Аденурик инструкция по применению отзывы

Аденурик: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Adenuric

Действующее вещество: фебуксостат (Febuxostat)

Производитель: Менарини-Фон Хейден, ГмбХ (Menarini-Von Heyden, GmbH) (Германия)

Актуализация описания и фото: 10.07.2019

Цены в аптеках: от 2465 руб.

Аденурик – противоподагрический лекарственный препарат.

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: продолговатые, от бледно-желтого до желтого цвета, на одной из сторон с тиснением «80» или «120», в зависимости от дозировки (по 14 шт. в контурной ячейковой упаковке/блистере, в картонной пачке 2, 4 или 6 упаковок/блистеров и инструкция по применению Аденурика).

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой содержатся:

действующее вещество: фебуксостат – 80 или 120 мг;
дополнительные компоненты: гипролоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel РН101 и Avicel PH102), кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный;
пленочная оболочка: Опадрай II желтый 85F42129 [макрогол 3350, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (Е171), краситель оксид железа желтого (Е172)].

Мочевая кислота представляет собой конечный продукт пуринового обмена в организме человека, образующийся в итоге каскада реакций гипоксантин → ксантин → мочевая кислота.

Фебуксостат, активное вещество Аденурика, производное 2-арилтиазола, является мощным селективным непуриновым ингибитором ксантиноксидазы (константа ингибирования данного фермента in vitro – менее 1 нМ). Ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем – ксантина до мочевой кислоты.

Снижение сывороточного уровня мочевой кислоты в крови происходит вследствие селективного подавления ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) фебуксостатом. В терапевтических концентрациях активное вещество не угнетает такие ферменты как ОФРТ (оротатфосфорибозилтрансфераза), ПНФ (пуриннуклеозидфосфорилаза), ГГФРТ (гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза), гуаниндезаминаза, или оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, также принимающие участие в обмене пиримидинов или пуринов.

Безопасность и эффективность использования фебуксостата была зафиксирована в ходе трех базовых клинических исследований III фазы (FACT, APEX и CONFIRMS), в которых принимали участие 4101 пациент с подагрой и гиперурикемией. Согласно результатам этих исследований, Аденурик демонстрировал более эффективное снижение содержания мочевой кислоты и поддержание ее концентрации в сыворотке при сравнении с аллопуринолом.

В 28-недельное исследование APEX было включено 1072 пациента. Пациенты получали 1 раз в сутки: фебуксостат в дозах – 80, 120 или 240 мг; аллопуринол в дозе – 300 мг (при исходном уровне креатинина плазмы крови ≤ 1,5 мг/дл) и в дозе – 100 мг (при исходном содержании креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Вследствие использования фебуксостата в дозах 120 мг и 80 мг 1 раз в сутки на протяжении 28 недель количество больных, у которых в течение последних 3 месяцев сывороточное содержание мочевой кислоты не превышало 6 мг/дл (357 мкмоль/л), составило 65 и 48% соответственно, при использовании аллопуринола – 22%.

В процессе двойного слепого рандомизированного 52-недельного исследования FACT участвовало 760 пациентов. При приеме фебуксостата 1 раз в сутки в дозах 120 мг и 80 мг в течение всего периода исследования доля лиц, у которых на протяжении последних 3 месяцев уровень мочевой кислоты в сыворотке крови не был выше 6 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 62 и 53%, соответственно, а при использовании аллопуринола 1 раз в сутки в дозе 300 мг – 21%. Применение фебуксостата обеспечивало быстрое снижение в плазме крови уровня мочевой кислоты на протяжении длительного времени. Снижение сывороточного содержания мочевой кислоты в крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л) фиксировалось уже на второй неделе использования (исследование FACT), такой уровень концентрации сохранялся в течение всей терапии фебуксостатом.

При проведении рандомизированного контролируемого 26-недельного исследования CONFIRMS было задействовано 2269 пациентов, не менее чем у 65% имелись нарушения деятельности почек от легкого до умеренного, при клиренсе креатинина (КК) – 30–89 мл/мин. Вследствие использования фебуксостата 1 раз в сутки в дозе 80 мг и 40 мг число больных, у которых на последнем визите к врачу плазменный уровень мочевой кислоты был менее 6 мг/дл, составило 67 и 45%, соответственно, для аллопуринола в суточной дозе 300 мг и 200 мг – 42%.

В процесс открытого многоцентрового рандомизированного расширенного исследования безопасности EXCEL в качестве сравнения с аллопуринолом было включено 1086 человек, прошедших исследование FACT или APEX. Целевой уровень содержания мочевой кислоты в сыворотке (менее 6,0 мг/дл), который был достигнут на фоне предшествующего приема фебуксостата, с течением времени не изменился – у 91 и 93% больных, изначально получающих фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, концентрация мочевой кислоты составила менее 6 мг/дл на 36-м месяце лечения. Согласно результатам трехлетнего наблюдения, было зафиксировано снижение частоты развития приступов подагры на 16–24 и 30–36 месяце, при этом более чем у 96% больных отсутствовала необходимость в терапии приступов подагры. У 46 и 38% пациентов, получающих препарат постоянно 1 раз в сутки, соответственно, в дозе 80 мг и 120 мг к последнему визиту наблюдалось полное исчезновение первично пальпируемых тофусов.

В пятилетнем открытом многоцентровом расширенном исследовании безопасности FOCUS (фаза II) было задействовано 116 пациентов, изначально принимавших фебуксостат 1 раз в сутки в дозе 80 мг в течение 4 недель. Для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6 мг/дл у 62% пациентов не требовалось изменения дозы, а для достижения целевого уровня у 38% пациентов была необходима коррекция дозы. Во время последнего визита доля пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты менее 6 мг/дл составляла более 80% для каждой исследуемой дозы фебуксостата.

В процессе проспективного анализа в исследовании CONFIRMS была установлена значимо большая эффективность фебуксостата в снижении сывороточного содержания мочевой кислоты менее 6 мг/дл, в сравнении с аллопуринолом, применяемым в дозе 300 мг и 200 мг у больных с подагрой и почечной недостаточностью легкой/умеренной степени тяжести.

Профиль безопасности и клиническая эффективность фебуксостата при терапии синдрома распада опухоли (СРО)

В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы (FLORENCE), изучались безопасность и эффективность использования фебуксостата в целях профилактики, и терапии СРО. В ходе исследования фебуксостат продемонстрировал более интенсивное и быстрое снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке в сравнении с аллопуринолом на фоне отсутствия негативного влияния на деятельность почек. К исследованию были привлечены 346 больных с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и у которых имелась средняя/высокая степень угрозы возникновения СРО. Оценка эффективности Аденурика при поддержании уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и оценка его влияния на функцию почек производилась на фоне приема 1 раз в сутки в дозе 120 мг или использования аллопуринола в суточной дозе 200–600 мг. Участвующие в исследовании пациенты должны были проходить терапию аллопуринолом или у них отсутствовала возможность лечиться расбуриказой.

