 лет после перорального приема Афинитора существенное влияние возрастных показателей на клиренс эверолимуса (при CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) не было выявлено.

После перорального приема препарата клиренс эверолимуса (CL/F) у лиц монголоидной и европеоидной рас со сходной функцией печени не отличался.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа после пересадки органов у представителей негроидной расы клиренс эверолимуса (CL/F) (при приеме внутрь) в среднем составлял на 20% больше, чем у лиц европеоидной расы.

При ежедневном приеме эверолимуса в дозе от 5 до 10 мг зафиксирована определенная корреляция между уменьшением фосфорилирования 4Е-ВР1 в тканях опухоли и C_min в крови в равновесном состоянии.

Имеются дополнительные сведения о том, что снижение фосфорилирования киназы S6 весьма чувствительно к ингибированию эверолимусом серин-треониновой протеинкиназы mTOR. Зафиксировано полное подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G во всем диапазоне значений C_min эверолимуса в крови при приеме Афинитора в дозе 10 мг в ежедневном режиме.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами при увеличении C_min вдвое размер опухоли снижается на 13%, при том, что статистически значимым считается уменьшении размера опухоли на 5%.

субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом (ТС) у лиц старше трех лет (если хирургическая резекция опухоли невозможна);
метастатические и/или распространенные нейроэндокринные опухоли легкого, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы;
ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом (если не требуется немедленное хирургическое вмешательство);
метастатический и/или распространенный почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенного лечения);
гормонозависимый распространенный рак молочной железы у женщин в период после наступления менопаузы после предшествующего эндокринного лечения (в комбинации с ингибитором ароматазы).

Согласно инструкции, Афинитор в форме таблеток диспергируемых применяют только для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.

нарушения функции печени (класс А, В и С по Чайлд-Пью) у детей и подростков 3–18 лет с СЭГА;
нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) у взрослых пациентов с СЭГА;
детский возраст до 3 лет (при СЭГА), до 18 лет (остальные показания);
период беременности и лактации;
одновременное применение с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами изофермента CYP3A4;
гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или другим производным рапамицина.

Относительные (Афинитор применяют с осторожностью):

редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или тяжелой лактазной недостаточностью;
хирургические вмешательства (так как препарат может замедлять процесс заживления ран);
одновременное применение с умеренными ингибиторами Р-гликопротеина или ингибиторами CYP3A4.

Афинитор принимают внутрь один раз в сутки в одно и то же время (желательно утром). Таблетки употребляют натощак либо после легкого перекуса, в котором отсутствуют жиры.

Диспергируемые таблетки Афинитор предназначены для приготовления суспензии, их не следует разжевывать, измельчать или проглатывать целиком. Суспензию готовят в маленьком стаканчике или в специальном шприце для суспензий, используя для разведения воду, и принимают непосредственно после приготовления.

Таблетки Афинитор проглатывают целиком, запивая стаканом воды. Если пациент по состоянию здоровья не может проглотить таблетку целиком, ее рекомендуется растворить в 30 мл воды непосредственно перед применением, выпить полученный раствор, затем снова ополоснуть стакан 30 мл воды и выпить раствор (так обеспечивается прием полной дозы).

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект Афинитора и отсутствуют признаки непереносимой токсичности.

Для лечения пациентов с СЭГА начальная доза Афинитора составляет 4,5 мг/м 2 поверхности тела, округленная до ближайшей существующей дозировки препарата. Для получения нужной дозы можно комбинировать таблетки различных дозировок.

Примерно через 2 недели после начала лечения СЭГА или после любого изменения функции печени следует оценить концентрацию эверолимуса в крови. Для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться титрование дозы, так как хорошо переносимые и эффективные дозы для каждого пациента свои.

Через каждые три месяца после начала терапии необходимо оценивать объем опухоли СЭГА.

При назначении Афинитора по другим показаниям (кроме СЭГА) рекомендуемая доза составляет 10 мг в сутки однократно.

При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных эффектов следует уменьшить дозу Афинитора на 50% или временно прекратить лечение. Пациентов, получающих эверолимус в дозе 2,5 мг в сутки, можно перевести на прием препарата через день.

