Описание актуально на 02.07.2015
Вещество представляет собой белый или бело-кремовый порошок, который хорошо растворяется в воде.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат выпускают в виде покрытых оболочкой таблеток, капсул, растворов для введения внутривенно или внутримышечно. В организме средство выступает в роли ингибитора свободнорадикальных процессов, относится к классу веществ 3-оксипиридинов.
Антиоксидантное, церебропротективное, анксиолитическое, ноотропное, адаптогенное, противоэпилептическое.
Механизм действия средства обусловлен его мембранопротекторными и антиоксидантными свойствами. Вещество способно повысить активность фермента супероксидоксидазы, стабилизировать и улучшить функциональную активность мембран клеток. Этилметилгидроксипиридина сукцинат стимулирует работу ферментов, связывающих мембраны, кальций-независимой фосфодиэстеразы, ацетилхолинэстеразы, аденилатциклазы, бензодиазепинового рецепторного комплекса, рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, ацетилхолинового комплекса. Данное свойство способвстует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, стабилизации работы синапсов, усилению транспорта нейромедиаторов. При систематическом приеме лекарственного средства повышается концентрация дофамина в головном мозге.
В условиях недостаточного снабжения клеток кислородом вещество усиливает процесс аэробного гликолиза по компенсаторному механизму, увеличивает выработку АТФ и креатинфосфата, активизирует митохондрии.
Организм становится более устойчивым к действию неблагоприятных факторов окружающей среды, к шоку, ишемии и гипоксии, различных интоксикациях, в том числе этанолом, нарушениях кровообращения в головном мозгу.
Препараты на основе Этилметилгидроксипиридина сукцината ингибируют процессы агрегации тромбоцитов, стимулируют метаболизм, улучшают микроциркуляцию в головном мозге. Также средство снижает уровень холестерина в крови и липопротеинов, улучшает работу сердца после инфаркта миокарда и инсульта, функции левого желудочка восстанавливаются быстрее, быстрее нормализуется нормальное мозговое кровообращение, отмирает минимальное количество клеток (некротизированных тканей). В условиях гипоксии вещество препятствует снижению интенсивности синтеза АТФ, ОВР, электрической активности.
Также сукцинат этилметилгидроксипиридина повышает активность прочих средств, применяемых в рамках комплексного лечения ишемии, инфарктов и инсультов, например, нитропрепаратов. Средство способно снизить интоксикацию при остром панкреатите.
После приема внутрь быстро усваивается в желудочно-кишечном тракте, примерно за 60 минут. При введении внутримышечно максимальная концентрация сохраняется в течение 4 часов. После внутримышечного введения своего максимума в крови вещество достигает через 25-50 мин. Лекарство быстро распределяется по органам и тканям, претерпевает реакции метаболизма в печени (реакции глюкуронирования). Различают 5 метаболитов Этилметилгидроксипиридина сукцината: неактивный 3-оксипиридина фосфат, глюкуроконъюганты, еще 2 активных метаболита.
Период полувыведения после приема внутрь составляет до 5 часов. Выводится средство в виде неактивных метаболитов или в первоначальном виде через почки за 12 часов. Наиболее активно процесс происходит за первые 4 часа.
Действующее вещество имеет довольно широкий спектр применения, в зависимости от его торгового наименования и формы выпуска.
Так таблетированную форму (Мексикор) чаще всего назначают при ишемической болезни сердца, а растворы для инъекций при прочих заболеваниях.
Препараты Мексифин, Мексифор и Мексидант используют:
- для лечения тревожных состояний (невротические и неврозоподобные), вегето-сосудистой дистонии, дисциркуляторной энцефалопатии;
- в легкой степени атеросклероза;
- при острой интоксикации антипсихотическими лекарствами;
- в составе комплексной лечения острых нарушений мозгового кровообращения;
- при абстиненции у алкоголиков с вегето-сосудистыми и неврозоподобными расстройствами.
Мексидол вводят внутримышечно при перитоните, остром панкреатите и прочих гнойно-воспалительных заболеваниях брюшной полости.
Мексикор в виде раствора вводят в течение первых суток после инфаркта миокарда.
Лекарства, содержащие Этилметилгидроксипиридина сукцинат противопоказаны:
- беременным и кормящим женщинам;
- приаллергии на активный компонент или пиридоксин;
- лицам с острыми заболеваниями печени и почек;
- детям до 18 лет.
После длительного приема лекарства могут проявиться следующие побочные реакции:
Также при внутривенном струйном введении, если скорость ввода лекарства слишком высокая, могут возникнуть:
- привкус металла и сухость в ротовой полости;
- ощущение тепла во всем теле и в конечностях;
- искажение запаха и вкуса;
- ощущение першения в горле, тяжести в грудной клетке, удушья.
В зависимости от заболевания и его течения используют различные формы лек. средства.
Вещество вводят внутривенно или внутримышечно, струйно или капельно, используя хлорид натрия в качестве растворителя.
Продолжительность струйного введения должна составлять не менее 5-7 минут. Скорость капельницы – от 40 до 60 капель в минуту.
Суточная дозировка подбирается лечащим врачом в индивидуальном порядке.
Обычно начальная дозировка составляет от 50 до 300 мг в день, распределенные на 1-3 инъекции. Затем дозу можно постепенно увеличивать.
Максимальная суточная дозировка средства – 0,8 грамма.
Для лечения дисциркуляторной энцефалопатии в стадии декомпенсации назначают внутривенно по 0,1 г средства, 2-3 раза в день, 2 недели. Далее вводят внутримышечно по 0,1 г в сутки еще 2 недели.
В качестве профилактического средства при дисциркуляторной энцефалопатии назначают внутримышечно по 0,1 г препарата 2 раза в день, 10-14 дней.
При остром нарушении кровообращения мозга используют:
- в качестве дополнительного средства по 0,2-0,3 г в сутки, капельно первые 4 дня;
- затем переходят на внутримышечные инъекции по 0,3 г в сутки, за 3 инъекции в течение 10-14 дней.
Для лечения острого панкреонекроза или перитонита вещество вводят пациенту до и после операции. Дозировка подбирается индивидуально.
Пациентам пожилого возраста при легких когнитивных нарушениях или тревожных расстройствах вводят внутримышечно по 0,1-0,3 грамма в день, в течение 5-7 суток.
Для купирования острой интоксикации нейролептиками используют внутривенные инъекции 50-300 мг средства в день, в течение 10-14 суток.