В ходе исследования установили, что среднее значение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) на протяжении 8 дней было значительно ниже при приеме Аденурика, чем при использовании аллопуринола. Спустя 24 часа после начала курса лечения фебуксостатом и во всех дальнейших измерениях был отмечен достоверно более низкий средний сывороточный уровень мочевой кислоты, в сравнении с группой аллопуринола. Не было обнаружено статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на плазменное содержание креатинина в крови. Также статистически значимых различий частоты развития СРО при использовании фебуксостата и аллопуринола не фиксировалось ни по клиническим критериям, ни по критериям лабораторной диагностики.

В популяционном анализе фармакокинетики/фармакодинамики Аденурика содержатся данные, полученные в ходе исследования с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, применявших препарат 1 раз в сутки в диапазоне доз 40–240 мг. Зафиксированные значения фармакокинетических параметров фебуксостата соответствовали таковым у здоровых добровольцев, что позволяет данные проведенных исследований с участием здоровых добровольцев считать репрезентативными по отношению к популяции больных с подагрой.

После перорального приема фебуксостат интенсивно и почти полностью (не ниже 84% введенной дозы) абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При многократном использовании дозы Аденурика 80 мг или при однократном приеме в дозе 120 мг в сочетании с пищей, богатой жирами, его максимальная концентрация (C_max) в плазме уменьшалась на 49 и 38%, а AUC – на 18 и 16%, соответственно. Однако данные реакции не оказывали влияния на снижение сывороточного уровня мочевой кислоты в крови (на фоне многократного использования фебуксостата в дозе 80 мг) и клиническую эффективность препарата. Аденурик таким образом можно использовать вне зависимости от времени приема пищи.

После перорального приема C_max отмечается спустя 1–1,5 часа и составляет при однократном приеме дозы Аденурика 80 мг – 2,8–3,2 мкг/мл, в дозе 120 мг – 5–5,3 мкг/мл. Абсолютная биодоступность активного вещества в форме таблеток не была изучена. В случае курсового перорального приема препарата в диапазоне доз 10–240 мг 1 раз в сутки кумуляция не наблюдалась.

При однократном/многократном пероральном приеме Аденурика у здоровых добровольцев с возрастанием дозы в диапазоне от 10 до 120 мг C_max и AUC средства увеличиваются линейно, а в диапазоне доз от 120 до 300 мг наблюдается повышение AUC в большей степени, чем соразмерное дозе.

Кажущийся объем распределения (V_d) в равновесном состоянии после использования 10–300 мг фебуксостата может варьировать от 29 до 75 л. С белками плазмы (большей частью с альбумином) препарат связывается на 99,2%. При этом степень связывания в случае повышения дозы с 80 до 120 мг не изменяется. Связь активных метаболитов с белками плазмы составляет 82–91%.

Метаболическая трансформация фебуксостата осуществляется посредством конъюгации при участии уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления под действием ферментов системы цитохрома Р₄₅₀ (CYP). Выявлено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, три из которых определяются в плазме человека. В процессе исследований in vitro на микросомах печени продемонстрировано, что окисленные метаболиты формируются главным образом под воздействием изоферментов CYP2C9, CYP2C8, CYP1A2 или CYP1A1, в то время как фебуксостата глюкуронид образуется преимущественно благодаря воздействию изоферментов UGT1А9, UGT1А8 и UGT1А1.

Действующее вещество и его метаболиты экскретируются из организма через кишечник и почки. После приема в дозе 80 мг меченого радиоизотопом 14 С фебуксостата примерно 49% элиминируется почками: в виде ацилглюкуронида – 30%, в неизмененном виде – в среднем 3%, в форме окисленных метаболитов и их конъюгатов – 13%, в форме других метаболитов – 3%. Около 45% фебуксостата экскретируется через кишечник: в виде ацилглюкуронида – 1%, неизмененного фебуксостата –12%, окисленных метаболитов и их конъюгатов – 25% и других метаболитов – 7%. Кажущийся период полувыведения (Т_1/2) фебуксостата может составлять 5–8 часов.

При курсовом использовании фебуксостата его AUC и C_max у женщин были соответственно на 12 и 24% выше, чем у мужчин. Вместе с тем показатели AUC и C_max скорректированные по весу тела больного, были аналогичными для обеих групп, вследствие чего осуществлять изменения дозы средства в зависимости от пола не требуется.

хроническая гиперурикемия при состояниях, приводящих к отложениям кристаллов уратов, в т. ч. при наличии тофусов и/или подагрического артрита, включая данные в анамнезе (лечение);
гиперурикемия у взрослых пациентов, получающих цитостатическую терапию гемобластозов, с угрозой развития СРО от умеренного до высокого – исключительно для дозировки 120 мг (профилактика и лечение).

синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, дефицит лактазы, наследственная непереносимость галактозы (Аденурик содержит лактозу);
беременность и период кормления грудью;
возраст до 18 лет;
гиперчувствительность к любому из составляющих лекарственного средства.

Относительные (следует принимать таблетки Аденурик с особой осторожностью):

застойная сердечная недостаточность;
ишемическая болезнь сердца (ИБС);
печеночная недостаточность;
почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК ниже 30 мл/мин);
поражения щитовидной железы;
синдром Леша – Найхана (опыт использования препарата ограничен);
указания в анамнезе на аллергические реакции;
состояния после трансплантации органов (опыт терапии фебуксостатом ограничен);
комбинация с меркаптопурином/азатиоприном (ввиду усугубления риска повышения плазменной концентрации этих веществ в крови и усиление их токсичности).

Таблетки Аденурик принимают перорально 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи.

Для терапии подагры препарат рекомендуется использовать в начальной дозе 80 мг. Спустя 2–4 недели после начала курса следует провести мониторинг сывороточного уровня мочевой кислоты в крови, если данный показатель превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л), дозу фебуксостата можно увеличить до 120 мг. Контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке можно осуществлять через 2 недели после начала лечения препаратом, поскольку Аденурик обеспечивает достаточно быстрое понижение ее уровня. Задача терапии – уменьшение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови и его поддержание на уровне, не доходящем до 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В целях профилактики возникновения острых приступов подагры препарат следует использовать на протяжении не менее 6 месяцев.

Для предупреждения развития гиперурикемии во время проведения цитостатической терапии гемобластозов с угрозой СРО и ее лечения, к приему Аденурика рекомендуется приступать за 2 дня до начала применения цитостатиков. Назначают таблетки в дозировке 120 мг, принимают их один раз в сутки. Курс должен составлять не менее 1 недели.

С учетом продолжительности химиотерапии допускается увеличение длительности использования противоподагрического средства до 9 дней.