При совместном назначении с умеренными ингибиторами Р-гликопротеина или ингибиторами CYP3A4 следует снизить дозу Афинитора до 5 мг в сутки. Если при этом развиваются тяжелые и/или труднопереносимые побочные эффекты, препарат принимают по 5 мг в сутки через день.

При совместном назначении с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами изофермента CYP3A4 доза эверолимуса может быть постепенно повышена с 10 до 20 мг в сутки (шаг увеличения дозы составляет 5 мг).

При нарушении функции почек и у пациентов 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

При нарушениях функции печени дозу корректируют следующим образом:

СЭГА у пациентов старше 18 лет при легких нарушениях функции печени – 75% от стандартной дозы, рассчитанной по площади поверхности тела;
СЭГА у пациентов старше 18 лет при умеренных нарушениях функции печени – 25% от стандартной дозы, рассчитанной по площади поверхности тела;
СЭГА у пациентов старше 18 лет при тяжелых нарушениях функции печени – Афинитор противопоказан;
остальные показания (кроме СЭГА) при легких нарушениях функции печени – 7,5 мг в сутки;
остальные показания (кроме СЭГА) при умеренных нарушениях функции печени – 2,5 мг в сутки;
остальные показания (кроме СЭГА) при тяжелых нарушениях функции печени – Афинитор противопоказан.

пищеварительная система: очень часто – стоматит, изменения вкуса, анорексия, рвота, тошнота, диарея; часто – диспепсия, дисфагия, боль в животе, сухость в ротовой полости;
сердечно-сосудистая система: часто – повышение артериального давления; иногда – застойная сердечная недостаточность;
нервная система и органы чувств: очень часто – головная боль; часто – нарушения сна (бессонница), отек век, конъюнктивит; иногда – потеря вкуса;
дыхательная система: очень часто – пневмонит, одышка, кашель, носовое кровотечение; часто – кровохарканье;
система кроветворения: очень часто – анемия, нейтропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения;
эндокринная система: часто – обострение сахарного диабета; иногда – сахарный диабет, выявленный впервые;
мочевыделительная система: часто – увеличение мочевыделения в дневные часы;
кожа и подкожная клетчатка: очень часто – сухость кожи, кожный зуд и сыпь; часто – эритема, ладонно-подошвенный синдром;
обмен веществ: очень часто – повышение концентрации глюкозы, холестерина, креатинина, триглицеридов, снижение концентрации фосфора в крови, повышение активности ферментов печени; часто – повышение уровня билирубина в крови;
общие реакции: очень часто – астения, присоединение вторичных инфекций, повышенная утомляемость, периферические отеки; часто – боль в груди, обезвоживание; иногда – уменьшение массы тела, повышение температуры, медленное заживление ран.

Во время лечения препаратом Афинитор также отмечались единичные случаи следующих побочных реакций: кровотечения различной локализации первой степени тяжести, гиперчувствительность, проявляющаяся приливами крови к лицу, одышкой, болью в груди, ангионевротическим отеком или анафилактическими реакциями.

В клинических исследованиях были отмечены случаи обострения вирусного гепатита B (в том числе со смертельным исходом) и развития гипергликемии.

Случаи передозировки препарата не зафиксированы. При однократном пероральном приеме Афинитора в дозе до 70 мг переносимость была удовлетворительной.

При передозировке Афинитора следует обеспечить наблюдение за пациентом и обеспечить соответствующую симптоматическую терапию.

Лечение препаратом Афинитор проводят под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми средствами.

Во время лечения и в течение минимум двух месяцев после отмены эверолимуса рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции.

До начала терапии и периодически во время применения Афинитора следует контролировать почечную функцию, уровень глюкозы и концентрацию препарата в крови, проводить клинический анализ крови, контролировать содержание форменных элементов крови и концентрацию триглицеридов и холестерина.

При появлении симптомов неинфекционного пневмонита может потребоваться уменьшение дозы эверолимуса или полная отмена Афинитора.

Во время лечения препаратом Афинитор повышается риск развития вирусных, бактериальных, протозойных и грибковых инфекций, поэтому при появлении признаков какого-либо заболевания следует сообщить об этом врачу, который назначит соответствующее лечение.