Как правило, назначают по 125 мг, 2-3 раза в день. Курс лечения составляет не менее двух месяцев. По рекомендации лечащего врача курс можно повторить.
При злоупотреблении препаратом наблюдаются: сонливость или бессонница, возможно повышение АД.
Обычно при передозировке симптомы не представляют угрозу жизни, проходят сами в течение 24 часов.
При сочетании Этилметилгидроксипиридина сукцината с этиловым спиртом, токсическое действие алкоголя снижается.
Лекарство часто назначают совместно с Пирацетамом, Кавинтоном, Актовегином и прочими препаратами. Это позволяет усилить их эффективность и снизить частоту развития побочных эффектов.
Хранить препараты рекомендуется в сухом, защищенном от воздействия прямых солнечных лучей, прохладном месте, вдали от детей.
Срок годности таблеток 3 года.
Во время лечения средством следует соблюдать осторожность водителям транспорта и лицам, выполняющим действия, которые требуют высокой концентрации внимания.
Осторожность следует соблюдать больным бронхиальной астмой, пациентам с аллергией на сульфиты, могут развиться тяжелые аллергические реакции.
Лекарственное средство запрещено к приему пациентам, не достигшим возраста 18 лет.
Вещество снижает токсическое действие алкоголя.
Опыт применения средства у беременных и кормящих женщин ограничен. Лекарство не рекомендуется принимать во время лактации или при беременности.
Торговые наименования Этилметилгидроксипиридина сукцината: Метостабил, Мексидол, Церекард, Мексифин, Мексидант, Мексикор, Мексибел, Медомекси, Раствор для инъекций 3% Мексидол, Мексиприм, Нейрокс.
Как правило, отзывы о препаратах, имеющих в своем составе Этилметилгидроксипиридина сукцинат хорошие. Чаще всего лекарства применяют для лечения абстинентного синдрома, вегето-сосудистой дистонии, после ЧМТ и инсультов. Средство назначают даже детям и новорожденным. Побочные реакции проявляются довольно редко, чаще всего – это аллергия, сонливость, головная боль или тошнота. Спустя неделю, после начала лечения данные симптомы проходят самостоятельно.
Приобрести лекарство возможно практически в любой аптеке.
Стоимость препарата Мексидопа составляет примерно 200 рублей за 30 ампул или 350 рублей, за 50 таблеток, по 125 мг.
Купить Мексидол можно за 180 рублей, 30 таблеток (125 мг каждая).
источник
Мексидант — Этилметилгидроксипиридина сукцинат лекарственное средство ингибитор свободнорадикальных процессов мембранопротектор, обладающий также антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием.… … Википедия
Мексидол — Этилметилгидроксипиридина сукцинат лекарственное средство ингибитор свободнорадикальных процессов мембранопротектор, обладающий также антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием.… … Википедия
Мексикор — Этилметилгидроксипиридина сукцинат лекарственное средство ингибитор свободнорадикальных процессов мембранопротектор, обладающий также антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием.… … Википедия
Мексиприм — Этилметилгидроксипиридина сукцинат лекарственное средство ингибитор свободнорадикальных процессов мембранопротектор, обладающий также антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием.… … Википедия
Мексифин — Этилметилгидроксипиридина сукцинат лекарственное средство ингибитор свободнорадикальных процессов мембранопротектор, обладающий также антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием.… … Википедия
Мексикор — Действующее вещество ›› Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Ethylmethylhydroxypyr >Словарь медицинских препаратов
Мексиприм — Действующее вещество ›› Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Ethylmethylhydroxypyr >Словарь медицинских препаратов
Мексидант — Действующее вещество ›› Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Ethylmethylhydroxypyr >Словарь медицинских препаратов
МЕКСИДОЛ — Латинское название Mex >Словарь медицинских препаратов
Ноотропы — Проверить нейтральность. На странице обсуждения должны быть подробности … Википедия
источник
Владельцы патента RU 2395498:
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, который реализуется синтезом целевого продукта из 5-метил-2-пропионилфурана при взаимодействии его с водным раствором аммиака в присутствии катализатора при повышенных давлении и температуре и очисткой полученного технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина переводом его в водный раствор при добавлении соляной кислоты до величины водородного показателя не более 3,0 рН, последующим высаливанием гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина из водного раствора действием хлорида натрия. Технический результат: описанный способ направлен на улучшение качества и на увеличение выхода продукта.
Предлагаемое изобретение относится к усовершенствованному способу получения химического соединения — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, которое используется в качестве промежуточного продукта для синтеза фармацевтических препаратов, в частности сукцината (мексидола) и гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Известные способы получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина основаны на перегруппировке Ледичке [1], в результате которой ацилфураны под действием аммиака или солей аммония в водной или спиртовой среде при высокой температуре и давлении до 4,0-5,0 МПа образуют соответствующие 3-алкилпридины. Для синтеза 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в качестве ацилфурана используют 5-метил-2- пропионилфуран и процесс ведут в автоклаве в присутствии различных катализаторов: солей аммония [2], солей фосфорной, полифосфорной, пирофосфорной, гексаметафосфорной, алкил- и арилсульфоновых кислот [3], карбоната гуанидина, алкилмочевины или аргинина [4].
После охлаждения реакционной массы технический 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин в способах [2, 3, 4] выделялся в виде осадка темного цвета с большим содержанием смолистых веществ, минеральных солей и побочных продуктов синтеза. Из-за сложности количественного определения целевого продукта выход на этой стадии в упомянутых способах не приводится.
Для получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, пригодного для дальнейшей переработки в фармацевтические субстанции (мексидол или эмоксипин), технический продукт очищают путем перекристаллизации в ацетоне или изопропаноле [2, 4], или путем переосаждения через калиевую соль [2].
Основным недостатком перечисленных выше способов является сложность процесса очистки выделенного после автоклавирования технического продукта и низкий выход очищенного продукта, необходимость использования больших количеств органических растворителей, а также недостаточно высокое качество целевого продукта.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является «Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина» по патенту RU 2211833 [2]. В соответствии с RU 2211833 способ осуществляется следующим образом: в автоклаве при температуре 150-200°C и давлении 25-50 кгс/см 2 5-метил-2-пропионилфуран взаимодействует с 5-25% аммиаком в присутствии солей аммония. После выдержки и охлаждения реакционной массы осадок технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина отфильтровывают, промывают на фильтре охлажденным ацетоном, отжимают и направляют на очистку методом переосаждения.