К наиболее частым побочным реакциям у больных с подагрой, получающих Аденурик, относились нарушения деятельности печени, приступ подагры, головная боль, диарея, тошнота, отеки и кожная сыпь. Данные явления, как правило, отличались легкой/средней степенью тяжести.

Частота нежелательных эффектов, определенная по результатам клинических исследований, с учетом данных постмаркетингового использования фебуксостата:

нервная система: часто – головная боль; нечасто – сонливость, головокружение, изменение вкусового восприятия, ослабление обоняния (гипосмия), сниженная чувствительность к внешним раздражителям (гипостезия), гемипарез, парестезия;
иммунная система: редко – анафилактические реакции*; реакции гиперчувствительности*, которые могут проявляться такими симптомами как кожные высыпания, отличающиеся инфильтративными макулопапулезными элементами сыпи; поражения кожи, эксфолиативная/генерализованная сыпь, отек лица, лихорадка, эозинофилия, тромбоцитопения, а также вовлечение печени и почек (включая тубулоинтерстициальный нефрит);
кровь и лимфатическая система: редко – тромбоцитопения, панцитопения;
нарушения психики: нечасто – бессонница, снижение либидо; редко – нервозность;
орган слуха и лабиринтные нарушения: редко – шумы в ушах;
орган зрения: редко – нечеткость зрения;
обмен веществ и нарушения питания: часто – приступы подагры (как правило, отмечаются вскоре после начала курса и на протяжении первых месяцев терапии, в дальнейшем частота приступов уменьшается); нечасто – увеличение веса тела, снижение аппетита, гиперлипидемия, сахарный диабет; редко – повышение аппетита, снижение веса тела, анорексия;
эндокринная система: нечасто – возрастание плазменного уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови;
сердечно-сосудистая система: нечасто – ощущение сердцебиения, чувство жара, приливы крови к лицу, повышение АД, изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), фибрилляция предсердий;
печень и желчевыводящие пути: часто – нарушения функции печени**; нечасто – холелитиаз; редко – желтуха*, гепатит, поражение печени*;
пищеварительный тракт: часто – тошнота, диарея**; нечасто – сухость слизистой полости рта, вздутие живота, дискомфорт в животе, метеоризм, диспептические явления, учащенный стул, запор, боль в животе, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; редко – язвенный стоматит, панкреатит;
дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – чувство дискомфорта в области грудной клетки, кашель, диспноэ, боль в грудной клетке, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит;
опорно-двигательный аппарат: нечасто – мышечное напряжение, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, спазм мышц, бурсит, миалгия, артралгия, артрит; редко – скованность мышц/суставов, рабдомиолиз*;
кожные покровы и подкожные ткани: часто – кожная сыпь (в т. ч. различные виды сыпи, указанные ниже с более низкой частотой); нечасто – кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи, петехии, кожные поражения, дерматит, папулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, макулярная сыпь; редко – гипергидроз, алопеция, зудящая сыпь*, кореподобная сыпь, эритематозная сыпь, везикулярная сыпь, фолликулярная сыпь, пустулезная сыпь, эксфолиативная сыпь, тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, ангионевротический отек*; токсикодермальный некролиз* и синдром Стивенса – Джонсона*, характеризующиеся развитием прогрессирующей сыпи на коже в комбинации с буллезным поражением слизистых/кожи и раздражением глаз;
репродуктивная система: нечасто – эректильная дисфункция;
общие расстройства: часто – отеки; нечасто – повышенная утомляемость; редко – жажда;
почки и мочевыводящие пути: нечасто – поллакиурия, гематурия, протеинурия, нефролитиаз, почечная недостаточность; редко – императивные позывы на мочеиспускание, тубулоинтерстициальный нефрит*;
лабораторные и инструментальные исследования: нечасто – усиление активности амилазы в крови, снижение числа тромбоцитов, уменьшение числа лимфоцитов, уменьшение числа лейкоцитов, снижение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, возрастание плазменного уровня креатина и концентрации креатинина в крови, увеличение содержания мочевины в плазме крови, повышение плазменной концентрации холестерина и триглицеридов, повышение плазменного уровня калия в крови, усиление активности лактатдегидрогеназы; редко – удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение содержания глюкозы в крови, усиление активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме, снижение уровня эритроцитов.

* Нежелательные реакции Аденурика, фиксируемые в ходе постмаркетингового наблюдения.

** Неинфекционная диарея и побочные эффекты со стороны печени отмечались в исследованиях III фазы, и наиболее часто – при сочетанном использовании Аденурика с колхицином.

В процессе исследования FLORENCE терапии и профилактики гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих цитостатическую терапию гемобластозов, с угрозой развития СРО, нежелательные явления были зарегистрированы у 22 больных (6,4%). У пациентов из группы фебуксостата и группы аллопуринола частота появления побочных реакций была равной (по 11 пациентов). В большинстве случаев побочные явления были легкой/средней степени тяжести. В общей сложности, кроме нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы в виде геморрагий, синусовой тахикардии, блокады левой ножки пучка Гиса, каких-либо особенностей профиля безопасности препарата в дополнение к таковому на фоне подагры зафиксировано не было.

К симптомам передозировки Аденурика может относиться усугубление описанных выше побочных реакций.

При данном состоянии назначают симптоматическую и поддерживающую терапию.

К использованию Аденурика следует приступать только после снятия острого приступа подагры. Начало лечения препаратом может вызвать обострение заболевания в результате высвобождения из тканевых депо уратов и дальнейшего возрастания сывороточной концентрации мочевой кислоты в крови. В целях профилактики обострения подагры при отсутствии противопоказаний следует комбинировать прием препарата с применением нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или колхицина на протяжении не менее 6 месяцев. В случае возникновения в период терапии Аденуриком приступа подагры следует продолжить прием препарата и одновременно провести соответствующее лечение ее обострения. На фоне длительного использования препарата частота и тяжесть приступов снижаются.

У больных с ускоренным формированием уратов (в частности, при синдроме Леша – Найхана либо на фоне злокачественных образований) в редких случаях существует угроза значительного возрастания абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может вызвать их отложение в мочевых путях. Данный феномен не наблюдался при использовании Аденурика у пациентов с СРО в ходе исследования FLORENCE.

В рамках постмаркетингового контроля имелись редкие сообщения о развитии таких серьезных реакций гиперчувствительности, как токсикодермальный некролиз, острые анафилактические реакции/шок, синдром Стивенса – Джонсона. Главным образом эти осложнения возникали на протяжении первого месяца лечения препаратом. У некоторых больных имелись указания в анамнезе на нарушения функции почек и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу. Тяжелые реакции гиперчувствительности в отдельных случаях сопровождались изменением показателей крови, лихорадкой, функциональными нарушениями печени или почек. Пациентам необходимо знать о возможных симптомах и признаках реакций гиперчувствительности и находиться под наблюдением на предмет развития симптомов данных осложнений. Если наблюдается развитие серьезных ответов на терапию, необходимо незамедлительно отменить прием Аденурика, поскольку раннее прекращение его использования улучшает прогноз. В данных случаях повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Больные, находящиеся на цитостатической терапии гемобластозов с угрозой развития СРО от умеренной до выраженной степени, при наличии клинических проявлений со стороны сердца на фоне использования Аденурика, нуждаются в тщательном наблюдении кардиолога.