При инвазивной системной грибковой инфекции необходимо отменить Афинитор и применить надлежащую противогрибковую терапию.

При стоматите, воспалении и изъязвлениях слизистой оболочки ротовой полости рекомендуется провести местное лечение, однако для полоскания рта не следует использовать перекись водорода, производные чабреца, йод и средства, содержащие спирт, так как при их применении состояние пациента может ухудшиться.

При назначении Афинитора детям и подросткам младше 18 лет предварительно следует провести вакцинацию противовирусными вакцинами согласно местному календарю прививок.

Во время лечения требуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другой потенциально опасной деятельностью (работа диспетчера, оператора и др.).

Афинитор противопоказано применять в период беременности и при кормлении грудью. В процессе терапии Афинитором и не менее 2 месяцев после ее завершения рекомендуется использование надежных способов контрацепции.

Афинитор не рекомендуется применять для лечения пациентов в возрасте до 1 года. При лечении детей с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами рекомендуются дозы, аналогичные таковым у взрослых пациентов (исключая случаи нарушении функции печени).

При нарушениях функции печени классов А, В, С согласно классификации Чайлд – Пью Афинитор противопоказано использовать у пациентов в возрасте до 18 лет для лечения субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом.

При нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется.

Препарат противопоказано применять для лечения пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами при выраженных нарушениях функции печени (класс С согласно классификации Чайлд – Пью). При тяжелой печеночной недостаточности препарат не рекомендуется использовать (за исключением случаев, когда потенциальный риск ниже предполагаемой пользы).

При легких и средних нарушениях функции печени (классы А и В согласно классификации Чайлд – Пью) требуется коррекция дозы.

При нарушениях функции печени классов А, В, С согласно классификации Чайлд – Пью запрещено использовать Афинитор при лечении субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте до 18 лет.

При лечении пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут повышать сывороточную концентрацию эверолимуса. Афинитор может увеличивать плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся при участии ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6.

Биодоступность эверолимуса возрастает при одновременном приеме с эритромицином, верапамилом и циклоспорином.

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении со следующими препаратами: антибиотики группы макролидов (эритромицин и др.), противогрибковые средства (флуконазол), ингибиторы протеазы (индинавир, нелфинавир, ампренавир), блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, верапамил).

Концентрация эверолимуса в крови может уменьшаться при одновременном применении со следующими препаратами: рифампицин, противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), зверобой продырявленный, препараты для лечения ВИЧ (невирапин, эфавиренз).

При совместном применении с глюкокортикостероидами или другими иммунодепрессивными препаратами повышается вероятность развития пневмоцистной пневмонии; с ингибиторами АПФ – увеличивается риск развития ангионевротического отека.

Во время лечения препаратом Афинитор рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока и грейпфрута.

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ при вакцинации, поэтому в период лечения эверолимусом она может быть менее эффективна. Рекомендуется избегать применения живых вакцин.

Аналогами Афинитора являются: Гливек, Вотриен, Сертикан, Нексавар, Эверолимус.

Хранить в сухом, темном месте при температуре не более 30 °C. Беречь от детей.

Отзывы об Афиниторе являются преимущественно положительными: он эффективен при монотерапии и при комплексном лечении рака почки (препарат 2-й линии), почечной ангиомиолипомы, гигантоклеточных астроцитом, метастатического рака молочной железы (после курса терапии ингибиторами ароматазы).

В некоторых отзывах присутствует информация о побочных эффектах: появление икоты, кожного зуда, ячменя.

Примерная цена на Афинитор составляет: 30 таблеток по 2,5 мг – от 58 000 до 99 000 руб., 30 таблеток по 5 мг – от 93 000 до 130 000 руб., 30 таблеток по 10 мг – от 148 000 до 189 000 руб. Таблетки диспергируемые можно приобрести по цене от 82 000 до 125 000 руб. (в упаковке 30 таблеток по 2 мг).