Переосаждение в способе по прототипу осуществляют путем растворения технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в избытке щелочи (в 20% растворе КОН), обработки полученного раствора активированным углем и осаждения целевого продукта из полученного раствора действием соляной кислоты.
Существенным недостатком способа по прототипу является низкий выход продукта (46-47,8%) и недостаточно высокое его качество. В описании способа по патенту RU 2211833 отсутствуют сведения о качестве полученного после очистки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Заявленный способ направлен на увеличение выхода продукта и улучшение его качества.
Поставленная задача решается взаимодействием 5-метил-2-пропионилфурана с водным раствором аммиака в присутствии катализатора при повышенных давлении и температуре, очистки полученного технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина переводом его в водный раствор при добавлении соляной кислоты до величины водородного показателя не более 3,0 pH, последующим высаливанием гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина из водного раствора действием хлорида натрия, отделением образовавшегося осадка, растворением его в воде, осаждением основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина из водного раствора при добавлении в него щелочного агента до величины водородного показателя среды не менее 8,0 pH, отделением осадка и сушки.
Применение в заявляемом способе метода высаливания в форме гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина принципиально отличает его от всех других известных способов получения продукта и обеспечивает максимально полную его очистку от побочных продуктов реакции с минимальными потерями. Кроме того, предлагаемый способ исключает необходимость использования органических растворителей в качестве среды. Заявленный способ обеспечивает выход очищенного 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина не менее 88,0% от содержащегося в техническом продукте основного вещества.
Переход основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в форму гидрохлорида происходит при достижении водородного показателя величины не более 3,0 pH, а обратный переход гидрохлорида в форму основания при величине водородного показателя более 8,0 pH.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют варианты использования изобретения.
20 кг (19,8 кг 100% вещества, 0,143 кг-моль) 5-метил-2-пропионилфурана, 16 л 25% водного раствора аммиака и 800 г толуолсульфокислоты загружают в автоклав. Герметизируют автоклав, включают нагрев и перемешивание. Выдерживают реакционную массу при температуре 180-200°C и давлении 35-40 кгс/см 2 в течение 100 -120 минут, после чего реакционную массу в автоклаве охлаждают до температуры не более 75°C и сливают в реактор для дальнейшего охлаждения до 5-10°C. Выпавший в осадок технический 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин отфильтровывают и промывают на фильтре 5 л метиленхлорида и отжимают. Получают 18,1 кг влажного осадка с содержанием основного вещества 84,5% (15,29 кг в пересчете на 100% вещество, 0,111 кг-моль). Выход на стадии синтеза составляет 74,5% от теории в пересчете на загруженный 5-метил-2-пропионилфуран.
Полученный технический продукт очищают следующим образом:
К суспензии 18, 1 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и 25 л воды в при перемешивании добавляют от 9,5 до 9,7 л 36% соляной кислоты до достижения полной растворимости осадка при величине водородного показателя среды 2,5-3,0 pH. К полученному раствору добавляют 0,5 кг активированного угля и 5 г дитионита натрия. Раствор перемешивают в течение 30 минут и фильтруют. Отфильтрованный раствор нагревают до 40-45°C и при перемешивании загружают 7,5 кг хлорида натрия. После полного растворения загруженного хлорида натрия раствор фильтруют от механических примесей и при перемешивании охлаждают до 30°C. При этой температуре вносят затравку 20 г гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и продолжают охлаждение при перемешивании до 5-10°C. При этой температуре суспензию выпавшего в осадок гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина выдерживают при эпизодическом перемешивании 3-4 часа, продукт отфильтровывают, промывают 50 л 25% раствора хлорида натрия, отжимают и используют для получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина основания.
Получают 20,88 кг гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с влажностью 35% и содержанием 98% в пересчете на сухое вещество (0,0766 кг-моль).
Полученный гидрохлорид 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина растворяют в 80 л воды, к раствору добавляют 300 г активированного угля, перемешивают 30 минут и фильтруют. В отфильтрованный раствор при перемешивании небольшой струйкой вводят 30% раствор едкого натра до достижения величины водородного показателя среды 8,0-8,5 pH.
Суспензию перемешивают 60-90 минут, после чего осадок отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора и дважды по 10 л промывают водой и дважды по 5 л охлажденным раствором изопропилового спирта. Осадок отжимают, выгружают, высушивают под вакуумом.
Получают 10,03 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с содержанием 99,5% основного вещества (0,0728 кг-моль). Качество полученного продукта соответствует всем требованиям к промежуточному продукту для синтеза мексидола.
Из маточного раствора после отделения осадка гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина выделяют растворенный 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин путем перевода его в основание, для чего при перемешивании небольшой струйкой вводят 30% раствор едкого натра до достижения величины водородного показателя среды 8,0-8,5 pH.
Суспензию перемешивают 60-90 минут, после чего осадок отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора и дважды по 10 л промывают водой. Осадок отжимают, выгружают и используют в последующих операциях получения гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Получают 7.88 кг основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин с влагой 45% и содержанием основного вещества 92,0% в пересчете на сухой вес.(0,029 кг-моль).
Таким образом, с учетом регенерированного основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина выход продукта на стадии очистки составляет 89,9%, а общий выход 67,0% в пересчете на загруженный 5-метил-2-пропионилфуран.
Синтез технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина осуществляют согласно примеру 1.
Полученный технический продукт очищают следующим образом:
К суспензии 18, 1 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и 25 л воды при перемешивании добавляют от 9,5 до 9,7 л 36% соляной кислоты до достижения полной растворимости осадка при величине водородного показателя среды 2,5-3,0 pH. К полученному раствору добавляют 0,5 кг активированного угля и 5 г дитионита натрия. Раствор перемешивают в течение 30 минут и фильтруют. Отфильтрованный раствор нагревают до 40-45°C и при перемешивании загружают 7,0 кг хлорида натрия. После полного растворения загруженного хлорида натрия раствор фильтруют от механических примесей и при перемешивании охлаждают до 30°C. При этой температуре вносят затравку 20 г гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и продолжают охлаждение при перемешивании до 5-10°C. При этой температуре суспензию выпавшего в осадок 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорида выдерживают при эпизодическом перемешивании 3-4 часа, продукт отфильтровывают, промывают 50 л 25% раствора хлорида натрия, затем дважды по 10 л охлажденным раствором изопропилового спирта, отжимают, высушивают под вакуумом и используют для приготовления лекарственной формы эмоксипина. Получают 12,5 кг гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с содержанием 99,8% основного вещества в пересчете на сухое вещество и влагой 0,5%, что соответствует выходу 64,5% в пересчете на техническое основание.