В ходе долгосрочных открытых исследований при продолжительном приеме фебуксостата у 5,5% пациентов фиксировалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл), вследствие этого больным с функциональными нарушениями щитовидной железы Аденурик следует принимать с осторожностью.

В соответствии с объединенными данными клинических исследований III фазы на фоне терапии фебуксостатом у 5% пациентов наблюдались нарушения деятельности печени легкой степени тяжести. До начала лечения Аденуриком следует осуществить оценку функции печени, а при наличии клинических проявлений контролировать ее периодически во время использования препарата.

В период терапии фебуксостатом существует риск возникновения головокружения, сонливости, нечеткости зрения и парестезии, что может привести к снижению реакции и способности к концентрации внимания. Учитывая вероятность развития нежелательных явлений, пациентам, принимающим Аденурик, следует проявлять осторожность при вождении транспортных средств и управлении другими сложными и потенциально опасными механизмами.

Прием Аденурика во время беременности противопоказан ввиду недостаточности данных о возможном риске терапии фебуксостатом в данный период для человека. Согласно ограниченному опыту использования препарата у беременных женщин, его неблагоприятное влияние на течение беременности и здоровье плода/новорожденного не было зафиксировано. В ходе доклинических исследований на животных как прямого, так и косвенного негативного влияния на течение беременности, процесс родов и развитие эмбриона/плода отмечено не было.

Экскретируется ли фебуксостат с материнским молоком у человека неизвестно. У животных было установлено проникновение вещества в грудное молоко и установлено его неблагоприятное влияние на развитие вскармливаемых детенышей. Вследствие существующего риска выделения препарата с грудным молоком Аденурик противопоказано использовать в период лактации.

Аденурик не предназначен для применения в педиатрической практике.

При наличии почечной недостаточности легкой/средней степени тяжести индивидуальный подбор доз препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК

источник

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фебуксостату 80 мг или 120 мг

вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и / или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любой другой вспомогательного вещества препарата.

Рекомендуемая доза Аденурику составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг / дл (357 мкмоль / л) после 2-4 недель лечения, дозу Аденурику можно повысить до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект лекарственного средства оказывается довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность. Больным с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен. Исследование эффективности и безопасности фебуксостату у больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Больные летного возраста. Для этой категории больных коррекция дозы не требуется.

Больные, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостату этой категории больных нет, поэтому применение препарата не показано.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового надзора были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, высыпания и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкий и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеследующей таблице указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания), наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до 5,5 мкМЕ / мл), поэтому препарат следует с осторожностью назначать больным с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы / галактозы препарат противопоказан.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушение четкости зрения на фоне применения фебуксостату, поэтому больным, которые применяют Аденурик ® , рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых явлений.

Меркаптопурин / азатиоприн. Отдельных исследований взаимодействия фебуксостату с меркаптопурином и азатиоприн не проводилось, но известно, что подавление ксантиноксидазы сопровождается повышением уровня меркаптопурину и азатиоприна. Поскольку фебуксостат подавляет ксантиноксидазы, его одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприн не рекомендуется. Исследование взаимодействия фебуксостату с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось, и данных по безопасности их одновременного применения нет.

Теофиллин. Отдельных исследований взаимодействия фебуксостату с теофиллином не проводилось, но известно, что подавление ксантиноксидазы может сопровождаться повышением уровня теофиллина (были сообщения об угнетении метаболизма теофиллина при наличии других ингибиторов ксантиноксидазы). Поэтому необходимо с осторожностью назначать фебуксостат больным, получающим теофиллин. При одновременном применении необходимо контролировать уровень теофиллина.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостату зависит от активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут изменять вывода фебуксостату. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостату и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостату (C _max (максимальная концентрация) составляет 28%, AUC (площадь под кривой) — 41%, t _1/2 (период полувыведения) — 26%). В ходе клинических исследований применения напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций. Таким образом, фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.

Ингибиторы глюкуронизации. Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостату. У больных, применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели одновременной терапии.

Колхицин / индометацин / гидрохлоротиазид / варфарин. Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов. Также не нужно менять дозу фебуксостату при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостату с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостату (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VИИ.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, которые одновременно получали фебуксостат и дезипрамин, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабой притесняют тельную действие фебуксостату in vivo . Таким образом, при одновременном применении фебуксостату и субстратов CYP2D6 нет необходимости менять их дозы.

Антацидные средства. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается торможение всасывания фебуксостату (примерно на 1:00) и уменьшение С _max на 32%, однако AUC фебуксостату существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Фармакодинамика. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции.

Фармакокинетика. У здоровых добровольцев С _max и AUC увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 30 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостату не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t _1/2 ) фебуксостату составлял примерно 5-8 часов.

Всасывания. Фебуксостат быстро (t _max (время достижения максимальной концентрации) — 1,0-1,5 часа) и хорошо (84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С _max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг / мл и 5,0-5,3 мкг / мл. Абсолютное биодоступность фебуксостату не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С _max уменьшалась на 49% и 38%, а AUC — на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V _ss / F) для фебуксостату меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов фебуксостату; 3 из них были обнаружены у человека в плазме крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYРА1, CYРА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема внутрь 14 С-фебуксостату в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостату (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостату (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Почечная недостаточность. При многократном применении в дозе 80 мг не было отмечено изменений С _max фебуксостату у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с больными с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг / час / мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг / час / мл у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. При многократном применении в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С _max и AUC фебуксостату и его метаболитов у больных с легкой и средней (класс А и класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с больными с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостату не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитов у больных пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении лекарственного средства С _max и AUC фебуксостату у женщин были на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако С _max и AUC, скорректированные по массе тела были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостату зависимости от пола не требуется.

капсулоподобные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» или «120» с одной стороны и гладкие — с другой.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Менарини Интернэшонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611, Люксембург.

Упаковка, контроль серий, выпуск серий:

Менарини — Фон Хейден ГмбХ.

Лейпцигер штрассе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

источник

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, продолговатые, с тиснением «120» на одной стороне.

1 таб.
фебуксостат	120 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 114.75 мг, гипролоза — 18 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel РН101) — 193.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102) — 258.75 мг, кроскармеллоза натрия — 37.5 мг, магния стеарат — 3.75 мг, кремния диоксид коллоидный водный — 3.75 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II желтый 85F42129 (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол 3350, тальк, краситель оксид железа желтый (Е172)) — 19.23 мг.