источник

Мой замечательный онколог мну напугал. Обычно, когда я жалуюсь, что уже не понимаю своё состояние — то ли возраст, то ли болезнь, то ли лечение болезни дает зловредный эффект, он отвечает, что возраст у меня прекрасный, болезнь удачная, лечение самое лучшее. А это все, так, погода. ))))
Вот кончится дождик (ляжет снег, выглянет солнышко) — и все пройдет.
Прописывая Афинитор доктор стал серьезным. Сказал, что утром из постели придется вставать бароном Мюнхгаузеном — за волосы себя, сил не будет то есть абсолютно, и язвы во рту, и желудок, и сахар-холестерин, и пневмонит и тд и тп. А таблетку перед проглатыванием лучше в бумажку завернуть, и рот потом дексаметазоном прополоскать.

Ну, принесла я домой коробочку с ядом. Косилась на нее подозрительно, пальцем двигала, ну, думаю, нафиг.
Мне без сил никак невозможно находиться!
Полезла в интернет отзывы искать, их почти нет. Зато узнала, сколько стоит месячный курс яда, прибалдела.
«Так, — сказала себе Попова, — будешь пить, гадюка, очень будешь пить!»

Сегодня неделя как я на новой схеме.
Впечатления: по сравнению с Анастрозолом Афинитор — пирожное с кремом.
Все никак не соберусь написать пост (плач, а не пост!) об индивидуальной непереносимости Анастрозола. Что-то мне подсказывает, что наша Люда может спеть такую же песнь про Тамоксифен. )))))

За эту неделю два новшества — бессонница задрала просто на корню, и башка раскалывается. Но она у всех сейчас раскалывается, не факт, что это Афинитор.
На Аромазине почти исчезли приливы, редко-редко! Это что-то!

Есть у нас кто-нибудь на Афиниторе? Поделитесь впечатлениями, плиз, предостерегите, посоветуйте.

Всем мягких побочек, вечной ремиссии и шикарного лета.
Всегда ваша Попова.

источник

При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Фармакокинетика
Cmax эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1–2 ч. Cmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Cmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Cmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Показания к применению:
Показаниями к применению препарата Афинитор являются: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Способ применения:
Афинитор следует принимать 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.
При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.
При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы — 5 мг).
Предполагается, что при назначении Афинитора в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными).

При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП Афинитор следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП.
Пациенты в возрасте ≥65лет: коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек: коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени: у больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Child-Pugh) дозу Афинитора следует снизить до 5 мг в день.

Побочные действия:
При применении препарата Афинитор наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥10%) являлись стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, астения, диарея, анорексия, тошнота, воспаление слизистых оболочек, рвота, кашель, периферические отеки, инфекции, сухость кожи, кровотечения из носа, зуд и одышка. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4 степени тяжести (частота ≥2%) были: инфекции, стоматит, повышенная утомляемость и пневмонит.
При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.
НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании Афинитора® (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и notifications Подписаться

источник

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением «NVR» на одной стороне и «LCL» — на другой.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 71.875 мг, кросповидон — 25 мг, гипромеллоза — 22.5 мг, лактозы моногидрат — 2.45 мг, магния стеарат — 0.625 мг, бутилгидрокситолуол — 0.055 мг.

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением «NVR» на одной стороне и «5» — на другой.

1 таб.
эверолимус (стабилизированный 0.2% бутилгидрокситолуолом)	5 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 143.75 мг, кросповидон — 50 мг, гипромеллоза — 45 мг, лактозы моногидрат — 4.9 мг, магния стеарат — 1.25 мг, бутилгидрокситолуол — 0.11 мг.

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» — на другой.

1 таб.
эверолимус (стабилизированный 0.2% бутилгидрокситолуолом)	10 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 287.5 мг, кросповидон — 100 мг, гипромеллоза — 90 мг, лактозы моногидрат — 9.8 мг, магния стеарат — 2.5 мг, бутилгидрокситолуол — 0.22 мг.

Противоопухолевый препарат, ингибитор передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части РI3К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4E-BP1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — СЭФР). Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев.

В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания.

Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При назначении эверолимуса или плацебо пациентам с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34.2% по сравнению с 8.9%. У пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями легкого или ЖКТ, получавших октреотид пролонгированного действия совместно с эверолимусом или плацебо, выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев достигла 47.2% и 37.4% соответственно.

Активация mTOR сигнального пути — ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично-резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами. Исследования показали, что ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2.6 раз и соответственно на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

Назначение эверолимуса пациентам с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и к замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с туберозным склерозом, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% больных объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% — не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.

После приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) C max эверолимуса в крови достигается через 1-2 ч. При приеме препарата от 5 до 10 мг ежедневно или еженедельно C max в крови изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C max происходит в меньшей степени, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приеме препарата Афинитор в дозе 10 мг с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось уменьшение C max и AUC препарата соответственно на 54% и 22%. Пища с низким содержание жиров снижала C max и AUC на 42% и 32% соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации эверолимуса.

Процентное отношение концентраций эверолимуса в крови и в плазме крови, которое является зависимым от его концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в крови при концентрациях, регистрируемых в крови больных раком, принимающих Афинитор в дозе 10 мг/сут.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проницаемость эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ показано также у животных при введении препарата внутрь.

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC 0-t были пропорциональны дозе препарата при дозах от 5 до 10 мг в сут и от 5 до 70 мг в неделю. Равновесное состояние достигалось в пределах 2 недель при ежедневном приеме эверолимуса. C max эверолимуса была пропорциональна дозе при приеме препарата в дозах от 5 до 10 мг в сут или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C max было менее выраженным. Т max в плазме крови составляло 1-2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC 0-t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T 1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены 6 основных метаболитов эверолимуса: 3 моногидроксилированных метаболита, 2 продукта гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз, поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного вещества.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции печени при приеме эверолимуса системное воздействие препарата повышается в 1.6, 3.3 и 3.6 раз соответственно при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени.

Не выявлено существенного влияния величины КК (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс эверолимуса у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплатационные нарушения функции почек (КК от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.

Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, противопоказано.

У пациентов с СЭГА индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация (C min ) эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1.35-14.4 мг/м 2 .

У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение C min эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м 2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Не выявлено существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (от 4.8 до 54.7 л/ч) после прием препарата внутрь.

После приема препарата внутрь клиренс эверолимуса у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов при приеме препарата внутрь клиренс эверолимуса был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и C min эверолимуса в крови в равновесном состоянии после ежедневного приема препарата в дозе 5 мг или 10 мг.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях C min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

У пациентов с СЭГА было показано, что увеличение C min в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%.

— распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии;

— распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы;

— гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии;

— субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли;

— ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

— нарушения функции печени класса A, B, С по классификации Чайлд-Пью у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами;

— нарушения функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью у пациентов старше 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами;

— период лактации (грудного вскармливания);

— возраст до 3 лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы);

— возраст до 18 лет (за исключением субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом);

— одновременное применение эверолимуса с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным рапамицина.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина; у пациентов перед хирургическими вмешательствами (поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор, может замедляться процесс заживления ран); у пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Афинитор не рекомендуется применять при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза терапии препаратом превышает возможный риск (по всем показаниям, кроме субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом).

Афинитор следует принимать внутрь 1 раз/сут ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, Афинитор рекомендовано полностью растворить в стакане с водой (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг 1 раз/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций следует снизить дозу препарата Афинитор на 50% и/или временно прекратить терапию препаратом до разрешения клинической симптоматики нежелательных реакций с последующим восстановлением применения препарата в исходной дозе.

В таблице 1 отражены рекомендации по изменению дозы препарата при развитии нежелательных реакций. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого больного.

Таблица 1. Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных реакций

Степень тяжести 1	Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных реакций 2
Неинфекционный пневмонит
Степень 1	Изменение дозы не требуется. Контроль состояния.
Степень 2	Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Прекращение терапии препаратом Афинитор, если снижения симптомов до 1 степени не наступило в течение 3 недель.
Степень 3	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе.
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС.
Стоматит
Степень 1	Изменение дозы не требуется. Полоскание рта неспиртосодержащими или водно-солевыми растворами (0.9%) несколько раз в день.
Степень 2	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов стоматита до 2 степени — прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без ГКС для наружного применения 3 .
Степень 3	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без ГКС для наружного применения 3 .
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор. Лечение стоматита соответствующими методами.
Другая негематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения)
Степень 1	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 2	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. При непереносимости симптомов — прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе.
Степень 3	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение соответствующими методами.
Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)
Степень 1	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 2	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 3	Временное прекращение терапии препаратом Афинитор. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение соответствующими методами.
1 Степени тяжести: 1 = слабые симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = тяжелые симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы. 2 Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. 3 Избегать применения препаратов, содержащих пероксид водорода, йод и производные чабреца при лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует снизить на 50%. У пациентов, получающих Афинитор в дозе 2.5 мг/сут, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций.