Из маточного раствора в соответствии с описанием примера 1 получают 8,5 кг основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин с влагой 48% и содержанием основного вещества 94,0% в пересчете на сухой вес (0,030 кг-моль).
Таким образом, с учетом регенерированного основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина выход продукта на стадии очистки составляет 88,8%, а общий выход 66,2% в пересчете на загруженный 5-метил-2-пропионилфуран.
1. Leditschke Н. Chem. Ber., 1952, 85 (3), s.202-204.
2. Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. RU 2211833.
3. Способ получения производных 3-гидроксипиридина. RU 2296123.
4. Способ получения производных 3-гидроксипиридина. RU 2319694.
Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина взаимодействием 5-метил-2-пропионилфурана с водным раствором аммиака в присутствии катализатора при повышенных давлении и температуре с последующим выделением и очисткой целевого продукта, отличающийся тем, что очистка технического продукта осуществляется путем перевода его в водный раствор при величине водородного показателя не более 3,0 рН и выделения очищенного продукта в форме гидрохлорида путем высаливания его из раствора хлоридом натрия с последующим использованием гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина для получения лекарственных препаратов в форме гидрохлорида или после перевода в форму основания для получения других солевых форм 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
источник
Торговое название: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (2-ethyl-6-metyl-3-hydroxypiridine succinate)
Международное название: Этилметилгидроксипиридина сукцинат& (Ethylmethylhydroxypyridine succinate)
Фармакологическая группа: антиоксидантное средство
Фармакологическое действие: антиабстинентное, антиалкогольное, антигипоксантное, антиоксидантное, ноотропное, седативное
Ингибитор свободнорадикальных процессов — мембранопротектор, обладающий также антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием. Относится к классу 3-оксипиридинов.
Механизм действия обусловлен антиоксидантным и мембранопротекторным свойствами. Подавляет ПОЛ, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид-белок, улучшает структуру и функцию мембраны клеток. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (Ca2+-независимой ФДЭ, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что способствует их связыванию с лигандами, сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Повышает концентрацию в головном мозге дофамина.
Усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза и снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением АТФ и креатинфосфата, активирует энергосинтезирующую функцию митохондрий.
Повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при патологических состояниях (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация этанолом и антипсихотическими ЛС).
Улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и ЛПНП.
Улучшает функциональное состояние ишемизированного миокарда при инфаркте миокарда, сократительную функцию сердца, а также уменьшает проявления систолической и диастолической дисфункции ЛЖ.
В условиях критического снижения коронарного кровотока способствует сохранению структурно-функциональной организации мембран кардиомиоцитов, стимулирует активность мембранных ферментов — ФДЭ, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы. Поддерживает развивающуюся при острой ишемии активацию аэробного гликолиза и способствует в условиях гипоксии восстановлению митохондриальных окислительно-восстановительных процессов, увеличивает синтез АТФ и креатинфосфата. Обеспечивает целостность морфологических структур и физиологических функций ишемизированного миокарда.
Улучшает клиническое течение инфаркта миокарда, повышает эффективность проводимой терапии, ускоряет восстановление функциональной активности миокарда ЛЖ, снижает частоту возникновения аритмий и нарушений внутрисердечной проводимости.
Нормализует метаболические процессы в ишемизированном миокарде, уменьшает зону некроза, восстанавливает и/или улучшает электрическую активность и сократимость миокарда, а также увеличивает коронарный кровоток в зоне ишемии, повышает антиангинальную активность нитропрепаратов, улучшает реологические свойства крови, уменьшает последствия реперфузионного синдрома при острой коронарной недостаточности.
Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите.
Быстро всасывается при приеме внутрь (период полуабсорбции — 0.08-1 ч). TCmax при в/м введении — 0.3-0.58 ч, при приеме внутрь — 0.46-0.5 ч. Cmax при в/м введении в дозе 400-500 мг — 2.5-4 мкг/мл, при приеме внутрь — 50-100 нг/мл. Быстро распределяется в органах и тканях. Среднее время удержания препарата в организме при в/м введении — 0.7-1.3 ч, при приеме внутрь — 4.9-5.2 ч. Метаболизируется в печени путем глюкуронирования. Идентифицировано 5 метаболитов: 3-оксипиридина фосфат — образуется в печени и при участии ЩФ распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин; 2-й метаболит — фармакологически активный, образуется в больших количествах и обнаруживается в моче на 1-2 сут после введения; 3-й — выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й — глюкуронконъюгаты. T1/2 при приеме внутрь — 4.7-5 ч. Быстро выводится с мочой в основном в виде метаболитов (50% за 12 ч) и в незначительном количестве — в неизмененном виде (0.3% за 12 ч). Наиболее интенсивно выводится в течение первых 4 ч после приема препарата. Показатели выведения с мочой неизмененного препарата и метаболитов имеют значительную индивидуальную вариабельность.
Тревожные состояния при невротических и неврозоподобных состояниях, ВСД, дисциркуляторная энцефалопатия, острые нарушения мозгового кровообращения (в составе комбинированной терапии), легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза, абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, острая интоксикация антипсихотическими ЛС.
Парентерально — острые гнойно-воспалительные процессы в брюшной полости, в т.ч. острый некротический панкреатит, перитонит (в составе комплексной терапии).
Острый инфаркт миокарда с первых суток (парентерально); ИБС (перорально) — в составе комплексной терапии.
Гиперчувствительность; острая печеночная и/или почечная недостаточность; беременность, лактация, детский возраст.
Аллергические заболевания в анамнезе (для парентерального введения).
Внутрь, 0.25-0.5 г/сут в 2-3 приема; максимальная суточная доза — 0.6-0.8 г. Длительность лечения — 2-6 нед; для купирования алкогольной абстиненции — 5-7 дней. Лечение прекращают постепенно, уменьшая дозу в течение 2-3 дней.
В/м, в/в (струйно, в течение 5-7 мин или капельно, со скоростью 60 кап/мин). При инфузионном способе введения разводят в 200 мл 0.9% растворе NaCl.
Начальная доза — 0.05-0.1 г 1-3 раза в сутки с постепенным повышением до получения терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза — 0.8 г.
При остром нарушении мозгового кровообращения — в/в капельно, по 0.2-0.3 г 1 раз в сутки в первые 2-4 дня, затем в/м, по 0.1 г 3 раза в день.