14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.

Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, производное 2-арилтиазола.

Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидин-монофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Применение фебуксостата приводит к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами не отмечено (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составляет 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести — 55%).

При применении фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли наблюдалось более интенсивное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи C max фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC — на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

C max достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме в дозе 80 мг и 5-5.3 мкг/мл при приеме в дозе 120 мг. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата C max и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Кажущийся V d в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450. Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками.
После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14 С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде — около 3%, в виде ацилглюкуронида — 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13%, в виде других метаболитов — 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного вещества — 12%, ацилглюкуронида — 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25%, других метаболитов — 7%.

Кажущийся T 1/2 составляет 5-8 ч.

Лечение хронической гиперурикемии при состояних, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозы 120 мг).

Беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к фебуксостату.

Доза составляет 80-120 мг 1 раз/сут. Длительность лечения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний.

Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Со стороны системы кроветворения: нечасто — снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита; редко — панцитопения, тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы: нечасто — повышение концентрации ТТГ в плазме крови.

Со стороны обмена веществ: часто — приступы подагры; нечасто — сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко — повышение концентрации глюкозы в плазме крови, снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: нечасто — снижение либидо, бессонница; редко — нервозность.

Со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия, повышение АД, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея (чаще при одновременном применении колхицина), тошнота; нечасто — боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, повышение активности амилазы в плазме крови; редко — панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: часто — нарушение функции печени (чаще при одновременном применении колхицина); нечасто — холелитиаз, повышение активности ЩФ, ЛДГ в плазме крови; редко — гепатит, желтуха, поражение печени.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто — сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто — дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко — тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Аллергические реакции: редко — ангионевротический отек, тяжелые аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко — рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови, скованность суставов, скованность мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови; редко — тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны половой системы: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие реакции: часто — отеки; нечасто — повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко — жажда. В клинических исследованиях у пациентов, получавших флебуксостат по поводу гемобластоза, в 6.4% случаев наблюдался синдром распада опухоли с развитием нежелательных явлений легкой или средней степени тяжести.

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомедуется с меркаптопурином, азатиоприном. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия.

Нельзя исключить потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами.

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С mах фебуксостата.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С mах на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении фебуксостата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

источник

Аденурик — препарат, содержащий действующее вещество фебуксостат и применяемый для лечения подагры. Это оригинальный медикамент, сравнительно недавно вошедший в практическую медицину. Ранее единственным средством, назначаемым для терапии пациентов с подагрой, оставался Аллопуринол. Однако его использование ограничивалось широким перечнем противопоказаний, осложнений и отсутствием результата.

Но после ряда клинических испытаний и постмаркетинговых исследований были выявлены серьезные недостатки Аллопуринола. Некоторые больные были вынуждены прекратить лечение в связи с поражением почек, увеличением концентрации эозинофилов, васкулитом. У некоторых больных результат приема медикамента отсутствовал даже при прописывании максимально допустимой терапевтической дозы. Совокупность подобных данных послужила толчком к разработке нового поколения уратснижающих препаратов.

В 1998 году в научно-исследовательском центре Teijin в Японии было синтезировано медикаментозное вещество — фебуксостат. И в 2008 это лекарственное соединение вышло на фармацевтический рынок под торговым наименованием Аденурик. В США средство появилось уже в следующем году.

Выпускает медикамент фармацевтическая корпорация Menarini с центральным офисом в Люксембурге. История фирмы начинается с небольшой аптеки, открытой в 1886 году. На сегодняшний день организация представляет собой одну из крупнейших транснациональных компаний, с производственными мощностями и представительствами более, чем в 100 странах мира.

Интересы корпорации касаются всех без исключения отраслей медицины. Лекарственное соединение фебуксостат под торговым наименованием Аденурик (международное патентованное название Adenuriс) производитель Menarini выпускает с 2008 года.

Несмотря на высокую результативность и доказанную безвредность, самостоятельный прием лекарства противопоказан. Назначать схему лечения должен только врач после обследования пациента и сбора анамнеза. Перед началом приема необходимо ознакомиться с положениями инструкции по применению для повышения результата терапии и снижения вероятности развития побочных эффектов.

Аденурик выпускается в виде таблеток, содержащих по 0,08 и 0,12 г активного компонента.

Действующее вещество — фебуксостат в дозировке 80 и 120 мг.

В качестве вспомогательных компонентов в состав лекарства входят:

ядро таблетки: целлюлоза, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, соединения кремния и магния;
кишечнорастворимая оболочка: красители, соли железа и титана, другие соединения, необходимые для обеспечения должных фармакокинетических свойств.

Таблетки овальной капсулообразной формы. Сверху покрыты желто-оранжевой оболочкой. На поверхности лекарства нанесена маркировка с указанием дозировки активного компонента (80 или 120).

По общепринятой международной систематике Аденурик относят к классу медикаментов, активных в отношении процессов биотрансформации мочевой кислоты.

Информация относительно фармакодинамики основана на изучении механизма действия препарата в ходе клинических экспериментов. Лекарственное вещество обладает ингибирующим влиянием на ксантиноксиредуктазу, катализирующую трансформацию ксантина и гипоксантина в мочевой кислоте. В ходе изучения кристаллической структуры связи фебуксостат — КОР установлено, что медикаментозное средство угнетает активность данного фермента путем установления прочной связи с молибден-птериновым центром.

Однако в отличие от Аллопуринола, фебуксостат вступает во взаимодействие с разными формами ксантиноксиредуктазы — редуцированной и оксидированной (в медицинской литературе эти разновидности КОР часто обозначают как МоVI и МоIV). Это очень важная особенность Аденурика, так как именно влиянием только на одну форму КОР объясняют резистентность некоторых пациентов к действию Аллопуринола.

Фебуксостат устанавливает прочные связи с энзимом, обеспечивая продолжительное действие. Кроме того, образовавшийся комплекс не разрушается в ходе окислительных реакций. Медикамент отличается высокой избирательностью и не влияет на другие энзимы, регулирующие пуриновый и пиримидиновый метаболизм. Кроме того, терапевтический результат достигается при приеме препарата в гораздо более меньшем количестве, чем Аллопуринол.

Эффективность и низкая вероятность развития побочных эффектов доказана в ходе многолетних исследований, проведенных во многих странах мира.