При назначении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение дозы с 10 мг до 20 мг/сут с шагом в 5 мг (1 раз в 7-14 дней). Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Афинитор значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

Пациентам, получающим терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. Титрование дозы может потребоваться для достижения оптимального терапевтического эффекта. Дозы, которые хорошо переносятся и эффективны, отличаются от пациента к пациенту. Сопутствующая терапия противоэпилептическими препаратами может влиять на метаболизм эверолимуса и индивидуальную переносимость препарата.

Начальная доза препарата определяется исходя из площади поверхности тела, рассчитанной по формуле Дюбуа.

Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4.5 мг/м 2 , округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор. Таблетки препарата Афинитор различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы.

Концентрацию эверолимуса в крови следует оценить приблизительно через 2 недели после начала лечения. C min препарата в крови должна находиться в диапазоне 3-15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2.5 мг/сут каждые 2 недели с учетом переносимости препарата.

После начала терапии препаратом Афинитор объем опухоли СЭГА следует оценивать каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата.

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций может потребовать временного уменьшения дозы или прекращения терапии. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей (см.таблицу 1). У пациентов, получающих Афинитор в дозе 2.5 мг/сут, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день.

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует снизить на 50%. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций. Концентрацию эверолимуса следует проконтролировать через 2 недели после присоединения к терапии умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина. При прекращении терапии умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

При назначении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами) может потребоваться увеличение дозы препарата Афинитор для достижения терапевтической концентрации 3-15 нг/мл. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл и препарат хорошо переносится пациентом, суточную дозу можно увеличивать на 2.5 мг каждые 2 недели, при этом следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной, и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА

У пациентов с СЭГА следует мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови с использованием валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы препарата или присоединения к терапии ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или появления признаков нарушения функции печени. С min эверолимуса в крови должна находиться в пределах 3-15 нг/мл. Дозу необходимо титровать до достижения значения минимальной терапевтической концентрации (3-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта, при этом необходимо учитывать переносимость препарата пациентом.

Пациенты в возрасте до 18 лет

При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как и для лечения взрослых пациентов с СЭГА.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимом распространенном раке молочной железы, ангиомиолипоме почки, ассоциированной с туберозным склерозом у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7.5 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза — 2.5 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда потенциальная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2.5 мг/сут.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом Афинитор у пациентов старше 18 лет при нарушениях функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью): — 75% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки). При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): — 25% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки). При нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): лечение препаратом противопоказано.

Концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 2 недели после начала лечения или после любого изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует титровать дозу для достижения концентрации препарата в диапазоне от 3 до 15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2.5 мг/сут с учетом переносимости препарата.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, инфекции, астения, тошнота, периферические отеки, снижение аппетита, головная боль, пневмонит, изменение восприятия вкуса, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, рвота, зуд, кашель, одышка, сухость кожи, поражение ногтей и повышение температуры тела. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥2%) были: стоматит, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, пневмонит и сахарный диабет.

Определение частоты нежелательных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор в дозе 10 мг/сут: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (оппортунистические инфекции, обострение вирусного гепатита В).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, уменьшение массы тела; часто — дегидратация.

Со стороны эндокринной системы: часто — обострение имеющегося сахарного диабета; нечасто — впервые выявленный сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — кровотечения, повышение АД; нечасто — тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто — изменение восприятия вкуса, головная боль, головокружение; нечасто — потеря вкусовой чувствительности.

Со стороны психики: часто — бессонница.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, отек век.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель, пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, одышка; часто — легочная эмболия, кровохарканье; нечасто — острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), диарея, тошнота, рвота; часто — сухость во рту, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание в дневное время суток.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, сухость кожи, зуд, поражение ногтевых пластин; часто — угревая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Общие нарушения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры тела, снижение массы тела; часто — боль в груди; нечасто — медленное заживление ран.