При дисциркуляторной энцефалопатии (фаза декомпенсации) — в/в струйно или капельно, по 0.1 г 2-3 раза в сутки в течение 14 дней, а затем в/м, по 0.1 г в течение 14 дней. При курсовой профилактике дисциркуляторной энцефалопатии — в/м, по 0.1 г 2 раза в сутки в течение 10-14 дней.
ВСД, невротические и неврозоподобные состояния — в/м, по 0.05-0.4 г/сут в течение 14 дней.
При абстинентном синдроме — в/м, по 100-200 мг 2-3 раза в сутки или в/в капельно, 1-2 раза в сутки в течение 5-7 дней.
При острой интоксикации антипсихотическими ЛС — в/в, 0.05-0.3 г/сут в течение 7-14 дней.
Легкие когнитивные расстройства — в/м по 0.1-0.3 г/сут в течение 14-30 дней.
Дополнительно: гнойно-воспалительные процессы в брюшной полости (острый некротический панкреатит, перитонит) — в первые сутки в предоперационном и послеоперационном периоде. Доза зависит от формы и тяжести заболевания, распространенности процесса, клинического течения. Отмена препарата производится постепенно после устойчивого клинико-лабораторного улучшения. При остром отечном (интерстициальном) панкреатите легкой степени тяжести — 0.1-0.2 г 3 раза в день в/в капельно и в/м; средней степени тяжести — по 0.2 г 3 раза в день; при тяжелом течении — в/в капельно, 0.8 г в первые сутки (разделенные на 2 введения), далее — по 0.3 г 2 раза в день с постепенным снижением суточной дозы; крайне тяжелое течение — в/в капельно, по 0.8 г/сут до стойкого купирования симптомов панкреатогенного шока, после стабилизации состояния — по 0.3-0.4 г 2 раза в день с постепенным снижением суточной дозы.
Инфаркт миокарда — в/в (в первые 5 дней) и в/м (последующие 9 дней) 3 раза в сутки (через каждые 8 ч). Суточная доза — 6-9 мг/кг/сут, разовая доза — 2-3 мг/кг. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая — 250 мг. В/в вводят инфузионно в течение 30-90 мин в 100-150 мл 0.9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы или струйно в течение не менее 5 мин.
ИБС: внутрь, по 100 мг 3 раза в день. Продолжительность курса не менее 2 мес; при необходимости возможно проведение повторных курсов.
Тошнота, сухость во рту, диарея, сонливость, аллергические реакции.
При парентеральном введении (особенно в/в струйном): сухость, металлический привкус во рту, ощущения разливающегося тепла во всем теле, неприятный запах, першение в горле и дискомфорт в грудной клетке, ощущение нехватки воздуха (как правило связаны с чрезмерно быстрой скоростью введения и носят кратковременный характер); при длительном применении — тошнота, метеоризм; нарушения сна (сонливость или нарушение засыпания).
Симптомы: нарушения сна (бессонница, в некоторых случаях — сонливость); при в/в введении — незначительное и кратковременное (до 1.5-2 ч) повышение АД.
Лечение: как правило, не требуется — симптомы исчезают самостоятельно в течение суток. В тяжелых случаях при бессоннице — нитразепам 10 мг, оксазепам 10 мг или диазепам 5 мг. При чрезмерном повышении АД — гипотензивные ЛС под контролем АД и/или дополняют терапию нитропрепаратами.
Усиливает действие бензодиазепиновых анксиолитиков, противоэпилептических (карбамазепин), противопаркинсонических (леводопа) ЛС, нитратов.
Уменьшает токсические эффекты этанола.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Описание подключено по МНН
Дата актуализации инструкции 27.10.2015
Владелец регистрационного удостоверения: Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБУ (ФГБУ «РКНПК» Минздрава России), Россия
Состав: этилметилгидроксипиридина сукцинат
Данные гос. регистрации: Р N002217/01 от 14.10.2008
Состояние регистрационного удостоверения: действующее
Номер фармстатьи: ФСП 42-0090-3566-02
Владелец регистрационного удостоверения: Биотехфарм ГЕ ООО, Грузия
Формы выпуска: субстанция-порошок, пакеты полиэтиленовые двухслойные светонепроницаемые
Данные гос. регистрации: ЛС-001881 от 11.08.2006
Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 11.08.2011
Номер фармстатьи: НД 42-14288-06
Откройте актуальную версию документа прямо сейчас или получите полный доступ к системе ГАРАНТ на 3 дня бесплатно!
Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.
источник
фармацевтическая композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения и способ ее получения
| Классы МПК: | A61K31/4425 производные пиридина, например пралидоксим, пиридостигмин A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Автор(ы): | Забозлаев Александр Александрович (RU) , Ковалев Василий Петрович (RU) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Патентообладатель(и): | Общество с ограниченной ответственностью «Научно-производственная компания «ФАРМАСОФТ» (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ») (RU) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Приоритеты: |
| 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат | 50,0 |
| Крахмал | 40,5-50,5 |
| Поливинилпирролидон | 2,4-2,8 |
| Магния стеарат | 0,9-1,2 |
| Тальк | 0,9-1,1 |
Как следует из формулы изобретения, содержание крахмала почти эквивалентно содержанию 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Этот состав не обеспечивает качество капсульного порошка. Содержащийся в нем тальк обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что предполагает возможные ограничения при пероральном введении композиций с его содержанием. К недостаткам желатиновых капсул можно отнести высокую чувствительность к влаге, что требует соблюдения определенных условий хранения. Желатиновые капсулы являются благоприятной средой для размножения микроорганизмов, особенно при нарушении условий хранения (повышенная влажность).
Известно также анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство, применяемое в форме капсул и имеющее следующий состав (Пат. RU № 2145855), мас.%:
| 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат | 30,0-60,0 |
| Крахмал картофельный | 17,0-35,0 |
| Поливинилпирролидон | 2,5-3,5 |
| Магния стеарат | 0,8-1,2 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 7,7-12,2 |
| Сахар молочный | 12,0-18,0 |
Данный состав также не обеспечивает стабильное качество порошка, суммарное содержание сахара молочного и крахмала от 29% до 53% приводит к пожелтению массы, несмотря на введение микрокристаллической целлюлозы. Недостатки желатиновых капсул указаны выше.