Опубликованные итоги приведены в таблице (указано процентное соотношение регистрации положительного эффекта):

28 недель наблюдения	52 недели наблюдения
Основное медикаментозное средство в дозе 0,08 г
48%	53%
Основное лекарство в количестве 0,12 г
65%	62%
Применение Аллопуринола в дозе 0,3 или 0,1 г
22%	21%

Всасывание. Практически в полном объеме абсорбируется из пищеварительного тракта. Средняя биодоступность достигает 84%. Пиковая плазменная концентрация отмечается через

Распределение. Фебуксостат связывается с сывороточными протеинами на 99,2%. Объем распределения зависит от количества принятого медикаментозного средства и в среднем колеблется в пределах Терапевтические активные метаболиты лекарственного соединения также взаимодействуют с белками сыворотки

Биохимические превращения. Преобразование действующего ингредиента медикамента осуществляется под влиянием печеночных ферментов. После цепочки сложных химических реакций образуется ацил-глюкуронид (в реакцию вступает до половины от принятой дозы). Только до 8% общего количества препарата вступает во взаимодействие с энзимом Р450 с образованием четырех биологически активных соединений.

Элиминация. Порядка 45% лекарственного вещества выделяется с уриной в форме конъюгатов, и не более 6% в неизменном виде. Время полувыведения зависит от принятой дозы. С фекальными массами выделяется половина медикамента (12% в неизменном виде). При применении в количестве этот период колеблется в пределах

Фармакокинетические показатели у отдельных категорий пациентов:

Почечная недостаточность. При оценке клинического опыта использования доказано, что медикамент не вызывает дальнейшего развития патологии. В испытании участвовало 70 пациентов с ХПН, период контроля — 168 дней. Выяснили, что использование лекарства на фоне сопутствующей болезни почек безопасно и эффективно. К концу времени наблюдения параметры концентрации мочевой кислоты снизились более, чем на 48% у больных с третьей стадией поражения почек и больше, чем на 52% — с четвертой.
Печеночная недостаточность. Экспериментально доказано отсутствие изменений в фармакокинетике. Но уровень мочевой кислоты снижался сильнее, чем у прочих пациентов.
Пожилой возраст. Различий в показателях фармакокинетике не выявлено.
Пол. Половая принадлежность не влияет на конечный результат терапии.

В любом случае окончательный протокол лечения и дневную дозу определяет врач.

Фебуксостат (международное наименование по-латыни — febuxostat) представляет собой 2-(3-циано-4-изобутоксиенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильную кислоту. Избирательно ингибирует активность фермента ксантиноксиредуктазы (аббревиатура КОР), который играет основную роль в метаболизме пуриновых производных. Молекулярная масса фебуксостата — 316,38 Да. Эмпирическая структура — С16Н16N2О3S.

Аденурик назначают пациентам старше 18 лет при:

подагре (с сопутствующими тофусами и поражением соединительной ткани);
гиперурикемии, возникающая при использовании миелосупрессоров или синдроме разрушения опухоли (применение сразу начинают с 0,12 г).

непереносимость основного компонента и вспомогательных ингредиентов средства;
беременность и период лактации;
возраст до 18 лет.

Относительными противопоказаниями к использованию Аденурика служат поражения печени и сердечно-сосудистой системы. При сопутствующих патологиях мочевыделительного тракта требуется дополнительный контроль уровня креатинина.

На начальных этапах терапии суточная доза медикамента составляет 0,08 г. Таблетку пьют 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время независимо от еды.

Контроль эффективности терапии осуществляют при помощи регулярного измерения уровня мочевой кислоты. Если полученный результат выше 6 мг/дл (что соответствует 357 мкмоль/л) на день приема, количество лекарства повышают в полтора раза — до 0,12 г в сутки. В дальнейшем аналогичный анализ проводят раз в 14 дней.

На протяжении первых 6 месяцев приема медикамента требуется дополнительная терапия для предупреждения обострения подагры.

Особенности дозирования Аденурика у отдельных категорий пациентов:

Пожилой возраст. Фармакокинетика не зависит от возраста, изменения протокола лечения не требуется.

Сопутствующие патологии печени. Информация об итогах клинических экспериментах относительно безопасности использования лекарства у пациентов с заболеваниями печени ограничена. Но имеющаяся информация позволяет предположить, что прием препарата не вызовет никаких осложнений. Тем не менее, больным с сопутствующими тяжелыми патологиями печени назначения стараются избегать либо прописывают средство с осторожностью. При этом дозу рекомендуют оставить на уровне 0,08 г и не повышать до 0,12 г.

С заболеваниями почек. Если параметры креатинина не понижаются до 30 мл/мин. и менее, изменения дозировки не нужно.

В клинических испытаниях не принимали участие дети и подростки, не достигшие возраста, что исключает назначение Аденурика.

Нарушения системы кроветворения	Встречаются нечасто. Иногда отмечают снижение уровня всех форменных элементов крови (панцитопения), включая тромбоциты
Изменения работы иммунной системы	На фоне индивидуальной непереносимости возможны анафилактические реакции
Нарушения зрения	Редко отмечают ухудшение остроты зрения
Нарушения течения метаболических процессов	На начальных этапах терапии возможно обострение подагры. В меньшей степени характерны манифестация или ухудшение течения сахарного диабета, повышение уровня липидов, снижение аппетита с одновременным набором веса. Крайне редко — снижение массы тела, анорексия
Расстройства со стороны нервной системы	Многие пациенты предъявляют жалобы на головную боль. Реже отмечают головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, нарушения вкусового восприятия, ухудшение обоняния
Осложнения со стороны органов слуха	Нечасто: звон в ушах
Сердечно-сосудистые расстройства	Отмечают нарушения ритма сердечных сокращений, изменения паттерна ЭКГ. Характерны гипертензия, приливы жара, сопровождающиеся покраснением кожи
Нарушения функционирования респираторного тракта	Редко развиваются: диспноэ, бронхиты, инфекции респираторного тракта, кашель
Гастроинтестинальные расстройства	Часто пациенты жалуются на диарею и тошноту. Гораздо реже отмечают боли в области живота, изжогу, тошноту, сухость слизистой оболочки ротовой полости, диспепсические явления, учащение вкуса. В единичных случаях: панкреатит
Гепато-билиарные осложнения	Достаточно часто: нарушения функции печени. Реже: гепатит, холелитиаз, желтуха, повреждение клеток печени
Побочные эффекты со стороны эпидермального покрова	Часто пациенты жалуются на сыпь. К редким и нехарактерным побочным эффектам относят дерматозы, крапивницу, изменения пигментации кожи, образование петехий, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эритему, алопецию, гипергидроз
Нежелательные явления со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	В редких случаях отмечают артралгии, обострения артрита, боли в мышцах, мышечную слабость, бурситы, рабдомиоли, тугоподвижность в суставах
Нарушения работы мочевыделительного тракта	Нечасто: ухудшение функциональной активности почек, формирование конкрементов, появление в моче примесей крови, протеинов, дизурические расстройства. Крайне редко: тубулоинтерстициальный нефрит
Осложнения со стороны половой системы	Возможна эректильная дисфункция
Общие расстройства	Иногда пациенты предъявляют жалобы на отеки, боли и дискомфорт в области груди, сильную жажду, постоянную усталость

Действующее вещество флебуксостат вступает в тесную связь с альбуминами сыворотки крови. Биотрансформация медикамента осуществляется в печени путем глюкоуронизации.