Аллергические реакции: при применении эверолимуса отмечались случаи развития повышенной чувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, «приливами» крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).

Со стороны лабораторных показателей: ≥ 10% (по мере убывания) — снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, повышение активности ACT, повышение креатинина, повышение активности АЛТ, повышение билирубина в сыворотке крови, гипофосфатемия и гипокалиемия. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степеней тяжести. Тяжелые (4 степени) отклонения включали лимфопению (2.2%), снижение гемоглобина (2%), гипокалиемию (2%), нейтропению ( Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы

Данные клинического исследования (средняя продолжительность терапии — 9.6 мес)

Наиболее часто (≥ 10%): стоматит.

Нежелательные реакции 3 степени (≥ 2%) были представлены стоматитом, нейтропенией, вирусным гастроэнтеритом. Нежелательные реакции 4 степени тяжести не были зарегистрированы.

Определение частоты нежелательных реакций при применении препарата Афинитор: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей, средний отит, пневмония; часто — вирусный гастроэнтерит.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, носовые кровотечения, пневмонит.

Со стороны системы кроветворения: часто — нейтропения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включает изъязвление слизистой оболочки полости рта, губ); часто — боль в ротовой полости, гастрит, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (включат макуло-папулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь).

Со стороны нервной системы: часто — судороги.

Нарушения психики: часто — агрессивность, бессонница.

Общие расстройства: часто — утомляемость, раздражительность, повышение температуры тела, нарушения походки.

Со сторон половой системы: часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации общего холестерина в плазме крови, повышение уровня ЛПНП.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания): гематологические — увеличение АЧТВ, снижение абсолютного количества нейтрофилов, анемия; биохимические — гиперхолестеринемия, повышение активности ACT, гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, гипокалиемия.

Большинство из вышеуказанных нежелательных реакций были легкой (1) или средней (2) степени тяжести.

Отмечались случаи снижения абсолютного количества нейтрофилов 3 степени тяжести.

Данные клинического исследования 2 фазы (средняя продолжительность лечения — 34 мес).

Описанные ниже нежелательные реакции наблюдались только в клинических исследованиях 2 фазы.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — синусит, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, фарингит, воспаление наружного уха, инфекции кожных покровов, опоясывающий лишай, желудочные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; часто — абсцесс конечностей, вирусный бронхит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — акнеформный дерматит, акне, фурункулез.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, часто — рвота, гастрит.

Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — снижение концентрации иммуноглобулина G в крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥ 10%: гематологические — лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения; биохимические — повышение активности ЩФ, повышение концентрации глюкозы, креатинина, снижение концентрации глюкозы. Отмечались случаи повышения активности ACT, ЩФ 3 степени тяжести и снижения абсолютного количества нейтрофилов и лимфоцитов 4 степени тяжести.

Ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Наиболее часто (частота ≥1/10%): стоматит, гиперхолестеринемия, акне, повышенная утомляемость, анемия, повышение активности ЛДГ в плазме крови, лейкопения и тошнота. Наиболее частые побочные реакции 3-4 степени тяжести (частота ≥ 2%): стоматит, аменорея. Один летальный случай был зарегистрирован у пациента, получавшего Афинитор; смерть явилась следствием эпилептического статуса. Связи между причиной смерти и приемом препарата Афинитор отмечено не было.

Определение частоты нежелательных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор в дозе 10 мг/сут: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, лейкопения; часто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, изменение восприятия вкуса, утрата вкусовой чувствительности.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, пневмонит, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), тошнота; часто — диарея, рвота, боль в животе, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — акне, часто — акнеформный дерматит, сухость кожи, папулы.

Со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл, маточные кровотечения, влагалищные кровотечения, опсоменорея.

Общие нарушения: очень часто — повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — острая почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение активности ЛДГ; часто — гипофосфатемия, гиперлипидемия, дефицит железа; ≥10% (по мере убывания) — снижение гемоглобина в сыворотке крови, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, AЛT, повышение концентрации глюкозы, билирубина в крови, снижение содержания фосфора в сыворотке крови. Большинство из вышеуказанных побочных реакций были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести — гипофосфатемия (5.1%), гипофибриногенемия (2.5%), лимфопения (1.3%) и нейтропения (1.3%), повышение активности ЩФ (1.3%), ACT (1.3%), АЛТ (1.3%), гиперкалиемия (1.3%).