Известен стабильный фармацевтический состав (Пат. RU № 2205640), предназначенный для таблетирования и содержащий следующие компоненты, мас.%:
| 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат | 50,0-60,0 |
| Янтарная кислота | 0,5-5,0 |
| Трилон Б | 0,0-0,2 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 14,0-25,0 |
| Крахмал | 15,0-25,0 |
| Поливинилпирролидон низкомолекулярный | 4,0-6,0 |
| Натрия крахмала гликолят | 0,0-5,0 |
| Магния стеарат | 0,8-1,0 |
| Тальк | 0,0-1,0 |
| Коллидон CL | 0,0-3,0 |
К недостатку указанного средства относится многокомпонентный состав, обусловливающий многостадийность и длительность технологического процесса, что негативно сказывается на себестоимости готового продукта. Срок хранения готового продукта около двух лет, в то время, как известно, что аналогичные композиции (таблетки, капсулы), содержащие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, способны храниться не менее трех лет в соответствии с требованиями нормативной документации. Содержащийся в составе тальк обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Трилон Б не является индифферентным для организма, и его длительное введение, учитывая выраженную способность к комплексообразованию с катионами металлов, не исключает возможность возникновения дефицита микроэлементов.
Известна композиция 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина или его фармацевтически приемлемой соли (сукцинат и др.) в форме таблеток следующего состава (Пат. RU 2384330), мас.%:
| 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин или его |  |
| фармацевтически приемлемая соль | 20,0-30,0 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 2,0-5,0 |
| Янтарная кислота или ее фармацевтически | |
| приемлемая соль | 15,0-25,0 |
| Крахмал | 10,0-15,0 |
| Стеариновая кислота или ее фармацевтически | |
| приемлемая соль (предпочтительно, магния стеарат) | 0,5-1,0 |
| Магния карбонат | 10,0-20,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 14,0-20,0 |
Основным недостатком предложенного состава является химическая несовместимость ингредиентов и, соответственно, нестабильность. В соответствии с описанным в указанном патенте способом получения при увлажнении в процессе гранулирования смеси действующего вещества (этилметилгидроксипиридина сукцинат) с кислотой янтарной и магния карбонатом происходит химическая реакция нейтрализации последнего с выделением газообразного углерода (IV) оксида, так как кислота янтарная (сукцинат-анион в растворе) является более сильной по сравнению с кислотой угольной. Аналогичная реакция будет протекать и в процессе дальнейшего хранения, следствием чего является несоответствие готового продукта требованиям нормативной документации.
Известен также состав таблеток 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с модифицированным высвобождением (Заявка RU 2008137778). Описанная лекарственная форма представляет собой таблетки, имеющие в своей структуре действующее вещество, представленное в виде «сфероидов», покрытых оболочками (микрокапсулы). В зависимости от состава оболочек возможно создание пролонгированных форм с различной длительностью высвобождения. Однако для данного класса таблеток характерны совершенно другие принципы производства, дозирования и применения, поэтому он в качестве аналога не рассматривается.
В качестве ближайшего аналога-прототипа выбран (Пат. RU 2065299), описывающий ноотропное и транквилизирующее средство, которое выполнено в виде таблетки, состоящей из ядра, содержащего 16,7-41,6 вес.% мексидола, и из полимерной оболочки. Хотя формула и касается любого ядра и любой полимерной оболочки, подтвержден и раскрыт единственный состав (вес.%), включающий в качестве вспомогательных веществ глину белую — 16,7-33,3, крахмал картофельный — 16,7-33,7, кальций стеариновокислый — 0,3-0,5, кислоту стеариновую — 0,3-0,5, тальк — 0,5-1,0 и метилцеллюлозы 25,0-50 с добавками твина 80 — 8,3-25,0 и диоксида титана — 8,3-25,0.
Лекарственный препарат указанного состава прошел клинические испытания в Российской Федерации и странах СНГ и зарегистрирован Приказом МЗ РФ от 26.01.1998 № 21 под торговым названием «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г».
К недостаткам указанного средства относятся значительное количество вспомогательных веществ (до 84% от общей массы таблетки), а также многокомпонентный состав, обусловливающий многостадийность и длительность технологического процесса, что негативно сказывается на себестоимости готового продукта. При использовании данного состава вспомогательных веществ отмечены проблемы при таблетировании: хрупкость таблеток-ядер, сколы по краям, что не обеспечивает надлежащего качества готового лекарственного средства. Полученные таблетки, помимо этого, характеризуются неполной растворимостью в водной среде: в раствор переходит около 75-80% действующего вещества в течение 45 мин. Кроме того, общеизвестны недостатки некоторых использованных в данном технологическом решении ингредиентов: глина белая обладает адсорбирующими свойствами, что не способствует полноте высвобождения действующего вещества; недостатки талька указаны выше.
Задачей изобретения является устранение указанных недостатков.
Поставленная задача решается предложенным составом фармацевтической композиции и способом ее получения.
Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции в виде таблеток для перорального применения на основе 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцината следующего состава, мас.%:
| 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат | 45,0-55,0 |
| Лактозы моногидрат | 35,0-45,0 |
| Связующее | 5,0-15,0 |
| Магния стеарат | 0,5-1,5 |
| Для оболочки: | |
| Опадрай II белый | 1,0-5,0 |
Технический результат, достигаемый с помощью заявленного изобретения, заключается в получении композиции, обладающей хорошей растворимостью и высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ.
Композиция содержит в качестве связующего натрия карбоксиметилцеллюлозу или коллидон 30 или их смесь. В процессе экспериментального подтверждения воспроизводимости технологии на основе предложенной прописи установлено, что состав используемого связующего компонента (только натрия карбоксиметилцеллюлоза или смесь натрия карбоксиметилцеллюлозы и коллидона 30 или только коллидон 30) может изменяться с целью получения заданных свойств в зависимости от типа используемого оборудования и других особенностей технологического процесса.
Вспомогательное вещество лактозы моногидрат является широко используемым в пищевой, химической и фармацевтической промышленности. В производстве таблеток его используют в качестве наполнителя. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).
Вспомогательное вещество натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия) также широко используется в различных отраслях. В производстве таблеток используется в качестве связующего вещества. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).
Вспомогательное вещество магния стеарат широко используется в пищевой и фармацевтической промышленности. В производстве таблеток используется в качестве смазывающего и скользящего компонента, обеспечивающего текучесть таблеточной массы и отсутствие слипания. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm.-NF и др.).