Сочетание с Меркаптопурином/Азатиоприном. Одновременный прием Аденурика может спровоцировать повышение плазменной концентрации данных лекарственных средств, что способно вызвать осложнения и интоксикацию. Если подобная комбинация необходима, дозировку Меркаптопурина/Азатиоприна снижают на 1/5 и менее. При этом пациенты должны находиться под строгим медицинским контролем для дальнейшей коррекции дозы.

Цитостатики. Целенаправленных клинических исследований относительно взаимного влияния фебуксостата и препаратов, обладающих цитостатическим действием, не проводилось. Однако подобную схему лечения назначают с осторожностью.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8. В экспериментах in vitro установлено, что фебуксостат практически не ингибирует активность энзима CYP2C8. Доказано, что прием максимальной разовой дозы Аденурика (120 мг) одновременно с 4 мг Росиглитазона безопасен, при этом сохраняется терапевтический эффект обоих медикаментов. Таким образом сочетание фебуксостата с прочими субстратами изофермента CYP2C8 не требует коррекции дозировки.

Теофиллин. Одновременный прием 80 мг Аденурика и 0,4 г Теофиллина не вызывало никаких осложнений, поэтому подобная комбинация безопасна и допускается к применению. Однако данных о параметрах фармакокинетике при использовании 120 мг фебуксостата нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Индометацин и Напроксен обычно назначают для предупреждения и купирования симптомов острого артрита, часто сопутствующего подагре. На фоне применения Напроксена отмечали увеличение концентрации Аденурика в кровотоке, хотя его не считают клинически значимым для коррекции дозы одного из препаратов.

Индукторы глюкуронизации. Комбинация с лекарствами подобного класса ускоряет метаболические трансформации действующего вещества Аденурика. Поэтому необходим регулярный контроль уровня мочевой кислоты для оценки эффективности терапии.

Колхицин/Индометацин/диуретики/противосвертывающие. Риск обоюдного влияния на параметры фармакокинетики отсутствует, дозу основного медикаментозного средства не меняют.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6. В испытаниях in vivo установлено, что действующий ингредиент препарата Аденурик в незначительной степени угнетает активность энзима CYP2D6. Но подобное взаимодействие не влияет на клинический результат, поэтому изменения дозировки не требуется.

Антациды. Медикаменты, содержащие соединения Mg и Al, на треть замедляют абсорбцию действующего вещества основного препарата. Но это не сказывается на показателях пиковой концентрации в крови и терапевтической эффективности медикамента.

Обострение подагры. Терапию начинают только в стадии ремиссии заболевания. Однако падение уровня мочевой кислоты может спровоцировать возникновение новых приступов. Для предупреждения ухудшения состояния пациента первые полгода показан сопутствующий прием предписанных медикаментов. Со временем, частота и интенсивность приступов подагры снизится, а впоследствии уровень мочевой кислоты будет поддерживаться в физиологическом диапазоне.

Отложение ксантинов. У некоторых категорий пациентов процессы формирования уратов значительно ускоряются. Как правило, это происходит на фоне новообразований злокачественной природы и применения препаратов, подавляющих кроветворение. В таком случае не исключена возможность отложения ксантинов в структурах мочевыделительного тракта. Поэтому данным категориям пациентов Аденурик прописывают с осторожностью.

Пациенты после вмешательства по пересадке органов. Опыт назначения и клинического наблюдения отсутствует.

Аллергические реакции, связанные с повышенной чувствительностью. Получены данные о случаях тяжелой аллергии, вызванной фебуксостатом. При этом крайне редко отмечали потенциально опасные для жизни синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз и анафилаксию. Специалисты предполагают, что риск развития подобных проявлений особенно высок на начальных этапах терапии.

Симптомы непереносимости могут включать повышение температуры, признаки нарушения работы гепато-билиарного. По результатам анализа крови возникает рост уровня эозинофилов. При возникновении подобных проявлений использование медикамента полностью прекращают.

Сердечно-сосудистые заболевания. В соответствии с рекомендациями европейских специалистов, применение фебуксостата ограничено у пациентов с подобными проблемами (в частности, с застойной ХСН и ишемическими поражениями миокарда). Подобные ограничения обусловлены данными экспериментальных исследований, в которых были зарегистрированы несколько летальных исходов, связанных с инфарктом и инсультом.

Однако достоверных данных о влиянии фебуксостата на функциональную активность сердечно-сосудистой системы не получено. Возможно, подобные исходы обусловлены дополнительными факторами риска (пол, вес, наличие сопутствующих нарушений в виде гипертонии и сахарного диабета). Но за последние годы появилась информация о безопасности использования фебуксостата как в монотерапии, так и в комбинации с другими лекарствами.

Патологии печени. Пациенты с заболеваниями печени легкой и умеренной степени тяжести требуют постоянного контроля биохимических показателей крови. Опыт приема медикамента при выраженных патологиях печени отсутствует.

Заболевания щитовидной железы. При продолжительном приеме отмечают легкое расстройство гормональной функции органа. Поэтому при подобных патологиях лекарство прописывают с осторожностью.

Лактоза. Соединение входит в перечень вспомогательных компонентов препарата. На это следует обращать внимание при индивидуальной реакции и непереносимости лактозы.

Профилактика и лечение увеличения уровня мочевой кислоты (МК) у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли. Доказано, что прием фебуксостата у такой категории больных вызывает быстрое падение уровня МК до физиологических показателей. При этом медикамент не влияет на функции органов мочевыделительной системы.

Беременность. Эксперименты с участием животных не выявили тератогенного и эмбриотоксического влияния Аденурика. Однако опыт применения у женщин ограничен. Поэтому препарат противопоказан во время вынашивания ребенка.

Лактация. Экспериментально установлено, что фебуксостат выделяется с грудным молоком у животных и оказывает негативное влияние на развитие щенков. Поэтому на время лечения следует отказаться от лактации.

Фертильность. В экспериментах с участием животных прием в дневной дозе 48 мг/кг не влияет на способность к оплодотворению.

Управление автотранспортом. Терапия препаратом у некоторых пациентов вызывает ряд неврологических побочных реакций, поэтому необходимо воздержаться от вождения автомобиля и другой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания.

Требует госпитализации, поддерживающей и симптоматической терапии.

При температуре не выше 25 градусов по Цельсию в оригинальной упаковке.

Составляет 3 года с момента даты производства.

Возможно только по усмотрению врача.