Нежелательные реакции, представляющие особый клинический интерес

В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время наблюдения в постмаркетинговый период отмечались случаи почечной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом) и протеинурии.

Рекомендуется контролировать функцию почек.

При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений, зарегистрированных в пострегистрационный период, отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).

О случаях передозировки препарата не сообщалось. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Лечение: в случае передозировки необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина, обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.

Препараты, которые способны повышать концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-гликопротеина (уменьшение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-гликопротеина (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромиции, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).

Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение С mах и AUC соответственно в 4.1 и 15.3 раз) у здоровых добровольцев при совместном применении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Необходима осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-гликопротеина.

При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует уменьшить.

Системная биодоступность препарата у здоровых добровольцев возрастала при одновременном применении с эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; С mах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4.4 раза); с верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; С mах и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2.3 и 3.5 раза); с циклоспорином (субстрат CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина; С mах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1.8 и 2.7 раза).

К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-гликопротеина, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем).

Не было выявлено различий в C min эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 мг или 10 мг, при применении совместно или без субстратов изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина.

Совместное применение со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4 совместно или без ингибиторов Р-гликопротеина не оказывало влияние на C min эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 или 10 мг.

Препараты, которые способны уменьшать концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-гликопротеина (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина. При необходимости применения препарата Афинитор вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение С mах на 58% и АUС на 63%.

Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой продырявленный; ГКС, в т.ч. дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ — эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм циклоспорина (субстрата CYP3A4) и проявлял свойства смешанного ингибитора метаболизма декстрометорфана (субстрата CYP2D6). С mах эверолимуса в равновесном состоянии при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг/сут или 70 мг/нед. в среднем была более чем в 12-36 раз ниже значений K i эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению C max мидазолама на 25% и возрастанию AUC(0-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и T 1/2 мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в ЖКТ, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, в/в, п/к и трансдермально.

Совместное применение эверолимуса и экземестана приводит к увеличению C max и С 2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Маловероятно, чтобы увеличение концентрации экземестана оказывало влияние на эффективность и безопасность эверолимуса.

Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению C min октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию эверолимуса

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с грейпфрутом, грейпфрутовым соком, плодами карамболы (тропической звезды), горьким апельсином и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Лечение препаратом Афинитор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая определение концентрации азота мочевины крови, белка в моче или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови (в т.ч. содержание форменных элементов крови), а также контролировать концентрацию препарата у пациентов с СЭГА.

Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала и во время лечения препаратом Афинитор.

Неинфекционный пневмонит является классоспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Пациентам следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. При наличии только рентгенологических признаков неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов) можно продолжать лечение препаратом Афинитор без изменения дозы. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов можно применять ГКС. Лечение препаратом можно возобновить в дозе на 50% ниже исходной. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита (степень 3 или 4) терапию препаратом Афинитор следует прекратить. Для купирования симптомов можно применять ГКС. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапию Афинитором можно возобновить в дозе на 50% ниже исходной.

Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда с летальным исходом. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор, и в случае появления симптомов инфекций своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекциями перед назначением препарата Афинитор следует провести надлежащее лечение.

В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор следует отменить и назначить соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор, наблюдались язвенные поражения слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует применять только в случае подтверждения грибковой инфекции.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении эверолимуса и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина.

Следует избегать одновременного назначения эверолимуса и мощных индукторов изофермента CYP3A4.

Использование в педиатрии

Противопоказано применение эверолимуса у детей и подростков в возрасте до 18 лет по следующим показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Исследования влияния препарата Афинитор на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Афинитор (усталость, головокружение, сонливость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время терапии препаратом Афинитор и как минимум в течение 2 месяцев после лечения пациентам следует использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказано: возраст до 3 лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы).

Противопоказано: возраст до 18 лет (за исключением субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом).

Противопоканано применение при выраженных нарушениях функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата Афинитор следует уменьшить до 5 мг/сут.

источник