Коллидон 30 (поливинилпирролидон, повидон) используется в пищевой и фармацевтической промышленности (Коллидон®. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности / BASF Pharma Ingredients // пер. с англ. и под ред. К.В.Алексеева — 2001, 6-изд. — Калининград: ФГУИПП «Янтарный сказ». — 310 с.). В производстве таблеток используется в качестве связующего вещества (в данном случае). Включен в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).
Опадрай II белый является многокомпонентным вспомогательным веществом, предназначенным для покрытия таблеток и других лекарственных форм оболочкой. В его состав входят гидрофильные полимеры (макрогол, поливиниловый спирт, водорастворимые производные целлюлозы) и пигмент (титана диоксид). Позволяет провести быстрое приготовление и нанесение водорастворимой пленочной оболочки белого цвета, так как хорошо распределяется по поверхности таблеток. Широко используется в фармацевтической промышленности в производстве твердых лекарственных форм (www.colorcon.com/products/coatings/immediate-release).
Способ получения предлагаемой композиции реализуется следующим образом:
1. Смешивают 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, лактозы моногидрат и связующее вещество (только натрия карбоксиметилцеллюлоза или смесь натрия карбоксиметилцеллюлозы и коллидона 30 или только коллидон 30);
2. Полученную смесь увлажняют. В качестве увлажнителя используют воду очищенную или водный раствор связующего;
3. Проводят грануляцию полученной смеси;
4. Проводят сушку гранулята;
5. Опудривают гранулят магния стеаратом;
6. Таблетируют до получения таблеток-ядер;
7. Покрывают полученные ядра оболочкой путем нанесения суспензии опадрая II белого в воде и сушки.
Полученное средство может быть использовано в медицине или ветеринарии в качестве лекарственного средства для перорального применения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека или животных.
Получение предложенной композиции описано в следующих примерах.
В высокоскоростной смеситель-гранулятор загружают просеянные компоненты: 97,7 г (37,9 мас.%) лактозы, 125,0 г (48,5 мас.%) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 25,0 г (9,7 мас.%) натрия карбоксиметилцеллюлозы. Включают мешалку и перемешивают смесь в течение 5 мин при скорости вращения 100 об/мин. По истечении 5 мин увеличивают скорость вращения мешалки до 300 об/мин, включают чоппер (скорость вращения 1000 об/ мин) и через форсунку постепенно подают воду, очищенную с температурой 25°С (44 г за 2 минуты). После добавления увлажнителя продолжают перемешивание до равномерного распределения увлажнителя в массе (20 секунд при оборотах основной мешалки 300 об/мин, чоппера 1000 об/мин).
Полученную массу передают на влажную грануляцию, которую осуществляют на измельчающей и гранулирующей машине. Номинальный диаметр отверстий стакана гранулирующей машины — 1,5 мм.
Гранулят собирают в емкость и передают для сушки в псевдоожиженном слое при температуре в материале 35-40°С до достижения остаточной влаги 4-5%.
Высушенный гранулят переносят в высокоскоростной смеситель- гранулятор и смешивают с 2,5 г (0,97 мас.%) магния стеарата в течение 2 минут при скорости мешалки 150 об/мин. По окончании процесса опудривания выгружают полученную смесь в емкость и просеивают на сите с диаметром отверстий 0,5 мм. В случае наличия отсевов крупного гранулята пропускают их через измельчающую и гранулирующую машину с диаметром отверстий стакана 0,5 мм, а затем через сито с диаметром отверстий 0,5 мм.
Получение таблеток-ядер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината осуществляют на роторном таблеточном прессе.
Геометрические размеры таблеток-ядер: диаметр таблетки-ядра (9,0±0,3) мм; радиус кривизны 0,9.
Таблетки-ядра собирают в емкость, просматривают на сите, кондиционные собирают в емкости и передают на стадию покрытия пленочной оболочкой.
Покрытие оболочкой осуществляют на машине покрытия с помощью суспензии опадрая II белого в воде, очищенной с концентрацией 20% (7,5 г (2,9 мас.%) опадрая II белого + 30,0 мл воды очищенной). Распыляют пленкообразующую суспензию на таблетки-ядра до полного использования суспензии и до увеличения массы средней массы таблеток: от 0,2382 г до 0,2768 г по окончании процесса нанесения оболочки таблетки сушат при 60°С в течение 10-20 минут.
Получают около 900 таблеток, покрытых оболочкой, средней массой 0,2575 г±7,5%, содержащих 0,125 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (тест «Растворение» — за 45 минут переходит в раствор не менее 98% действующего вещества).
В сушилку-гранулятор псевдоожиженного слоя после предварительного просеивания загружают 48,0 кг (48,73 мас.%) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 37,4 кг (37,96 мас.%) лактозы моногидрата, 9,1 кг (9,23 мас.%) натрия карбоксиметилцеллюлозы. Загруженные компоненты нагревают и перемешивают на фильтрах входящим воздухом с температурой 60-65°С. Периодичность встряхивания фильтров составляет 1-2 минуты, продолжительность встряхивания 7 секунд. После достижения температуры в слое продукта от 38 до 40°С начинают подавать увлажнитель (25,0 кг, заранее приготовленного 2% водного раствора натрия карбоксиметилцеллюлозы) со скоростью от 660 до 990 мл/мин. Общий вес загрузки составляет 119,5 кг (по сухим веществам 94,5 кг). После окончания орошения переходят в режим сушки, который ведут до содержания в грануляте массовой доли остаточной влаги от 1,7 до 3,2%. Гранулят охлаждают до 25°С и выгружают через калибратор, сетка которого имеет диаметр отверстий 1 мм. Выход гранулята составляет 98,9% от исходного сырья.
Массу для таблетирования готовят в смесителе, куда помещают гранулят, постепенно добавляя к нему 1,0 кг (1,02 мас.%) магния стеарата. После отбора пробы для проверки качества из полученной массы изготавливают таблетки-ядра на таблеточном прессе со сферическими пуансонами диаметром 9 мм. Средняя масса таблетки-ядра составляет 0,250 г.
Пленкообразующая суспензия опадрая II белого в воде очищенной с концентрацией 18% (3,0 кг (3,05 мас.%) опадрая II белого + 13,6 л воды очищенной) готовится в отдельном реакторе с мешалкой. В барабан установки для нанесения покрытия загружают таблетки-ядра и устанавливают форсунки для распыления суспензии на расстоянии 20-22 см от поверхности таблеток. Процесс покрытия включает 4 стадии: нагрев таблеток-ядер, их орошение, сушку и охлаждение.