Оригинальный препарат Аденурик внесен в реестр лекарственных средств (РЛС) в России несколько лет назад. Но в справочнике Видаль также есть аналог отечественного производства — медикамент Азурикс (ФП «Оболенское»). Но по отзывам специалистов, оригинальное лекарство, выпускаемое фармацевтической компанией Menarini, многократно превосходит российский аналог по качеству, терапевтической эффективности и профилю безопасности.

Аденурик зарегистрирован на территории Российской Федерации, поэтому теоретически препарат можно купить в аптеке. Но медикамент очень редко есть в наличии, чаще провизоры предлагают отечественный аналог. Оригинальное лекарство можно заказать в странах Европы (Польше или Германии) с доставкой в Москву, Санкт-Петербург и другие города России через фирмы посредников.

Заказ оформляется на сайте, а обговорить условия продажи и нюансы оплаты можно в телефонном режиме. Стоимость препарата Аденурик с дозировкой активного компонента 80 мг составляет примерно 100 евро за 28 пилюль и 170 евро за 84 штуки. Цена медикамента с концентрацией действующего вещества 120 мг — в среднем 110 и 190 евро за 28 и 84 таблетки соответственно.

Оксана Петровна Бежецкая, ревматолог

Ранее обязательным компонентом лечения подагры был Аллопуринол, но сейчас это эссенциальное лекарство постепенно вытесняет Аденурик. Препарат превосходит по клиническому результату прочие схемы терапии, гораздо реже вызывает нежелательные реакции.

Игорь, 42 года

Врач порекомендовал перейти с Аллопуринола на Аденурик. Хотя стоимость лечения выросла, не пожалел. Гораздо меньше побочных реакций, лучше самочувствие. Уровень мочевой кислоты достиг оптимального значения за несколько недель.

Чтобы избежать приобретения фальсификата нужно приобретать лекарство в лицензированных аптеках, способных предоставить сертификат качества на фармацевтическую продукцию. Аденурик сложно найти в аптечных пунктах РФ и поэтому пациентам часто приходится заказывать его через посредников из стран Европы.

В таком случае следует помнить, что надежный продавец всегда предоставляет чек из лицензированной европейской аптеки, который является гарантией качества приобретаемого медикамента, так как в ЕС очень строгий контроль за производством и сбытом фармацевтической продукции. При получении необходимо сверить соответствие маркировки и срока годности, целостность упаковки.

Терапевтическая эффективность и возможность развития нежелательных явлений Аденурика изучалась во многих экспериментальных медицинских исследованиях. В 2018 году опубликованы новейшие результаты сравнительного анализа применения фебуксостата и Аллопуринола.

Большинство пациентов составляли мужчины старше 50 лет с диагностированной подагрой более 10 лет назад. Из них Аллопуринол ранее принимали 45%. На момент начала исследования артериальная гипертония была диагностирована у 45%, у 33% подтверждены расстройства липидного метаболизма. У 11% отмечены атеросклеротические изменения эндотелия сосудов и сопутствующие поражения сердечно-сосудистой системы, а 65% страдали от ожирения. У 33% установлены умеренно-выраженные заболевания почек.

Целевые концентрации мочевой кислоты были достигнуты на фоне приема 0,08 г флебуксостата у 54% пациентов, у 63% при применении в количестве 0,12 г и у 22% больных, принимавших Аллопуринол в дозе 0,3 г. Также отмечали снижение интенсивности течения острого артрита. Из побочных реакций чаще других регистрировали повышение концентрации трансаминаз.

В другом крупном исследовании принимали участие 1067 пациентов, из них 40 с умеренными нарушениями функции почек (концентрация креатинина — Больные были разделены на группы, которые соответственно получали Аллопуринол, плацебо и фебуксостат в дозе 0,8, 0,12 и 0,24 г. Испытание продолжалось 24 недели.

Целевой уровень мочевой кислоты был зарегистрирован у принимавших Аденурик, у 21% на Аллопуриноле и у 0% на плацебо. У больных с нарушениями функций почек данный показатель составил в группе фебуксостата и 0% на Аллопуриноле и плацебо. К концу периода наблюдения устойчивый положительный результат отметили только в группе Аденурика (у 95% пациентов).

Продолжением испытаний FACT и APEX стало EXCEL. В нем принимали участие 1086 пациентов с подагрой, которые прошли предшествующие исследования. Продолжительность лечение Аденуриком составила 492 дня в дозе 80 мг, 428 дней в количестве 120 мг. Терапия Аллопуринолом — 271 день в дозировке 0,3 или 0,1 г (в зависимости от функциональной активности почек). Частота приступов артрита на фоне применения фебуксостата составила 1,4 (1,5 в противопоставляемой группе). Однако на следующий год этот показатель снизился до 0,19 на Аденурике, в то время как на Аллопуриноле осталось неизменной. Нежелательные явления возникали в единичных случаях и не стали причиной прекращения лечения.

Аналогичные результаты были получены в ходе рандомизированного двойного слепого исследования CONFIRMS, в котором участвовали 2269 пациентов, в том числе и с нарушениями функции почек.

Представляют интерес данные двухлетнего исследования, в котором 69 человек продолжили прием фебуксостата. Изначально дозировка составила 80 мг, в дальнейшем ее корректировали до 40 или 120 мг в зависимости от показателей концентрации мочевой кислоты и выраженности побочных реакций. Профилактика обострения артрита проводилась только на начальной стадии лечения. У 92% больных сохранялся целевой уровень мочевой кислоты, эффект присутствовал и у пациентов с непереносимостью и отсутствием реакции на Аллопуринол.

Эти же авторы в дальнейшем опубликовали данные четырехлетнего приема Аденурика 61 пациентом. Положительная динамика отмечалась в 90% случаев на четвертый год терапии. Потребность в сопутствующем противовоспалительном лечении снизилась на протяжении первых двух лет применения фебуксостата. Специалисты отметили выраженный эффект Аденурика в отношении основных проявлений подагры — гиперурикемии, артритов и тофусов.

В ряде испытаний продемонстрированы возможности комбинированной терапии. Так, при сочетании фебуксостата и лезинурада снижение концентрации мочевой кислоты до 5 мг/дл и менее достигнуто у 57% пациентов, в то время как при монотерапии этот показатель составил 47%. При этом эффективность подобной комбинации превышала таковую на фоне применения схемы лезинурад + Аллопуринол.

Опубликованы данные, касающиеся влияния Аденурика на инсулинорезистентность. В ходе клинического исследования, отмечено повышение чувствительности тканей к инсулину.

Особенности процесса лечения	Суточная дозировка медикамента
Начальная стадия терапии	80 мг
Начиная с 4 недели лечения (при сохранении высокого уровня мочевой кислоты)	120 мг
Сопутствующие заболевания печени	80 мг

Как в России, так и за рубежом Аденурик отпускается по рецепту врача. Но из-за политики импортозамещения, найти оригинальный медикамент в России сложно. Иногда поставки приходится ждать несколько месяцев.

источник