Па первой стадии скорость вращения барабана составляет 2-3 об/мин; температура воздуха на входе — 60°С. На второй стадии скорость вращения барабана увеличивают до 8-14 об/мин; температуру воздуха на входе — до 65-67°С; расход суспензии на орошение — 50-110 мл/мин. На третьей и четвертой стадиях скорость вращения барабана вновь понижают до 3-4 об/мин; на четвертой стадии понижают также и температуру воздуха до 25-30°С, как на входе, так и на выходе.
Получают около 360 тысяч таблеток, покрытых оболочкой, имеющих круглую, двояковыпуклую форму, белого или со слегка кремовым оттенком цвета, средней массой 0,2575 г±7,5%, содержащих 0,125 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (тест «Растворение» — за 45 минут переходит в раствор не менее 98% действующего вещества).
Для получения таблеток осуществляют те же операции, что и в Примере 2, с теми же компонентами, дополнительно вводя в состав коллидон 30. При этом содержание натрия карбоксиметилцеллюлозы в общей смеси уменьшают до 1,0 кг, а коллидон 30 добавляют в количестве 8,1 кг. Увлажнитель — 2% водный раствор натрия карбоксиметилцеллюлозы.
Для изучения стабильности были изготовлены в соответствии с Примером 1 и заложены на хранение в естественных условиях (температура +25°, влажность 55-65%) три экспериментальные серии таблеток.
В процессе хранения отбирались пробы, и проводился полный анализ на соответствие требованиям нормативной документации. Данные по стабильности таблеток приведены в таблице. Срок годности таблеток установлен 3 года. В течение всего срока хранения не наблюдалось значительных изменений в составе лекарственного препарата.
Было проведено изучение антиоксидантной активности таблеток, изготовленных в соответствии с Примером 1, в сравнении с таблетками, изготовленными по прописи, приведенной в патенте (Пат. RU 2065299), использованном в качестве аналога-прототипа. Образцы таблеток содержали идентичное количество действующего вещества — 0,125 г. Испытание проводили на приборе для измерения антиоксидантной активности «ЦветЯуза-01-АА» путем измерения электрического тока в ячейке, возникающего при окислении анализируемого вещества-антиоксиданта на поверхности рабочего электрода из стеклоуглерода при определенном потенциале. У обоих препаратов (водный раствор таблеток) установлена одинаково высокая антиоксидантая активность на уровне 3,6 мг/г в пересчете на стандарт кверцетин. Таким образом, доказано, что выбранный состав вспомогательных веществ не препятствует проявлению активности 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.
| № серии | Срок эксп. хранения, год | Описание | Подлинность | Средняя масса | Растворение | Посторонние примеси | Количественное определение |
| Требование по НД | | Таблетки круглые, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой, от белого до белого с кремовым оттенком цвета | Качественные реакции, ТСХ, УФ-спектр | От 0,245 до 0,271 г | Не менее 70% за 45 мин | Не более 0,5% | От 0,119 до 0,131 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в 1 таблетке |
| 010307 | 0 | Соотв. | Соотв. | 0,255 | 99% | Менее 0,5% | 0,123 |
| 010307 | 0,5 | Соотв. | Соотв. | 0,253 | 99% | Менее 0,5% | 0,123 |
| 010307 | 1 | Соотв. | Соотв. | 0,253 | 99% | Менее 0,5% | 0,122 |
| 010307 | 1,5 | Соотв. | Соотв. | 0,254 | 99% | Менее 0,5% | 0,122 |
| 010307 | 2 | Соотв. | Соотв. | 0,253 | 98% | Менее 0,5% | 0,121 |
| 010307 | 2,5 | Соотв. | Соотв. | 0,253 | 99% | Менее 0,5% | 0,121 |
| 010307 | 3 | Соотв. | Соотв. | 0,253 | 98% | Менее 0,5% | 0,121 |
| 020307 | 0 | Соотв. | Соотв. | 0,257 | 98% | Менее 0,5% | 0,126 |
| 020307 | 0,5 | Соотв. | Соотв. | 0,256 | 99% | Менее 0,5% | 0,125 |
| 020307 | 1 | Соотв. | Соотв. | 0,256 | 99% | Менее 0,5% | 0,125 |
| 020307 | 1,5 | Соотв. | Соотв. | 0,256 | 99% | Менее 0,5% | 0,124 |
| 020307 | 2 | Соотв. | Соотв. | 0,254 | 98% | Менее 0,5% | 0,123 |
| 020307 | 2,5 | Соотв. | Соотв. | 0,255 | 98% | Менее 0,5% | 0,123 |
| 020307 | 3 | Соотв. | Соотв. | 0,255 | 98% | Менее 0,5% | 0,123 |
| 030307 | 0 | Соотв. | Соотв. | 0,261 | 99% | Менее 0,5% | 0,124 |
| 030307 | 0,5 | Соотв. | Соотв. | 0,261 | 99% | Менее 0,5% | 0,123 |
| 030307 | 1 | Соотв. | Соотв. | 0,261 | 99% | Менее 0,5% | 0,124 |
| 030307 | 1,5 | Соотв. | Соотв. | 0,260 | 99% | Менее 0,5% | 0,123 |
| 030307 | 2 | Соотв. | Соотв. | 0,260 | 98% | Менее 0,5% | 0,123 |
| 030307 | 2,5 | Соотв. | Соотв. | 0,258 | 99% | Менее 0,5% | 0,122 |
| 030307 | 3 | Соотв. | Соотв. | 0,259 | 99% | Менее 0,5% | 0,122 |
1. Фармацевтическая композиция для перорального применения в форме таблетки, состоящей из ядра, содержащего 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и вспомогательные вещества, и полимерной оболочки, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит лактозы моногидрат, связующее, выбранное из натрия карбоксиметилцеллюлозы, коллидона 30 или их смеси, и магния стеарата, а в качестве полимерной оболочки опадрай II белый при следующем содержании компонентов, мас.%:
| 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат | 45,0-55,0 |
| Лактозы моногидрат | 35,0-45,0 |
| Связующее | 5,0-15,0 |
| Магния стеарат | 0,5-1,5 |
| для оболочки: | |
| Опадрай белый | 1,0-5,0 |
2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что смешивают 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, лактозы моногидрат и связующее вещество, смесь увлажняют водой очищенной или водным раствором связующего, проводят грануляцию смеси, проводят сушку гранулята, опудривают гранулят магния стеаратом, таблетируют смесь, полученные ядра покрывают оболочкой опадрая II белого путем нанесения его суспензии и последующей сушки.
источник